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王宇副主任医师 南方医科大学南方医院 肝胆外科 肝内胆管癌是发生于二级及以上胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，占原发性肝癌15%～20%，占胆管癌20%左右。它具有肝胆系肿瘤的通病——发病隐匿，早期临床症状不典型，病人就诊时多属进展期或晚期，预后极差，5年生存率仅约30%，术后复发率高达60%～70%。一肝内胆管癌的高危人群肝内胆管癌的高危因素包括肝内胆管结石、病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、先天性胆道异常、肝吸虫病及其他高危因素，如肥胖、接触毒性物质等。肝内胆管结石是胆道结石的一种类型，是指左右肝管汇合部以上各分枝胆管内的结石。一般为胆红素结石。肝内胆管结石经常有部分顺胆道排出肝外，形成肝外胆管结石、并发胆管梗阻，从而诱发局部感染及继发胆管狭窄，使结石难以自行排出，病情迁延不愈。肝内胆管结石自身便可引起严重并发症，是良性胆道疾病死亡的重要原因。病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病，我国多见的慢性病毒性肝炎主要是乙肝和丙肝、急性病毒性肝炎则主要是甲肝、戊肝。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力等肝炎症状为主要表现，部分病人可有黄疸、发热、肝大伴有肝功能损害。慢性病毒性肝炎经过数十年大多会发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。原发性硬化性胆管炎是一种慢性、胆汁淤积性的疾病，目前的病因不明，其特征为肝内外胆管进行性发展的炎症和纤维化，从而导致多处胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿，目前没有有效的治疗药物。先天性胆道异常主要包括先天性胆道闭锁、先天性胆道狭窄和先天性胆管扩张症等，多在婴幼儿时期便有症状出现，从而能早期发现、治疗。肝吸虫，又称华支睾吸虫，成虫寄生于人的肝、胆管内，导致肝吸虫病，多由于食生鱼片、生虾等引起。临床上以纳差、腹泻、上腹部不适、肝肿大及嗜酸性粒细胞增高等为特征。主要流行于东南亚各国，我国以广东、台湾等省为主要流行区。对于高危人群，建议行B超及血清学标志物（CA-125、CEA、CA-199）进行筛查，必要时行CT、磁共振等检查。二肝内胆管癌的诊断肝内胆管癌主要通过以下五点进行诊断：首先是临床表现，肝内胆管癌早期无明显表现，进展期通常出现体重下降、腹部不适、肝脏肿大或可触及腹部包块，胆道梗阻相对少见。其次是肿瘤标志物，目前常用的是CA-125、CEA、CA-199，其可能有一定的价值，但不可作为诊断和排除肝内胆管癌的依据。第三是影像学检查，其中B超作为早期诊断筛查的方法，如果发现有可疑的肝内占位，推荐行增强CT、磁共振或磁共振胆胰管成像检查。第四是正电子发射计算机断层显像（PET-CT），当CT和磁共振无法明确诊断肝内占位时，PET-CT可以极具优势地进行肿瘤良、恶性以及远处转移的诊断。但PET-CT对肿块型肝内胆管癌的检查灵敏度较高，而对浸润型的灵敏度低。最后是病理学诊断，肿瘤穿刺活检/手术切除病理是金标准。但因为种植风险高，所以对可疑程度较高、可行手术切除的肝内胆管癌不推荐行穿刺活检。我们总结一下，肝内胆管癌的诊断主要依靠临床表现、肿瘤标志物、影像学检查、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、病理学诊断五种方法。一般前四种基本足够明确是否为肝脏恶性肿瘤及是否有远处转移，即可明确是否可行手术治疗。这时候再进行最后的病理学诊断进行最终明确，并决定后续是否需要进一步综合治疗。2022年08月10日
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翟笑枫副主任医师 上海长海医院 中医肿瘤科 常有肝内胆管细胞癌的患者会问：我这是肝癌吗？我没有肝炎肝硬化怎么得了“肝癌”？到底是肝癌还是胆管癌？肝癌的药能治我这个病吗？这篇短文了解一下重点什么是肝内胆管细胞癌？首先要明确一下什么是肝癌。 肝癌是指原发于肝脏组织细胞的恶性肿瘤。由于肝脏里有肝细胞、胆管细胞、间质细胞等等，所以其实肝癌可以细分为好几种。主要有两种：主角是来源于肝细胞的肝细胞癌，占到80%以上；另一个就是来源于胆管细胞的肝内胆管细胞癌（因此本质上是胆道肿瘤），占到10-15%。虽然数量上属于少数派，但肝内胆管细胞癌近年来发病正在逐步上升。肝内胆管细胞癌和肝细胞癌有什么区别？由于都长在肝脏里面，而肝内胆管癌又是少数派，因此其诊断和治疗常被混同于肝细胞癌。实际上直到2010年，美国癌症联合会AJCC才首次将肝内胆管癌与肝细胞癌分期及治疗策略区分处理。这归功于近年对肝内胆管细胞癌的研究不断深入，揭示出肝内胆管癌与肝细胞癌有着完全不同的特点。病因不同：我国的肝细胞癌患者大多来源于乙肝病毒感染，而肝内胆管癌与乙肝病毒没有多少联系，有部分患者具有肝内胆管结石的病史，更多的肝内胆管癌原因并不明确。生物学行为不一样：与肝细胞癌比起来，胆管细胞癌一般具有较多的间质组织，血液供应少，所以肿瘤会更硬，CT表现上增强后强化不明显，容易沿着胆管壁生长，容易造成黄疸。一般认为，肝内胆管癌预后更差，未经治疗的不可切除患者的中位生存时间为3.3-4.7个月。肝内胆管细胞癌怎么治疗？肝细胞癌的药物能用吗？治疗方面，不管是肝细胞癌还是胆管细胞癌，能够手术切除，都要切除。这一原则同样适用于放疗、消融等可以达到根治效果的手段。而不能根治切除时，两者治疗不一样，比如肝细胞癌可以介入，胆管细胞癌介入效果不佳。对于不同药物的反应，两者也差别很大。目前胆管细胞癌的治疗主要是化疗，以吉西他滨为主要药物，有着不同组合。随着肿瘤精准治疗时代来临，肝细胞癌现在有很多靶向药比如索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼，也有很多免疫治疗药物，主要是各种PD1抑制剂。国内国外的大型医院，已经和正在对这些药物的不同组合应用进行不断探索，对于肝细胞癌已经出现了很好的疗效。但是这些药物用在胆管细胞癌上还都是处于尝试阶段。在化疗失败病情失控时，需要有经验的医师指导下审慎考虑尝试使用这些药物。现在也有很多临床试验，可以积极参与。好消息是，针对胆管细胞癌的靶向药物正在路上，很快就会用得上。比如目前在研的FGFR抑制剂、IDH抑制剂，针对有着特殊基因突变的患者，已经取得了很大的进步，相信随着人们对于肝内胆管细胞癌，这一肝癌里的少数派，越来越重视，研究越来越深入，会有更多更好的治疗药物或方法诞生。2021年07月17日4218
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谢峰副主任医师 海军军医大学第三附属医院 肝胆外科 肝胆管癌是指发生在肝内胆管癌以及肝外胆管癌，具体分别阐述如下：第一、肝内胆管癌可发生于肝内任何一级胆管，约占原发性肝癌的20%，一般发生于60岁以上的老年人。其发病因素与肝寄生虫、肝胆管结石、炎症性肠病、原发性肝硬化性胆管炎、EB病毒感染等有一定的关系，临床上的表现为全身无力、腹痛、消瘦，如肿瘤侵及肝门部胆管则会出现梗阻性黄疸，甚至会出现胆汁性肝硬化。临床中以手术治疗为主，预后不良，平均存活时间不足两年。第二、肝外胆管癌，包括左右肝管、肝总管、胆囊管和胆总管，其发病率略少于胆囊癌。60岁以上人群多见，在溃疡性结肠炎、硬化性胆管炎、华支睾吸虫感染以及一些先天性胆管畸形，如先天性胆管扩张、胆管囊肿、多囊肝疾病中发病率增高。临床上是以梗阻性黄疸、体重下降、腹痛为主，也常因继发性胆管感染而出现发热。2021年03月20日3078
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王苗主治医师 复旦大学附属肿瘤医院 肝脏外科 无助的患者VS恐怖的疾病“医生，我们是外地来的，当地医生说最多还有3个月，让回家，您看能不能帮忙想想办法，救救我们！”这是门诊的一句开场白，几乎天天都在发生！的确，当地医生说的没错，晚期胆道肿瘤预后极差，即便是相对早期有根治性手术机会的患者，术后最佳中位生存也仅有40个月，5年生存率25%左右。之前晚期患者综合治疗的有效率仅有30%左右，预后可想而知。中国大陆作为胆道肿瘤全球高发地区，发病率正在逐年上升，发病年龄正逐渐减低。究竟是一种什么样的疾病，会带来如此严重的后果！顾名思义，胆道肿瘤包括肝内胆管癌，肝门胆管癌，胆管下段癌和胆囊癌，预后一个比一个差。外科手术切除是治疗的基石，能否手术主要取决于肿瘤的解剖位置以及是否发生转移。不幸的是，仅有22%的患者初诊时有手术根治性切除机会，绝大多数患者初诊时会发生之前那一幕：PET-CT提示全身多发转移，主要是淋巴结；肝脏影像提示肿瘤包绕侵犯大血管；验血检查提示肝功能不好；患者黄染的眼睛绝望且无助的望着你。真的就没救了么？如果放在几年前，我们的患者可能会得到相同的答案，但是时至今日，随着以外科为主导的综合治疗理念形成，手术技术的成熟，病理及基因检测手段的丰富，靶向及免疫治疗药物的应用，我们会告诉您：不要放弃，坚定信心，配合治疗，还有希望！ 我们的简介复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科作为治疗肝胆肿瘤的外科中心，无论从治疗理念、治疗技术还是治疗效果始终处于国内领先，国际一流的行列。科室目前年手术量1600余台，微创手术占比近50%，是国内最大的肝胆肿瘤外科中心之一。作为肿瘤医院胆道肿瘤会诊中心，年收治各类胆道肿瘤患者约600余人，在规范化诊治的同时也建立了自己的特色。特别是在初始不可切除晚期胆道肿瘤的转化治疗方面取得了一定的突破，使相当一部分患者获得了手术机会。肝脏外科是上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专业委员会主任委员单位，同时也是国际肝胆胰协会中国分会多学科诊治（MDT）专业委员会肝胆胰肿瘤诊疗协作组组长单位。肝脏外科致力于为每一位胆道肿瘤患者提供规范化、个体化、精准化的优质医疗服务。 我们做什么来看几个病例。 这位江苏患者2020年9月发现胆囊区巨大占位如图左，万幸的是PET-CT提示没有转移，不过因肿瘤过大剩余肝体积不足，仍然没有手术机会。我们建议患者先腹腔镜微创手术明确诊断后，进行综合治疗。经历了不到3个月治疗后，令人惊喜的事情发生了，患者复查片子提示肿瘤几乎消失不见如图右。随即我们完善术前检查，行胆囊癌根治术，因肿瘤退缩好，大大减低了手术风险。患者术后恢复良好，准备行辅助治疗，巩固疗效。 这位浙江患者2020年3月来院就诊，家属讲2月在当地医院因周围淋巴结转移无法切除，行剖腹探查+胆囊切除，病理为胆囊癌。此时患者因肝门区转移淋巴结压迫引起梗阻性黄疸如图上，总胆红素144，直接胆红素105。我们建议患者先行PTCD缓解梗黄同时进行综合治疗解除压迫梗阻。经历了5个月治疗后，我们对患者行胆囊癌根治术，术后病理证实综合治疗不仅解除了压迫梗阻，更是消灭了所有的转移淋巴结如图下。现患者在当地行辅助治疗，复查未见肿瘤复发征象。 这位内蒙患者2019年底来院就诊时PET-CT提示胆囊癌全身多发转移如图，肿瘤标志物均大于检测上限，左颈后可及3cm肿块，家属讲已在北京看过，建议放弃，想请我们救救他母亲。的确，当时患者情况不容乐观，已是胆囊癌晚期的不能再晚期。我们没有放弃这位患者，完善相关检查后，随即开始综合治疗。2个月后患者左颈后肿块明显消退，几乎摸不到；4个月后复查PET-CT除原发病灶外全身转移灶几乎消失；5个月后我们对患者行胆囊癌根治术。现患者术后辅助治疗中，肿瘤标志物持续阴性。 这位上海患者2019年3月来院就诊，诊断肝内胆管细胞癌，家属讲已经跑过上海几家大医院，因肿瘤包绕肝脏大血管，手术风险太大无法切除如图左。王鲁教授仔细看过片子后坚定自信的给患者讲：来我这吧，还有机会。患者随即开始综合治疗，2019年8月复查肿瘤较前明显缩小，但依然靠近大血管，手术难度很大如图右。王鲁教授再次仔细评估病情，虽难度大风险高，但还是要给患者一个机会，建议手术切除。2019年8月王鲁教授亲自为患者行扩大左半肝切除+尾叶切除+淋巴结清扫，手术成功。现患者术后辅助治疗中，一般情况良好。 我们建议什么以上四个病例只是我们所做工作的一小部分，还有一大批晚期胆道肿瘤患者在肿瘤医院肝脏外科治疗后重获新生。晚期患者的病情因人而异，并不是人人都能达到满意的治疗效果，人人都能有手术机会。早发现早治疗才是关键！特别是对于胆道及胆囊结石，原发性硬化性胆管炎，Caroli氏病，肝血吸虫感染，乙肝丙肝，肝硬化，肥胖及糖尿病患者来说，定期体检就摆到了一个相当重要的位置。每年一次的肝脏增强CT或MRI，肿瘤标志物CA19-9，CEA，肝肾功能，血常规，凝血功能，有了这些您也可以成为自己和家人的体检顾问。一般来讲，肝内胆管癌早期没有特异症状，不痛不痒，大多数患者都因体检发现。肝门胆管癌及胆管下段癌因肿瘤解剖位置容易造成胆道梗阻，引起梗阻性黄疸，一部分患者就诊时需先行胆道引流，待肝功能好转后再行手术或综合治疗。70%-90%胆囊癌患者有胆结石病史，一部分早期意外胆囊癌患者因腹腔镜胆囊切除术后病理发现确诊，晚期胆囊癌患者常发生全身多发淋巴结转移，颈部锁骨上有时可触及肿块。 我们知道什么以上四个病例也是各类晚期胆道肿瘤患者外科综合治疗难点的集中体现。有些患者因为肿瘤太大或数目太多而导致无法切除，因为我们知道肝脏是不能都切掉的，极限切除体积不能超过70%；有些患者因为肿瘤近处转移压迫引起梗阻性黄疸，肝功能不达标而导致无法切除，因为我们知道肝切除后肝功能会变差，术前肝功能不达标术后很容易肝衰竭；有些患者因为肿瘤全身多发转移而导致无法切除，因为我们知道即使把原发灶切干净，也不可能切掉分布在全身上下的众多转移淋巴结；有些患者因为肿瘤侵犯或包绕大血管而导致无法切除，因为我们知道肝脏需要血供，无论是供血血管还是流出血管是不能都断掉的。 我们不知道什么之前晚期胆道肿瘤患者疗效差，一方面因为胆道肿瘤本身生物学行为比起预后好的甲状腺癌，乳腺癌乃至胃癌肠癌等消化系统肿瘤要差很多，我们不知道确切的引起肿瘤容易转移容易复发的机制是什么；另一方面，单纯化疗无论从有效率还是预后提升作用都很有限，我们不知道还能联合什么药物能提升治疗有效率从而提升患者预后；在没有像如今这般完善的病理诊断和基因检测技术的日子里，我们不知道如何针对病人个体差异及治疗靶点行个体化精准治疗；在免疫治疗药物没有被研发出来的时代，我们不知道有一种药物是对一部分免疫治疗敏感患者有奇效。 我们想知道什么挑战晚期胆道肿瘤任重道远，需要医生、患者、制药企业、检测实验室乃至全社会齐心协力。我们想知道胆道肿瘤究竟为什么预后差，所以做了一系列基础研究并发表多篇SCI论文来阐明胆道肿瘤发生发展转移复发的相关机制；我们想知道综合治疗如何联合用药才能最大程度提升患者预后，所以开展了一系列三期临床试验来验证各种综合治疗效果；我们想知道如何对患者行个体化精准治疗，所以绘制出了中国人胆管癌基因图谱，揭示基因变异特征，提示靶向用药位点；我们想知道免疫治疗敏感患者及免疫治疗协同作用，所以有针对性的建议晚期患者使用化疗+靶向+免疫综合治疗方案。 您应该知道什么为了避免文章开头那一幕的出现，定期体检早诊早治固然重要。不过即便不幸的事情突然发生，您应该知道，晚期胆道肿瘤并非不治之症，虽然预后相对较差，但只要配合治疗，希望一直存在；您应该知道，确诊时能开掉自然最好，即便相对晚期暂时无法切除，通过综合治疗一部分患者也能获得手术机会，能否根治性切除是影响预后的最关键因素；您应该知道，即便治疗效果没那么好，达不到手术要求，仍有70%左右的患者病情得以控制，肿瘤不进展或不断缩小；您应该知道，无论早晚，面对这恐怖的疾病，复旦大学附属肿瘤医院肝脏外科永远和最需要帮助的患者站在一起，是您值得信赖的选择！ 适逢辛丑年正月初一肝脏外科全体同仁预祝您牛年大吉，幸福安康！给您及家人拜年！ 文中部分数据引自Valle JW, Kelley RK, Nervi B, Oh DY, Zhu AX, Biliary tract cancer. Lancet. 2021 Jan 30;397(10272):428-444.2021年02月12日4887
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