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楚晨龙副主任医师 上海市中医医院 外四科（泌尿外科） 嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)是由嗜铬细胞所形成的肿瘤，肾上腺外的嗜铬细胞瘤可发生于自颈动脉体至盆腔的任何部位。可导致血压异常(常表现为高血压)与代谢紊乱症候群，某些患者可因长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危象，危及生命，但如能及时、早期获得诊断和治疗，又是一种可治愈的继发性高血压病。嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%～90%，且多为一侧性。肾上腺外的瘤主要位于腹膜外，腹主动脉旁(占10%～15%)，少数位于肾门，肝门，膀胱，直肠后等特殊部位，多良性，恶性者占10%，与大部分肿瘤一样，散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚，家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关。(一)发病机制：1.病理学嗜铬细胞瘤来源于交感神经系统的嗜铬组织，分为散发型和家族型两大类，散发型嗜铬细胞瘤常为单个，80%～85%的肿瘤位于肾上腺内，右侧略多于左侧，少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织，家族型嗜铬细胞瘤常为多发性，也多位于肾上腺内，可累及双侧肾上腺，肾上腺外少见。肾上腺外嗜铬细胞瘤(或称副神经节瘤)占散发型嗜铬细胞瘤的15%～20%，肾上腺外的肿瘤直径常小于5cm，重量在20～40g之间，肿瘤可在交感神经节内或节外，与肾上腺外嗜铬组织的解剖分布一致，大部分在腹部，可位于腹膜后腹主动脉前，左右腰椎旁间隙，肠系膜下动脉开口处，主动脉旁的嗜铬体(Zuckerkandl器)，还可见于颈动脉体，颈静脉窦，肾上极，肾门，肝门，肝及下腔静脉之间，腹腔神经丛，近胰头处，髂窝或近髂窝血管处，卵巢内，膀胱内，直肠后等处;胸部的肿瘤常位于纵隔后交感神经干上，也可位于心包或心脏、马尾及其他部位的肿瘤罕见，约20%肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发的，肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性的发生率较大，表现为肿瘤切除后的复发和远处转移，肾上腺外嗜铬细胞瘤有多发，多病灶特点。和其他内分泌腺肿瘤一样，肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单靠形态表现，除激素测定和临床表现外，必须重视肿瘤细胞的生物学行为(激素合成，分泌和浸润能力)的评价。2.生化改变(1)儿茶酚胺的合成，储存和释放：肿瘤细胞合成儿茶酚胺的水平较高。(2)儿茶酚胺的排泄：不同于正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒(约85%为肾上腺素)，大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的NE较肾上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲肾上腺素占优势，偶可全部是肾上腺素。(3)肿瘤大小与儿茶酚胺水平：肿瘤的大小与游离的儿茶酚胺转化为儿茶酚胺代谢产物的比例正有关。(4)肿瘤产生的其他物质：嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和NE外，也能合成或分泌一些肽类物质，并且这些肽类在循环中的水平也可增高，其中包括促肾上腺皮质激素(ACTH)，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，生长激素释放激素(GHRH)，降钙素基因相关肽(CGRP)，甲状旁腺素相关肽(PTHrP)，心钠素(ANP)，舒血管肠肽(VIP)，神经肽Y物质(NPY)，生长抑素，红细胞生成素及肾上腺髓质素(AM)，α-MSH等。3.家族型嗜铬细胞瘤及其相关疾病(1)多发性内分泌腺瘤综合征：在多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(MEN-1，Wermer综合征)中，嗜铬细胞瘤不常见，多发性内分泌腺瘤Ⅱ型(MEN-2A，Sipple综合征)则包括嗜铬细胞瘤，甲状腺髓样癌和甲状旁腺瘤;约40%～50%的MEN-2A个体可发生嗜铬细胞瘤，其来源于肾上腺髓质增生，常为多发性，双侧性的，肿瘤周围可有增生改变[弥漫性和(或)结节性增生]，肾上腺外嗜铬细胞瘤罕见;肿瘤分泌的激素主要是肾上腺素，故早期临床症状可不典型，仅有血液或尿生化的改变，多发性内分泌腺瘤Ⅲ型(MEN-2B)由神经节神经瘤表现型(类马凡体型，多发性黏膜神经瘤)，甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成，嗜铬细胞瘤的发病率为40%～50%。(2)von Hippel-Lindau综合征(VHL综合征)：von Hippel-Lindau综合征是一种常染色体显性遗传病，由视网膜血管瘤，中枢神经血管网状细胞瘤，肾癌，肾脏和胰腺囊肿及多发囊腺瘤组成，嗜铬细胞瘤的发生率占10%～20%，常为多发性的，在不同家族中嗜铬细胞瘤的发病率不同，在某些家族中可高达90%，且其发生往往较早。(3)多发性神经纤维瘤和其他相关疾病：多发性神经纤维瘤有两种亚型(Ⅰ型和Ⅱ型)，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其发病率在多发性神经纤维瘤的人群中高低不一，1%～50%，在Carney复合征中.常表现为有功能性的肾上腺外的副神经节瘤，另外在Sturge-Weber综合征中也常伴有嗜铬细胞瘤。（二）临床表现：患者年龄多为20～50岁。主要症状多数为阵发性高血压，发作时间及频率不等。平时血压不高，发作时收缩压可达200～300mmHg，舒张压130～180mmHg，伴头痛，面色苍白，大汗淋漓，心动过速，心前区不适，恶心呕吐，视力模糊等。发作终止后可有面颊及皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小、尿量增多等症状。部分可表现为持续性高血压，或持续性高血压伴有阵发性加剧和上述交感神经兴奋症状。如站立时低血压或血压波动大应疑为本病。个别可表现为低血压、休克或高血压和低血压交替出现。1.心血管系统表现由于大量的儿茶酚胺间歇地进入血液循环，使血管收缩，末梢阻力增加，心率加快，心排出量增加，导致血压阵发性争骤升高，收缩压可达26.6kPA(200mmHg)以上，舒张压也明显升高。发作时可伴有心悸、气短、胸部压抑、头痛、面色苍白、大量出汗、视力模糊等，严重者可出现脑溢血或肺水肿等高血压危象。发作缓解后患者极度疲劳、衰弱，可出现面部等皮肤潮红。发作可由体位突然改变，情绪激动、剧烈运动、咳嗽及大小便等活动引发。发作频率及持续时间个体差异较大，并不与肿瘤的大小呈正相关。2.代谢紊乱儿茶酚胺刺激胰岛α-受体，使胰岛素分泌下降，作用于肝脏α、β受体及肌肉的β受体，使糖异生及糖原分解增加，周围组织利用糖减少，因而血糖升高或糖耐量下降。儿茶酚胺还能促进垂体TSH及ACTH的分泌增加，使甲状腺素及肾上腺皮质激素的分泌增加，导致基础代谢增高，血糖升高，脂肪分解加速，引起消瘦。少数患者可出现低血钾。3.其他表现儿茶酚胺可松弛胃肠平滑肌，使胃肠需动减弱，故可引起便秘，有时甚为顽固。胃肠小动脉的严重收缩痉挛，可使胃肠粘膜缺血，偶有坏死穿孔等症状。由于肿瘤生长对邻近器官的压迫，临床上可出现相应的表现。（三）诊断：实验室检查：1.血，尿儿茶酚胺及其代谢物测定2.药理试验 分为激发和抑制试验影像学检查：1.肾上腺CT扫描为首选，做CT检查时，由于体位改变或注射静脉造影剂可诱发高血压发作，应先用α-肾上腺素能受体阻断剂控制高血压，并在扫描过程中随时准备酚妥拉明以备急需。2.磁共振显像(MRI) 可显示肿瘤与周围组织的解剖关系及结构特征，有较高的诊断价值。3.B超 方便，易行，价低，但灵敏度不如CT和MRI，不易发现较小的肿瘤，可用作初步筛查，定位的手段。4.131Ⅰ-间碘苄胺(MIBG)闪烁扫描 对肾上腺外，多发或恶性转移性嗜铬细胞瘤病灶的定位有较高诊断价值，同时具有定性和定位意义，但对低功能肿瘤的显像较差。5.肾上腺静脉插管采血测血浆CA 当临床表现和生化检查均支持本病，但上述无创伤性显像检查又未能定位肿瘤时，可考虑采用，操作过程中有可能诱发高血压危象，应准备酚妥拉明以备急用。（四）治疗：手术切除嗜铬细胞瘤是最有效的治疗方法，但手术有一定的危险性。麻醉和手术当中对肿瘤的挤压，极易造成血压波动;肿瘤血运丰富，与大的血管贴近，容易引起大量出血。因此，术前、术中及术后的正确处理极为重要。术前应采用α受体阻滞药使血压下降，减轻心脏负荷，并使原来缩减的血管容量扩大，以保证手术的成功。1.药物治疗(1)PHEO的定性及定位的诊断一旦明确，应立即用药物控制，以防出现高血压急症。(2)合并高血压急症时可静脉给以酚妥拉明(phentolamine)。如疗效不好可静脉输注硝普钠。(3)如合并窦性心动过速和(或)室上性心动过速心绞痛，可口服选择性β1受体阻滞药，如美托洛尔(bataloc)和阿替洛尔(atendol)等，但在PHEO患者应用该药时，必须与α受体阻滞药合用。(4)拉贝洛尔(labetalol)为一种α和β受体阻滞药，因其以β受体阻滞药为主，故也可引起血压升高，PHEO时是否应用尚有争论。2.术前准备和药物治疗(1)α-肾上腺素能受体阻断剂：①酚妥拉明(phentolamine，Regitine)：用于高血压的鉴别诊断(Regitine试验)，治疗高血压危险发作或手术中控制血压，而不适于长期治疗。②酚苄明(phenoxybenzamine)：常用于术前准备，术前7～10天，初始剂量10mg/d，口服，平均递增0.5～1.0mg/(kg/d)，分为2次/d，直至血压接近正常，大多数患者约需40～80mg/d。服药过程中应严密监测卧、立位血压和心率的变化。③哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)：均为选择性突触后α1肾上腺素能受体阻滞剂。应用时易致严重的直立性低血压，故应在睡前服用，尽量卧床。④乌拉地尔(urapidil，压宁定)：可阻断α1、α2受体，并可激活中枢5-羟色胺1A受体，降低延髓心血管调节中枢的交感反馈作用，故在降压的同时不增加心率。(2)β肾上腺素能受体阻断剂：因使用α受体阻断剂后，β受体兴奋性增强而致心动过速、心收缩力增强、心肌耗氧量增加，应使用β受体阻滞剂改善症状，但不应在未使用α受体阻断剂的情况下单独使用β受体阻断剂，否则可能导致严重的肺水肿、心衰或诱发高血压危象等。①普萘洛尔(心得安)：初始剂量10mg，2～3次/d，可逐渐增加剂量，以达到控制心率的目的。②阿替洛尔(氨酰心安)：常用剂量25～50mg，2～3次/d，无明显负性心肌收缩作用。③美托洛尔(美多心安)：常用剂量50mg，2～3次/d。④艾司洛尔(esmolol)：静脉滴注，可迅速减慢心率。(3)钙通道阻断剂(CCB)CCB可用于术前联合治疗，尤适用于伴冠心病或CA心肌病患者，或与α、β受体阻断剂合用进行长期降压治疗。常用硝苯地平(nifedipine)，口服，10～30mg/d。(4)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：如卡托普利(captopril)，口服，12.5～25mg，3次/d。(5)血管扩张剂：硝普钠(sodinm nitroprusside)是强有力的血管扩张剂，主要用于嗜铬细胞瘤患者的高血压危象发作或手术中血压持续升高者。用5%葡萄糖液溶解和稀释，从小剂量开始，逐渐增强至50～200μg/min。严密监测血压，调整药物剂量，以防血压骤然下降，并监测氰化物的血药浓度。(6)儿茶酚胺合成抑制剂：α-甲基对位酪氨酸(α-methyl paratyrosine)为酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂，阻断CA合成。口服初始剂量为250mg，6～8小时1次，根据血压及血、尿CA水平调整剂量，可逐渐增加。总剂量为1.5～4.0g/d。常见的副作用有嗜睡、抑郁、消化道症状、锥体外系症状如帕金森症候群等。减量或停药后上述症状可很快消失。3.131I-MIBG治疗主要用于恶性及手术不能切除的嗜铬细胞瘤，常用剂量为100～250mCi。4.术后处理 在肿瘤切除后，患者血压很快下降。如术后仍存在持续性高血压，可能是肿瘤未切除干净或已伴有原发性高血压或肾性高血压。儿茶酚胺在手术后7～10天即可恢复正常水平。因此在术后1周时要测定儿茶酚胺或其代谢物以明确肿瘤是否完全切除。对于不能手术的患者或者恶性肿瘤扩散的患者，可以长期药物治疗。多数的肿瘤生长很慢。应用肾上腺素能受体阻滞剂以及a甲基酪氨酸长期治疗可有效抑制儿茶酚胺合成。5.恶性嗜铬细胞瘤的治疗恶性嗜铬细胞瘤可以在腹膜后复发或是转移到骨、肺、肝脏等处。复发有可能在第1次术后的数年或数十年后才发生，需要长期随诊观察。放疗虽效果不是很好，但对控制骨转移有好处。可以联合应用环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪(甲氮咪胺)化疗，但成功的报道也不多。131Ⅰ-MIBG治疗也有报道。6.家族性嗜铬细胞瘤的处理家族性嗜铬细胞瘤通常是多发的或是累及双侧肾上腺，而且复发率高。其治疗还是一个难题。可供选择的方案有对小的、无功能的肿瘤进行随诊观察、肿瘤侧肾上腺切除、预防性双侧肾上腺切除等。在双侧肾上腺全切术后应注意长期皮质激素替代治疗。2020年05月04日6722
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孙发主任医师 贵州医科大学附属医院 泌尿外科 儿茶酚胺症包括嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma) 和肾上腺髓质增生(adrenal medulla hyperplasia)。两者临床特征相似，并与儿茶酚胺(catecholamine) 分泌过多有关，但治疗方法不同。严重病例发作时可导致死亡，而及时治疗效果较好。1一．病因1嗜铬细胞瘤来源于肾上腺髓质及交感神经系统的嗜铬组织，如腹腔神经丛，纵隔、颈部交感神经节，颅内及膀脱等处。肾上腺嗜铬细胞瘤约占85% ，其中10%为双侧性。10%以上为肾上腺外的嗜铬细胞瘤。肿瘤有完整的包膜，呈圆形或椭圆形，表面光滑，其旁可见被肿瘤压迫的扁平肾上腺组织。肿瘤切面呈红棕色，富有血管，质地坚实，还可见出血灶，以及坏死和囊性变。瘤组织由纤维条索分隔，瘤细胞大小形态不一，胞浆丰富并含有较多颗粒。铬盐染色后，胞浆内可见棕色或黄色颗粒。不能根据瘤细胞的形态判断肿瘤的良、恶性。恶性嗜铬细胞瘤的发生率不足10% ，瘤体常很大。恶性变的征象为有转移和周围组织侵犯，血管和淋巴管中有癌栓形成。肾上腺髓质增生病因不明，表现为双侧肾上腺体积增大，可不对称，有时可见结节样改变。此病较少见。二．流行病学 1嗜铬细胞瘤多见于青壮年。三．嗜铬细胞瘤的诊断11.高血压表现为阵发性高血压和持续性高血压或持续性高血压阵发性发作。阵发性高血压发作可由突然的体位变化、取重物、咳嗽、情绪波动等因素诱发，表现为剧烈头痛、面色苍白或潮红、四肢发冷、恶心、呕吐、大量出汗、心悸、气急、视觉模糊等。严重者可因心力衰竭、肺水肿、脑出血而死亡。持续性高血压阵发性发作时，由于血管高度收缩，血压极度升高，甚至用一般血压计不能测得。平时不表现出高血压的儿茶酚胺症，在外伤、妊娠、分娩、麻醉、手术等时血压突然升高，若处理不当，严重的可引起死亡。2. 代谢紊乱大量儿茶酚胺分泌可引起多种代谢紊乱。由于基础代谢增高，肝糖原分解加速和胰岛素分泌受抑制，可出现高血糖、糖尿和糖耐量异常;由于脂肪代谢加速，血中游离脂肪酸和胆固醇浓度增高;少数病人还可能有低血钾表现。3. 特殊类型的表现①儿童嗜铬细胞瘤:以持续性高血压多见，肿瘤多为双侧多发性，易并发高血压脑病和心血管系统损害。②肾上腺外嗜铬细胞瘤，如膀脱嗜铬细胞瘤，常在排尿时和排尿后出现阵发性高血压，有心悸、头晕、头痛等症状。其他肾上腺外的嗜铬细胞瘤，可能出现受累器官的相应症状。实验室检查1.肾上腺髓质激素及其代谢产物测定①儿茶酚胺，包含肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺，24 小时尿内儿茶酚胺含量升高2 倍以上即有意义。症状发作时应收集3 小时尿送检。②24 小时尿VMA (香草扁桃酸)测定: VMA 是肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢产物，由尿液排出体外。通常需送检24 小时尿标本三次。正常值范围依采用的实验方法而定。③血儿茶酚胺测定:在高血压发作时测定有重要意义。某些食物和药物(如咖啡、香蕉、柑桔类水果、阿司匹林等)可干扰其测定值，故作上述检查前必须停用。2. 药物试验有一定危险性，且有假阳性和假阴性，仅适用于诊断困难的病人。①组胺激发试验，适用于怀疑无症状嗜铬细胞瘤。②酚妥拉明抑制试验，适用于高血压患者。定位诊断1. B 超肿瘤检出率高，操作简便、费用低，可反复检查，B 超扫描范围广，可用于普查筛检。2. CT 对嗜铬细胞瘤检出率可达90% 以上，对肾上腺内嗜铬细胞瘤检出率近100% ，而对肾上腺外嗜铬细胞瘤的检出率近70%0 CT 能同时了解肿瘤与周围血管、脏器关系。髓质增生者CT 可显示肾上腺体积增大但无肿瘤影像。3. MRI 优点是可作不同方向的扫描如矢状和冠状切面，提供肿瘤与周围组织的解剖关系;无射线危害，不需注射造影剂。肿瘤检出率与CT 相似。4. 放射性核素131I-间位腆苄胍(131I-MIBG) 肾上腺髓质显像MIBG 的结构与去甲肾上腺素相似，是一种肾上腺素能神经阻滞剂，可被嗜铬细胞摄人，由标记的放射性核素示踪，故能显示嗜铬细胞瘤的部位。其诊断敏感性和特异性较高，适用于有典型临床症状而B 超和CT 均未发现的肿瘤，特别对多发的、异位的或转移性的嗜铬细胞瘤，及肾上腺髓质增生，诊断效果优于B 超和CT 。除用于诊断外，131I-MIBG还可用于治疗恶性嗜铬细胞瘤和肾上腺髓质增生。恶性嗜铬细胞瘤，只有发现肿瘤侵犯血管、周围组织以及转移时才确诊为恶性。影像学检查恶性嗜铬细胞瘤，直径>6cm ，且不规则，有钙化区。三. 嗜铬细胞瘤的治疗11.手术治疗开放手术或腹腔镜下切除肿瘤或增生的肾上腺可获得良好疗效。由于治疗过程中血压波动及血容量减少所引起的血流动力学改变复杂而凶险，应加强围手术期处理，包括充分的术前准备、细致的术中操作和严密的术后监护。(1)术前准备:①药物治疗:应用肾上腺素能受体阻滞剂，有效控制血压;通过扩容使缩小的血容量得到纠正，减少因术中触摸和挤压肿瘤引起的高血压危象和心血管严重的并发症。常用药物:酚苄明20~60 mg/d ，分3 次口服。术前准备一般应在2 周以上。若降血压不满意时，可加用钙离子通道阻滞剂硝苯地平(nifedipine) 30~60 mg/d ，分3 次口服，能取得较好效果，这可能由于钙离子参与儿茶酚胺的代谢之故。心率快的病人可加用β-肾上腺受体阻滞剂，如心得安、普萘洛尔、美托洛尔等。如拟行双侧肾上腺切除，应给予糖皮质激素替代治疗。②扩充血容量:儿茶酚胺症病人的周围血管长期处于收缩状态，血容量低，切除肿瘤或增生腺体后可引起血压急剧下降，围手术期不稳定，术中术后出现难以纠正的低血容量体克，升血压药物的应用时间将明显延长，甚至危及生命。为此，在使用肾上腺素能受体阻滞剂的同时，应考虑扩容如输血、补液。③完善的三大指标:血压控制在正常范围，心率等并发症。2. 药物治疗对不能忍受手术，或未能切除的恶性嗜铬细胞瘤，或手术后肿瘤复发等病人，可使用酚苄明、哌唑嗪等药物以改善症状，也可采用131I-MIBG 内放射治疗。2011年12月26日18432
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