皮肤癌

 鲍温病（Bowen'sdisease，BD）亦称原位鳞状细胞癌，是由Bowen于1912年首次报告的一种表皮内鳞状细胞癌，可侵袭黏膜和皮肤，病因不明，病程缓慢，常无自觉症状。由于鲍温病皮损在外观上缺

各种各样的蔬菜营养丰富，是人们餐桌上的常客，不过网传有些蔬菜被列入了致癌清单，真的是这样吗？1、佛手瓜。网传佛手瓜不能吃会致癌，称佛手瓜炒制过程中会产生致癌物丙烯酰胺。虽然佛手瓜经过高温炒制确实会产生丙烯酰胺，但量很少，而且这种物质广泛存在于各种焙烤食物、油炸食物等产品中。丙烯酰胺属于2A类致癌物，只是可能会致癌，并不是吃了就会致癌。建议大家尽量选择蒸、煮、炖等的烹饪方式。2、新鲜木耳。网传新鲜木耳不能吃，称其中含有光感物质卟啉，摄入人体之后日晒可能会引起皮肤瘙痒、水肿、发炎，甚至引发皮肤癌。但其实现实生活中很多食物都含有卟啉，这种成分并不稀奇。而且卟啉会诱发皮肤癌，一般与遗传因素有关，和食物并没有直接关系，因此大家放心食用就好。3、生西红柿。网传生西红柿中生物碱多，吃多了可能会导致中毒或诱发肠癌、胃癌。生西红柿中确实含有番茄碱，这种物质摄入过多可能会导致中毒，引起头晕、腹泻、呕吐等食物中毒症状，因此生西红柿不建议吃。但癌症是多种因素共同作用的结果，并不是因为了吃了某种食物导致的，因此要理性看待这个问题。

 皮肤癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率较低，但在白种人中发病率较高，且呈上升的趋势，皮肤癌可发生在体表各个部位，多发生在其表暴露部位，如头面部，四肢及背部的约95%发生在体表的暴露暴晒部位，

治疗前七十多岁老年女性，发现右面部肿物并反复破溃十个月，皮肤科就诊，皮肤镜检查考虑基底细胞癌可能，转诊整形美容外科，面诊结合患者病史，决定扩大切除，行快速冰冻病理检查明确诊断及切缘，创面行鼻唇沟皮瓣V-Y推进修复。治疗中术中扩大切除皮肤病损，设计鼻唇沟皮瓣V-Y推进修复，快速冰冻病理提示基底细胞癌，切缘干净。治疗后治疗后7天术后七天拆线，切口恢复良好。

皮肤癌是美国最常见的一种癌症。基底细胞癌，鳞状细胞癌以及黑素瘤是皮肤癌的三种主要类型，其多少与长期的日光照射有关。淋巴瘤也可发生于皮肤。肤色白皙的人尤其易患大部分类型的皮肤癌，这与其产生黑色素较少有关

脸上长的皮疹，竟是皮肤癌。皮肤科大夫让做的检查诊断为:原发性皮肤粘液癌好发老年人头颈部，可以是从胃肠，乳腺转移到皮肤。病理:真皮或皮下小巢状或腺样结构，可见导管儿和向管腔分化的微小囊状结构，瘤细胞为多角形基底样细胞，有不同程度的异型性，间质有明显的粘液灶，彼此相互融合或者有硬化的胶原隔开。建议做全身pET-CT，皮损MRI，了解是否转移？感谢北大-院，浙大一附院提供的病例。

   说起万能的模仿者，大家肯定首先想到梅毒。纵观皮科疾病几千种，原发加上继发的皮损仅几十种，而就有一些疾病狡黠诡异，没有特异性皮损，让临床医师抓耳挠腮，捉摸不透。皮肤作为人体最大的器官，也是许多疾病

一、皮肤鳞状细胞癌的基本概况皮肤鳞状细胞癌(cutaneoussquamouscellcarcinoma，CSCC)是一种起源于表皮和/或附属器的角质细胞恶性增殖的常见癌症[1]。CSCC 常出现在部分皮肤病之后，或由各类癌前病变进展形成。在非黑色素瘤的皮肤癌当中，CSCC 发病率仅次于基底细胞癌(basalcellcarcinoma，BCC)。在世界范围内 CSCC 每年以 3%~10%的速度快速增长，最新文献提示其发病率比统计的数据还要高[2]。国内有研究发现，CSCC 占所有皮肤恶性肿瘤的 29.4%，略高于 BCC 的 28.0%[3]。CSCC 常好发于头面部，其次为上肢及下肢，通常表现为结节或溃疡[4]。CSCC 主要发生于白种人，因其发生与日光照射密切相关，紫外线强烈的地区可导致 CSCC 的发病风险明显升高。经纬度也影响着 CSCC 的发病率，研究显示澳大利亚的人群发病率为其他高纬度地区的 4 倍。此外，CSCC 的发病率会随着年龄的增长相应增高。CSCC 的发病与一系列风险因素有关。首先， CSCC 的发生与原癌基因和抑癌基因的表达有着密切的联系，原癌基因 Ras[5]和 c-myc 激活[6]，抑癌基因 p53[7]和 RUX3[8]的失活等都能导致鳞癌的发生。日光中的紫外线对细胞氧自由基的破坏、DNA 损伤、皮肤的免疫抑制[9]以及引起的包括环丁烷嘧啶二聚体在内的自身多种基因的突变等也是诱发皮肤癌的主要原因。p53 突变是 CSCC 发展的早期事件，并最终导致巨大的基因组不稳定性。另外，β-人乳头瘤病毒(HPV)感染的患者与皮肤鳞状细胞癌的发生密切相关[10]。HPVDNA 的型别检测对于筛查 SCC 高危人群有着重要的价值，可以为 CSCC 的早期诊断和预防提供依据[11]。CSCC 同样也是器官移植后最常见的恶性肿瘤之一。慢性砷中毒、皮肤肿瘤家族史等都会导致皮肤 SCC 的发生[12]。CSCC 的复发率也较高，首次被明确诊断为 CSCC 的患者 3 年复发率比普通人群的首发率高 10 倍左右，同样被诊断为 BCC 的患者 3 年继发 CSCC 的发病率也要比正常人高很多。原发性 CSCC 发病后，多种风险因素会影响 CSCC 的复发或转移。首先集中在解剖部位和肿瘤大小，研究表明发生于头颈部区域的 CSCC 比发生于躯干和四肢部位更易复发，发生于生殖器、黏膜和耳部的 CSCC 也存在更高的转移风险[13-14]。当高危部位的肿瘤直径≥6mm 以及中危部位的肿瘤直径≥10mm 时，标准切除术、刮除术和电干燥术的复发也明显增加[15-18]。另外，有多项研究显示肿瘤>2cm 时其转移风险更高且疾病特异性生存率更低，复发病变较原发病变具有更高的复发和转移风险[17-18]。在多项大型荟萃分析、前瞻性以及回顾性研究中显示，免疫抑制除了使 CSCC 的发病风险增高外，还被证实与更差的预后有关[13，18-19]。来源于慢性瘢痕和炎性状态的 CSCC 也被认为转移率更高。CSCC 中的神经周围浸润与复发、转移和预后不良有关，因此任何的神经受累即会被归入高危组[20-21]。老年皮肤癌患者血清可溶性 Fas 受体(sFas)及其配体(sFasL)水平升高，血清 sFas、sFasL 水平与老年皮肤癌患者的病理分级、淋巴结转移关系密切，可评估临床疗效[22]。二、局限性 CSCC 的诊疗现状CSCC 的主要治疗目标是完全切除肿瘤并且最大程度的保留功能和美观。所有治疗决策均应个体化，以对个体治疗中存在的特定因素和患者意愿进行考量。对于没有临床区域淋巴结转移证据的局灶性 CSCC，最常见的治疗方式是手术。诸如刮除术和电干燥术等传统技术的证据多来自较早期的研究，而来自于长期随访的前瞻性试验的数据非常有限。尽管手术治疗通常为最有效的治愈手段，但出于对功能、美观以及个人意愿等因素，患者可能会选择放疗作为初始治疗。但考虑到放疗相较手术治疗的治愈率更低，放射治疗应限制其仅应用于治疗部分原位 CSCC 的患者。其他的局部治疗包括外用氟尿嘧啶和咪喹莫特，以及光动力治疗和冷冻治疗等。三、转移性 CSCC 的诊疗现状1. 化疗对转移性 CSCC 的疗效:CSCC 伴远处转移虽然少见，但较转移性 BCC 更常见。一项纳入了 985 例原发性 CSCC 患者的 10 年队列研究发现，原发性 CSCC 患者发生淋巴结转移的风险为 3.7%，发生疾病特异性死亡的风险为 2.1%。其中只有一个原发灶的患者发生淋巴转移的风险更低，远处转移的风险只有 0.4%[17]。使用化疗药物治疗 CSCC 伴远处转移患者的临床研究数据十分有限，至今尚无有针对性的III期数据。极为有限的数据支持顺铂单药或联合 5-氟尿嘧啶(5-Fu)、长春新碱、吉西他滨对部分 CSCC 远处转移患者产生一定程度的疗效[23-25]。在仅有的II期研究中，研究者联合使用干扰素-α、顺式维甲酸和顺铂治疗包括 11 例远处转移在内的 35 例 CSCC[26]，结果显示在这 11 例发生远处转移的患者中只有 1 例出现了完全缓解。2. 靶向药物在治疗转移性 CSCC 上的现状及展望:在靶向药物的应用上，研究显示在多个小型研究的II期试验中，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂在治疗局部晚期 CSCC 中显示出一定的疗效，但支持这一临床疗效的数据也十分有限[27-29]。2006 年美国食品药品监督管理局(FDA)批准 EGFR 抑制剂西妥昔单抗联合放疗、铂类药物、5-Fu 来治疗头颈部局限性或者局部晚期黏膜 CSCC，或者单独治疗铂类药物治疗失败的复发性或者转移性头颈部及黏膜 CSCC。但西妥昔单抗用于治疗 CSCC 的疗效尚未得到足够的临床数据证实。一项回顾性研究分析了 2000—2011 年 27 例高危型 CSCC 患者，其中有 6 例同时接受了手术切除和使用西妥昔单抗全身治疗，中位随访时间 3 年，3 例患者完全缓解，2 例疾病进展，1 例由于无法耐受输液反应而无法评估[30]。另一项II期临床试验显示，36 例未接受外科治疗而仅接受≥6 周的西妥昔单抗治疗的患者，其中疾病控制率为 25%(3%为完全缓解，22%为部分缓解)，42%的患者病情稳定[31]。虽然超过半数的患者对 EGFR 治疗有反应，但是长期缓解并不多见。在这期间出现2例4级输液反应和1例3级间质性肺病的严重不良事件，78%的患者出现 1~2 级痤疮样皮疹。血管生成与多种肿瘤的转移率增加以及总体生存率下降有关。血管生成通常可以多种方式进行定量分析，包括微血管密度(MVD)和已知的在刺激血管生成中重要的生长因子(包括 bFGF、血小板衍生的生长因子和 VEGF)的表达。在这些刺激因子中，VEGF 通常被认为是诱导肿瘤生长的最可能的因子，因为它是内皮细胞特异的强效有丝分裂原[32]。一项研究评估了在头颈部 CSCC 患者中的 VEGF 蛋白表达和 MVD，该研究纳入了 47 例 CSCC 患者以及 7 例重症联合免疫缺陷的小鼠[33]。研究结果显示，在不同病变时期的 CSCC 患者和小鼠模型中，晚期病变中的 VEGF 表达水平明显高于早期病变和正常黏膜，同时 VEGF 表达水平随着病情进展而增加，在最具侵袭性的病变表现出最高的表达水平。这表明 VEGF 在 CSCC 中发挥着重要作用，同时 VEGF 能驱动 CSCC 侵袭性和侵袭性表型的进展。另一项针对 VEGF 在 BCC 和头颈部 CSCC 中表达的调查结果显示，相较于 BCC，VEGF 在头颈部 CSCC 中存在更广泛的表达，并且其与肿瘤分化程度显著相关(P<0.001)[34]。有研究通过对 30 例接受手术的 CSCC 患者的手术标本分析显示，与健康皮肤相比，CSCC 浸润面血管化程度增高，浸润更深，分化较差，同时 CSCC 患者的微血管密度随着浸润程度的加深和分化程度的降低逐渐增大[35]。 deAlmeida 等[36]比较了最常见的恶性和癌前病变皮肤病中血管生成蛋白水平，结果显示 CSCC 表现出较高水平的低氧诱导因子 1-α(HIF1A)、VEGFR1 和VEGFR2。陈卫丰[37]在一项回顾性病例数据分析中发现，CSCC皮损组织中VEGF阳性表达率为 85.0%，明显高于正常皮肤对照组之间阳性表达率的 15.0%。Srivastava 等[38]研究发现，头颈部 CSCC 病例组的血清 VEGF-A 水平明显高于对照组，并且 CSCC 的III~IV期的 VEGF-A 水平高于I~II期。在 VEGF 的调控因素中，缺氧环境是影响最强的一种因素，而在缺氧环境中肿瘤细胞能够产生 HIF-1α 来适应缺氧环境。Kong 等[39]发现，HIF-1α 可通过缺氧环境或激活人类 EGFRII信号通路而被诱发。 Reinblatt 等[40]发现，在缺氧情况下，HIF-1α 与 VEGF 迅速结合，促进血管生成。An 等[41]通过免疫组织化学和原位杂交技术发现，HIF-1α、VEGF 在 CSCC 的表达明显高于鲍温病、脂溢性角化病和正常皮肤，并且发现 HIF-1α、VEGF 在II~IV期的 CSCC 中的表达高于I期，提示 HIF-1α 和 VEGF 可能在 CSCC 的发展中发挥重要作用。黄琨等[42]发现，VEGF 的表达与皮肤 SCC 的浸润、转移有显著相关性，而与肿瘤的大小、组织病理学无明显关系，这表明 VEGF 在 CSCC 的生长、浸润和转移中扮演重要角色。目前关于抗血管生成治疗在 CSCC 中应用的临床研究非常少，多数支持的数据集中在对 CSCC 患者的组织芯片和手术标本的分析以及动物水平上的研究，但这些数据共同显示着一个重要的观点，即 CSCC 中存在着高度血管活性以及 VEGF 的高表达，这也提示着血管生成相关的靶向药物在治疗 CSCC 中可能会起到重要作用。3. 抗程序性死亡受体-1(PD-1)抗体治疗在 CSCC 上显示出了良好治疗效果:FDA 于 2018 年 9 月正式批准 Cemiplimab 用于治疗转移性 CSCC 或局部晚期不可切除的 CSCC 患者。基于一项开放标签的、多中心的、非随机的临床二期试验以及一项开放标签的、非随机的临床一期扩展队列试验评估了 Cemiplimab 的安全性和有效性。通过对 108 例患者(75 例患者为转移性鳞癌，33 例患者为局部晚期鳞癌)进行疗效评估，结果显示，近一半的患者(47.2%)对 Cemiplimab 治疗产生反应。Cemiplimab 的常见不良反应包括疲劳、皮疹和腹泻。与其他免疫疗法一样，该药物可引起严重或危及生命的反应。这些免疫介导的不良反应风险，包括肺炎、结肠炎、肝炎和内分泌疾病以及皮肤病和肾脏疾病。 FDA 表示，还应监测患者的输液反应[43]。 Cemiplimab 目前正在对复发III~IV期头颈部 CSCC 患者的术前新辅助治疗(NCT03565783)和复发 CSCC 患者的术前病灶内注射(NCT03889912)进行试验。未来的试验将集中在高危 CSCC (NCT03969004)患者手术和放疗后，Cemiplimab 作为辅助药物单药治疗，或与 RP1 溶瘤病毒联合治疗局部晚期或转移性CSCC(NCT04050436)。其他免疫治疗药物目前正在进行对 CSCC 治疗疗效评估中。帕博利珠单抗(Pembrolizumab)是一种抗 PD-1 抗体，目前已应用于非小细胞肺癌、头颈癌、胃癌、宫颈癌、肝癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肾细胞癌、小细胞肺癌和食管癌等的治疗[44]。在 CSCC 中，Pembrolizumab 正在对 150 例复发/转移或局部晚期不可切除的成年人 CSCC 进行 II 期研究(MK- 3475- 629/KEYNOTE- 629，NCT03284424)。针对不可切除 CSCC 患者应用 Pembrolizumab 的临床试验(CARSKIN，NCT02883556)的研究结果显示高而持久的有效率(responserates，RRs)为 42%，中位应答时间约为 7 个月[45]。对手术及放疗后局部晚期 CSCC 患者中应用 Pembrolizumab 对比安慰剂的临床试验也正在进行(MK- 3475- 630/KEYNOTE- 630，NCT03833167)，目的是研究将其作为头颈部切除皮肤鳞状细胞癌(NCT03057613)术后放疗的补充，以及评估剂量限制毒性等的安全性。另一种 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)正在 CSCC 患者中进行单药治疗(NCT04204837，NCT03834233)或联合帕博利珠单抗(NCT02955290)的研究，已有病例报告显示其临床疗效以及耐受性良好[46]。Nivolumab 还与一种抗 CTLA -4 单克隆抗体伊匹木单抗(Ipilimumab)联合，用于因接受肾移植而免疫抑制的患者以及不可切除或转移性 CSCC(NCT03816332)。Pembrolizumab 和 Nivolumab 已被 FDA 批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，但尚未被批准用于治疗 CSCC。总的来说，对于晚期 CSCC，发病率较低以及疗效有限等，都限制了多种临床试验纳入 CSCC 患者，使其目前在治疗药物的选择上仍较为单一。目前部分临床数据已证实单独或联合 EGFR 抑制剂如西妥昔单抗以及免疫检查点抑制剂 cemiplimab 等的使用可能会在部分 CSCC 患者中起到一定的治疗效果，但此类药物存在的相关严重不良反应也值得我们关注。我们还需要尝试和探索在靶向治疗或者免疫治疗等方式上的可能性，通过尝试新的治疗药物或组合以达到更好的治疗效果。

在多年皮肤外科的临床经验中，有不少患者的皮肤癌一直当做湿疹治疗，从而失去最佳的治疗时机，使皮疹越来越大出现转移。也有些患者缺少对相关疾病知识的了解，导致病情后期恶化且久治不愈令人惋惜。今天就来聊聊在皮肤疾病中最容易被大家误认成湿疹的一种癌症——乳房外湿疹样癌（EMPD）。