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张李副主任医师 天津医科大学肿瘤医院 胃部肿瘤科 1. 什么是胃肠间质瘤?20世纪60年代,病理学家发现一些病例总不能非常典型地符合肌源性肿瘤或神经源性肿瘤的诊断,1983年美国的学者称该部分肿瘤为胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor,GIST)。2000年,世界卫生组织(WHO)在消化系统肿瘤分类中进一步将GIST作为一种独立疾病而确立。2. 如何定义GIST?GIST是由突变的c-kit或PDGFRα基因“驱动”形成,组织形态上主要有梭型细胞、上皮细胞以及偶尔的多形细胞排列成束状或弥漫状,免疫组化检测通常显示CD-117或DOG-1标志物的表达为阳性。3. GIST的流行病学特征GIST约占胃肠道恶性肿瘤的1%~3%,占胃肠道间叶源性肿瘤的70%,流行病学研究显示,GIST多发于50~70岁,40岁以下的患者少见,男女发病没有明显的区别,GIST大部分发生于胃(50%~70%)和小肠(20%~30%),约10%~20%发生于直肠,食管占0~6%,肠系膜、网膜及腹腔后罕见发生。4. 什么是小GIST?小GIST多位于粘膜下或局限于胃肠壁层,粘膜表面光滑,CT下肿瘤质地均匀,无临床症状,大部分在胃肠其他手术是偶然发现,生长缓慢,多年无变化,因此可以密切观察,不需积极手术治疗,例如肿瘤直径<2cm(也有专家建议<1cm)的胃间质瘤。5. GIST的临床症状有哪些?胃肠间质瘤的临床表现取决于肿瘤的大小和位置,通常无特异性。肿瘤早期,尤其是<2cm的肿瘤,可能没有任何症状,仅在体检或其他腹部手术时发现;随着肿瘤的增长可表现为一些非特异性症状,其中胃肠道出血为最常见的症状,表现为贫血、呕血或黑便;患者自觉腹部疼痛不适;发生在胃贲门部的GIST常出现吞咽不适、吞咽困难等;肿瘤较大时,腹部可触及肿块;肿瘤阻塞胃肠道还会引起进食后呕吐、腹胀等胃肠道梗阻症状;部分患者因溃疡穿孔而就诊,溃疡穿孔可增加肿瘤腹腔播散和局部复发的风险;有的患者以远处转移不适症状就诊,如肝转移等,而发现患有GIST;少数患者可因乏力、发热、体重下降、晕厥或肿瘤破裂导致的急腹症入院。因此,一旦出现消化道出血、腹部发现包块、经常出现不明原因的腹痛和难以用其他原因解释的贫血时,应及时到医院就诊,进行相关检查,以期早期发现GIST。本文系张李医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2017年09月07日 7512 1 1
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崔夕军副主任医师 威海市中心医院 肝胆、疝与腹壁外科 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors GIST)是一种独立的肿瘤,临床并非十分罕见。对GIST的组织发生、病理特征、临床特点、诊断依据,以及分子靶向药物Imatinib治疗进展做一简要叙述,对临床肿瘤学工作者会有一定帮助。1 胃肠道间质肿瘤的基础研究 1.1 GIST的概念 肿瘤位于胃肠道,组织学形态有梭形细胞、上皮样细胞或多形性细胞;免疫组化表达KIT蛋白(CD117)阳性;遗传上存在频发性c-kit基因突变。起源于间叶源性肿瘤。肿瘤还可发生于腹腔软组织如网膜、肠系膜或腹膜后,均具有与GIST形态学、免疫表达及分子遗传学的相同特征。但发生于胃肠道及腹腔以外者有以上特征的间质瘤则十分罕见。 1.2 GIST研究历史 1960~1980年发现来自胃肠道间质来源的梭形及上皮样细胞肿瘤,被认为是平滑肌肿瘤或平滑肌母细胞瘤,并被WHO分类列为上皮样平滑肌肉瘤。至80年代免疫组织化学技术开展以后,发现免疫表型desimin多为阴性,smooth muscle actin(SMA)阴性或灶性阳性,S-100蛋白常为阴性或局部弱阳性。电子显微镜发现不显示典型的肌性和神经性的特点。1983年Mazur和Clark研究确定以胃肠道间质瘤(GIST)命名这类肿瘤。1993年将CD34做为GIST相对特异的免疫组化标记物。1998年Hirota发现GIST c-kit基因功能获得突变。KIT蛋白产物(CD117)是GIST的高特异性的标记物。这些研究成果对确切判定GIST临床诊断有十分重要价值。 1.3 GIST的组织起源 20世纪80年代以前由光镜从组织形态学观察GIST与胃肠道平滑肌瘤和神经源肿瘤相似,认为是起源于平滑肌或神经组织。90年代以后免疫组化以及电镜技术发现GIST起源于胃肠道原始非定向多潜能间质干细胞,是具有c-kit基因突变和KIT蛋白(CD117)表达为生物学特征的独立的间质瘤。胃肠道间叶源性肿瘤(gastrointestinal mesenchymal tumor, GIMT)与GIST概念与所含肿瘤范围不同,GIMT中约73%为GIST,其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤和胃肠道自主神经肿瘤(gastrointestinal autonomic nerve tumor, GANT)等。 1.4 大体形态特征 肿瘤大小不等,直径0.8cm~20cm,可单发或多发。肿瘤多位于胃肠粘膜下层(60%),浆膜下层(30%)和肌壁层(10%)。境界清楚,无包膜,向腔内生长呈息肉样肿块常伴发溃疡形成,向浆膜外生长形成浆膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征。位于腹腔内的间质瘤,肿块体积常较大。肿瘤大体形态呈结节状或分叶状,切面呈灰白色、红色,均匀一致,质地硬韧,粘膜面溃疡形成,可见出血、坏死、粘液变及囊性变。 1.5 组织形态特征 GIST包括发生在消化道外者组织学形态相同。基本有两种细胞类型即:多数(70%)由梭形细胞,少数(15%)由上皮样细胞组成,二种细胞混合型(15%)。从两种细胞成分占有比例多少不同,分梭形细胞型、上皮样细胞型和两种细胞混合型。三种类型以梭形细胞型居多(60%~80%),上皮样细胞型次之(10%~30%),混合型最少。不同细胞类型与肿瘤恶性程度无相关关系。1.6 分子遗传学特征 GIST中原癌基因c-kit功能突变是普遍存在的(80%),c-kit基因可发生多个位点突变,发生在外显子11、9、13及17,另外不显示c-kit基因突变者还有PDGFRA突变(血小板衍生生长因子受体)。c-kit原癌基因突变使酪氨酸激酶活化,引发细胞无序的增殖失控和凋亡抑制,这是GIST发病机理的关键,与GIST恶性程度及预后不良相关。采用PCR检测肿瘤组织中c-kit及PDGFRA突变情况与分子靶向药物Imatinib疗效、疾病进展时间与总生存率相关。 2 胃肠道间质肿瘤的临床研究 2.1 GIST的流行病学 年发病率为1~2/10万人口,美国年新发6 500例,中国至少应超过此数目。国内一些医院报告年确诊GIST在5~10例之间,并非十分罕见。至于不同民族、地域、国家有无发病差异尚不清楚。GIST在恶性胃肠道肿瘤中占1%,恶性胃肿瘤中占2.2%,小肠恶性肿瘤中占到13.9%,结直肠恶性肿瘤中只占0.1%。 2.2 GIST的临床特征 男性》=女性。好发年龄范围55岁~65岁(已报道年龄17岁~84岁不等)。GIST发生部位:胃60%~70%最常见,小肠20%~30%,结直肠<5%,食管 临床表现:病程可短至数天长至20年,恶性GIST病程较短,多在数月以内,良性或早期者无症状,有症状者也无特殊病征。常见症状有腹痛、包块及消化道出血,出现症状还与肿瘤部位及大小有关。发生于食管者出现吞咽困难。胃肠道者除常见疼痛、包块及出血外,还可发生胃肠梗阻、穿孔、腹膜炎。腹腔播散可出现腹水,恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。 客观检查:原发于胃的GIST胃镜检查可见肿瘤呈球形或半球形隆起,表面光滑,色泽正常,基底宽,可有粘膜桥皱襞,肿瘤在粘膜下,质硬可推动,表面粘膜可滑动,常规胃粘膜活检常阴性。内镜下粘膜切除或深凿活检可能获阳性。GIST内镜所见不能与胃平滑肌瘤鉴别。内镜超声检查(EUS)GIST多在第4层(肌层)可了解肿瘤部位,大小及瘤内性质如回声不均、伴无回声、边界不光滑等改变。X线检查可见类圆形充盈缺损、环圈征及龛影。CT及PET检查可发现直径1cm的小病灶,还可判定有无转移灶部位、大小、状况。CT及PET还是判定Imatinib治疗效果的重要指标。无临床症状者肿块直径中位值1.5cm,有症状者中位值6.0cm。 2.3 免疫组织化学 病理的免疫组化是GIST诊断与鉴别诊断的决定条件,免疫组化表型CD117是决定性特征,CD117是c-kit原癌基因蛋白,是一种干细胞或肥大细胞生长因子的跨膜受体,具有内源性酪氨酸激酶成分,为c-kit受体酪氨酸激酶标志物。GIST表达CD117阳性者达到95%以上。消化道中的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤CD117阴性,以此为鉴别依据。但是CD117阳性表达除GIST外,还可见于Ewing肉瘤、黑色素瘤、血管肉瘤、许旺氏细胞瘤和软骨肉瘤等。还应指出CD117阳性并不能判定GIST的良恶性,另有鉴别标准。CD34是一种单链跨膜蛋白,GIST表述CD34阳性,在造血祖细胞及血管内皮细胞呈阳性表达。一些非血管源性肿瘤也可阳性,因此对诊断GIST特异性不及CD117。GIST免疫表型除CD117、CD34外,对SMA(平滑肌肌动蛋白)、desmin(肌间蛋白)、S-100(神经脊突细胞抗原)表达不显著。 2.4 GIST的临床病理诊断 肿瘤发生在胃肠道或胃肠道外腹腔内软组织如网膜、肠系膜和腹膜后。病理形态学具有梭形或上皮样细胞特征。免疫表型CD117(+)、CD34大部(+),而Desmin、S-100绝大部(–),即可做出GIST诊断。仅临床发现肿瘤及病理形态学所见不能确诊。病理形态已确诊是腺癌者(源于上皮细胞)即使CD117免疫表型(+)也不可做出GIST诊断,应用分子靶向药物如Imatinib也不会有效。 2.5 GIST的鉴别诊断 过去以病理形态学为诊断依据,将胃肠道非上皮性梭形或上皮样细胞肿瘤诊断为平滑肌肿瘤或神经源性肿瘤。并依病理特征分为良恶性,现在从组织形态、免疫组化、超微结构认识平滑肌肿瘤大多数是GIST。 2.5.1 平滑肌瘤 仅多见于食管,贲门、胃、小肠、结直肠少见。过去仅从影像与内镜发现胃肠道粘膜下肿物即做出平滑肌瘤临床诊断,实质上大多数是GIST。病理形态瘤细胞稀疏,呈长梭形,富含酸性原纤维,免疫组化肌动蛋白(MSA)、SMA、desmin强阳性,CD34及CD117阴性。 2.5.2 平滑肌肉瘤 食管、胃、小肠、结直肠均少见,大多数是GIST。从临床诊断方法难以区分平滑肌肉瘤或GIST。病理形态有平滑肌瘤特征并伴有核异型或核分裂相增多则为平滑肌肉瘤,免疫组化表型呈平滑肌肿瘤特点。 2.5.3 神经鞘瘤 消化道神经鞘瘤极少见,仅占消化道间叶源肿瘤之3%~4%。其中发生于胃及结肠较多,起源于固有肌层,无包膜,瘤细胞呈梭形或上皮样,富含淋巴细胞,浆细胞浸润,S-100强阳性,desmin、CD34、CD117、SMA均阴性。2.6 GIST良恶性判定指征 GIST诊断由病理形态及免疫组化可以做出,对于其良恶性生物学行为应参考以下指征:良性 潜在恶性 恶性 最大直径 10cm 境界 清楚 与周围粘连 浸润周围组织或器官 播散与转移 - - 腹膜播散,肝转移 肿瘤坏死 - - 常有 脉管浸润瘤栓 - - 可有 有丝分裂细胞数 - 10/50HPF(高倍视野)2.7 GIST治疗 处理规范:争取手术彻底切除,或姑息切除原发灶。复发转移不能切除采取Imatinib治疗,放化疗几乎无效。术前后辅助Imatinib治疗在临床试验中。2.7.1 手术切除 是GIST首选并有可能治愈的唯一方法,但术后复发转移率高,可达55%~90%,80%在术后1~2年内有3/4局部复发,半数还同时出现肝转移,虽有可能再切除,但难以提高生存率,原发灶切除彻底无转移灶者5年生存率54%(50%~65%),不能彻底切除或转移者mOS<1年,5年os< p="">2.7.2 放射治疗 对进展转移GIST放疗不敏感,缓解率不及5%,姑息手术后局部残留放疗可能有一定作用,术前放疗的效果还缺乏可信的大数量临床研究报告,尚未见有放疗联合Imatinib治疗。2.7.3 传统全身化疗 常用的治疗消化道肿瘤,包括肉瘤与癌的化学药物,单药或联合用药试验报告有效率0%~10%2.7.4 非特殊姑息支持治疗 不能控制病情进展,晚期已转移GIST中位生存期(mOS)仅9~12个月。3 分子靶向药Imatinib治疗GIST研究进展 从近两年报告,Imatinib治疗进展转移的GIST总有效率在50%左右,比传统化疗有效率高十倍以上,肿瘤生长控制率达到80%以上,起效最快在服药后24小时之内,出现症状改善如疼痛缓解、出血停止、客观检查如CT、MRI及PET发现在治疗后1~3个月肿瘤缩小,平均起效时间为13周(即3个月)。患者体力状况改善是又一突出结果,原ECOG为0者由42%提高到64%,即2/3患者治疗后无症状可如健康人生活工作,而且评为2~3分者由19%降至5%(Demetri GD ,2002)。文献报告mTTP 与mOS在随访。本院自2001年12月至2003年12月两年间收治确诊GIST 30例,服用Imatinib症状改善最快者出现在服药后4小时,一周内多数患者症状,体力好转,客观有效多数出现3个月之内,有效者TTP>13月,1年生存率86.4%与国外报告结果一致。 3.1 分子靶向药Imatinib 甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate),过去称做STI571,美国称为Gleevec,欧洲叫做Glivec,注册商名格列卫,由诺华(Novartis)制药公司出品,是一种2-苯胺嘧啶的衍生物。 3.2 治疗用法:口服胶囊,每粒100mg×120粒/合。治疗GIST,起始推荐剂量,一日400 mg,一次与早餐一起服下,同时饮一大杯水,以减少对胃肠道刺激。至少连服4个月,如治疗中疾病进展或出现严重不良反应时终止治疗,如服至3个月无效剂量可加至一日600 mg若仍无效不再增量应停止治疗。经验表明>65岁者剂量不变。 3.3 Imatinib的安全性 不良反应多数轻至中度,主要有水肿(体液潴留)、消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、潮红等。III~Ⅳ度不良反应约21.1%,发生在较大肿瘤坏死出血(胃肠道或腹腔内)约5%,水肿多出现在眼眶周围。2010年08月03日 7083 0 3
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康维明主任医师 北京协和医院 基本外科 胃肠道间质瘤的研究李晔 康维明 摘要: 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,近10年来随着临床病理技术不断发展和完善,作为一种独立的临床病理,GISTs得到了大家的广泛关注,现就其诊治进展进行综述。1 组织来源在20世纪80年代初,胃肠道的间叶性肿瘤被认为是一种平滑肌起源的肿瘤(形态上可呈梭形或...... 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,近10年来随着临床病理技术不断发展和完善,作为一种独立的临床病理,GISTs得到了大家的广泛关注,现就其诊治进展进行综述。 1 组织来源 在20世纪80年代初,胃肠道的间叶性肿瘤被认为是一种平滑肌起源的肿瘤(形态上可呈梭形或上皮样,有良性、交界性和恶性),极少部分是神经源性肿瘤(神经鞘瘤或神经纤维瘤),因此这类肿瘤往往被划分为平滑肌瘤(或肉瘤)、神经纤维瘤(或肉瘤)。随着电镜和免疫组织化学法的应用,许多研究发现,胃肠道此类肿瘤的超微结构并不像其他平滑肌瘤(例如:子宫平滑肌瘤)那样富含平滑肌细胞和雪旺细胞,且其免疫表型缺乏肌源性和神经源性的表达[1]。在1983年Mazur和Clark[2]将这类肿瘤命名为胃肠道间质瘤。随着分子和超微技术的发展,国内外许多学者认为GISTs起源于肠壁中的胃肠道起搏细胞(the interstitial cells of Cajal,ICC),最近又有证据显示在网膜上也发现了这种细胞,这就解释了为什么在肠壁外可以产生GISTs[1]。 2 临床表现 GISTs占消化道恶性肿瘤的2.2%,在我国每年发病率约为2/10万,发病人数约为2~3万例,美国每年新发3000~6000例,平均5000例,患者中位年龄为60岁,<40岁的不到10%[3,4]。 GISTs大多数起源于胃,约占总数的50%~60%,第2位为小肠,约占25%~30%,随后是直肠(5%)、食管(2%)和其他腹部器官(5%,如阑尾、胆囊、胰腺和网膜)。发生在胃肠道外网膜、肠系膜或腹膜后的GISTs又称为胃肠道外间质肿瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor ,EGIST),此型恶性者居多[1,5,6]。 GISTs常见的主诉为消化道出血、腹部肿块、异常疼痛和胃肠道梗阻症状。据大宗临床病例报道(1765例),54.4%的患者首先表现为消化道出血引起的贫血、呕血或黑便,16.8%的患者表现为上腹部疼痛不适,1.7%的患者有急腹症的症状,只有很少的患者能在一般体检中查出患有GISTs[1,4]。 GISTs转移以腹腔种植和肝转移居多,也可同时发生,其次为肺和骨。转移性GISTs预后不佳,中位存活时间<1年。而有研究表明, GISTs发生肝脏转移较发生其他脏器转移(肺、骨)的预后相对为好。另外,恶性GISTs淋巴结转移较少,与胃肠道癌多发生淋巴结转移不同[5~7]。 3 诊断 GISTs发病隐匿,临床表现和影像学检查无特异性,所以早期诊断困难,但详细规范的影像学检查可为术前诊断和术后随访提供较有价值的依据。消化道钡餐造影、CT、MRI及PET是目前主要的影像学检查方法[7]。近年来随着诊断技术的发展,免疫组化和电子显微镜镜检也已成为诊断GISTs不可缺少的手段。 钡餐造影可以显示GISTs黏膜面和管腔改变:胃间质瘤主要表现为局部黏膜皱襞变平或消失,无明显胃腔变窄表现;小肠部间质瘤均有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏,仅累及一侧肠壁,并沿肠腔长轴发展,造成肠腔偏侧性狭窄,这种改变具有一定的诊断意义[8],但GISTs腔外生长呈结节状肿块时,钡餐造影检查较难发现。 CT 、MRI扫描结果可以显示肿瘤的解剖关系,对确定手术方式起到非常重要作用。在对转移灶,尤其是发生肝转移进行评估的时候,阳性率在90%以上[7,9] 。CT扫描结果也可以用来评估治疗效果:从CT上看,我们通常认为病灶出现体积减小、密度降低和囊性变是对治疗有效的表现,临床上92%对伊马替尼治疗有效的患者会出现这种改变;在病灶囊性变外壁上出现实性结节,或者是囊性变区域密度的增大,被认为是局部复发或者是出现耐药的早期标志,而这些变化往往出现在病灶体积增大之前[1,10]。但CT平扫较难将肿大的淋巴结和腹膜上的转移灶进行鉴别,有学者认为,单个腹腔淋巴结肿大比较少见,CT 增强时GISTs有明显强化,而肿大的淋巴结强化不明显[4]。 PET由于其较高的分辨能力,常常被用来界定原发肿瘤发展程度,了解有无微小转移灶的出现和评估,指导药物治疗[1,4,11]。 超声内镜(EUS)最近也被越来越多的学者推荐用于诊断GISTs。EUS多在第4层(肌层)了解肿瘤的位置、形态、大小和瘤内形态等特征,据文献报道,EUS检查可以发现直径<2cm的肿瘤[9]。另外,我们还可以在EUS指导下行细针抽吸细胞学检查( fine needle aspiration cytology,FNAC)和内镜下黏膜层或黏膜下层切除(ESMR)对其进行鉴别诊断[3,4,12,13],但有的学者并不提倡对已经明确的恶性GISTs患者进行此项操作[1]。 影像学检查的阳性率情况目前国内外文献还没有大宗病例报道,但大多数学者认为内镜和CT检查是最基本的术前检查,而最终诊断有赖于术后标本的病理学检查和免疫组化检测[9]。 作为GISTs起源细胞的ICC是胃肠道中唯一表达CD117和CD34的细胞,而GISTs的免疫组化显示过度表达CD117和CD34[5,14]。CD117是一种酪氨酸激酶跨膜受体蛋白,由于其近95%的阳性表达,目前成为确诊GISTs的特异标记物,若配合BCL-2、CD34、SMA、S-100和desmin就可以对GISTs、胃肠道平滑肌肿瘤和神经源性肿瘤进行鉴别,其他免疫标记物如波形蛋白(vimentin)等也有助于判断GISTs的分化和鉴别诊断[1,15~17]。但GISTs的最后确诊仍需要病理组织学检查。 Pauwels等[18]研究认为,在对GISTs患者进行伊马替尼治疗后(>1年),可能会导致肿瘤形态学和免疫组化特性发生转变,而产生与其他胃肠道肿瘤特性相类似的结果,这就给我们的诊断和鉴别诊断带来了挑战。目前GIST的良恶性可分为3类,恶性指标:(1)组织学证实的转移(肝、网膜、肠系膜等);(2)浸润到邻近脏器;(3)核分裂相>10/50 HPF;(4)肿瘤浸润黏膜固有层及肌层;潜在恶性指标:(1)胃部肿瘤>5.5 cm,肠道肿瘤>4 cm;(2)核分裂相,胃部肿瘤>5/50 HPF,肠道肿瘤>1/50 HPF;(3)肿瘤中心坏死;(4)核异型性明显;(5)瘤细胞丰富,生长活跃;(6)上皮样细胞呈巢状或腺泡状;(7)非整倍体DNA含量高;(8)PCNA及Ki-67表达增高;不具备上述指标者为良性。研究证实确诊时GISTs中10%~30%属于恶性,潜在恶性占70%~90%[9]。 除此之外,Heinrich等[1]认为激酶突变的情况和GISTs患者应用伊马替尼治疗的效果有很大的联系,于是提出了分子基础上的GISTs分类方法:即Sporadic型、Familial型、Pediatric型和NF-1相关型; Yokoi等[19]也提出结合肿瘤有无出血或坏死,肿瘤大小(<5cm vs≥5cm)和Ki-67标记指数(<3% vs≥3%),从组织学上对良、恶性GISTs进行分类,而这几种分类对预后的评估有很大帮助作用[3,4]。 GISTs临床病理分期,国内外学者目前尚无一致的看法[9]。 4 治疗 手术切除是GISTs患者的主要治疗手段[1,20],而放疗和化疗的治疗效果较差。据统计,大约83%的患者可以进行临床上的根治性切除,但50%的患者会复发、转移[21]。15%~50%的患者就诊时已有转移,治疗应以局部治疗为主,包括腹腔灌注化疗或肝动脉栓塞化疗(TACE)。由于GISTs患者很少有淋巴结转移,术中可以不做淋巴结清扫[4]。GISTs的生长特点是悬垂式,非浸润性,所以扩大性切除病灶并无裨益。当腔镜手术被广泛应用于临床的时候,Nickl等[12]建议把腹腔镜技术应用到GISTs中,将其作为一种诊断和治疗的手段。 GISTs病理生理学机制是由于Kit信号转导系统功能失调引发细胞无序的增殖和凋亡的抑制,而针对c-Kit基因的分子靶点药物——STI-571(imatinib mesylate,甲磺酸伊马替尼,商品名格列卫)的出现使得GISTs的治疗和预后明显改观。对伊马替尼是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂,是血小板衍化生长因子受体(PDGF-R)和干细胞因子(SCF)受体c-Kit的强抑制剂,并有高度选择性,不同于广谱的抗有丝分裂药,对正常细胞的增殖生长无抑制作用[22]。在2001年即有学者报道应用伊马替尼成功治疗有远处转移的GISTs[14]。目前国内外学者普遍公认患者每日应用伊马替尼400~800mg是最为有效和安全的,并能够很好的耐受。对该药物反应良好的患者当中,中位生存期约为20~24个月,而大研究中心甚至有超过36个月的报道[1,3]。 手术切除是目前所知唯一可以对GISTs患者进行较为彻底治疗的方式,但是术后的结果很大程度上是由是否残存微小转移灶决定的。而正在被广泛研究的应用伊马替尼作为新辅助治疗方案,不仅可以用于手术中彻底切除的原发性GISTs术后预防用药,也可使某些不能切除的原发病灶和转移灶得以顺利切除[6,11,23]。伊马替尼有效的患者用药后病情稳定就应继续服药,直到病情进展[4]。但是伊马替尼只能控制而不能完全治愈GISTs,这已是不争的事实[1],故有学者建议在使用最大剂量的伊马替尼治疗6~12个月后,如果仍然有影像学可以检测到的病灶,应该采用切除手术或减瘤术[20,24]。 Kit突变发生在几乎所有GISTs患者中,但KIT基因突变并非是伊马替尼治疗的前提条件,对那些占GISTs 6%的没有发生KIT基因突变的患者(CD117阴性),有的学者认为伊马替尼仍具有潜在的作用[25~28],可以通过促进自然杀伤细胞活性等其他途径来起到和增强其抗肿瘤作用[29],但这一观点存在争论[1,11]。 对于一些发生肝脏转移而导致肝功能损害的患者,应用伊马替尼治疗被认为仍是安全的[22]。而复发和转移的GISTs患者,适当延长伊马替尼治疗的周期也被认为是有效和安全的[30]。 但随着伊马替尼被广泛应用于治疗GISTs,临床上出现了对其耐药,尤其是对伊马替尼治疗反应良好的患者。有研究表明出现耐药是因为这些患者出现了继发的Kit突变,这也进一步说明了伊马替尼只是一种抑制细胞生长的药物,而不能彻底杀死肿瘤细胞[1,11]。在出现了伊马替尼耐药的情况下,增加药物剂量有时可以减缓肿瘤的复发,如果无效,那么我们就要重新评估患者再次手术的可能性,或者利用射频消融等手段治疗肿瘤。另外,我们也可以应用最新研究的转换酶抑制剂(例如:SU11248)抑制继发性突变,目前这类药物正处在临床试验阶段[1,4,6]。 Blair等[31]发现部分GISTs ras p21,这种标记物不但有助于区别GISTs、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤,ras的抑制剂在不远的将来也可能成为第2个伊马替尼。 早期伊马替尼单药可用于治疗CML,与化疗药物联合使用可增强抗白血病效应,而这种经验是否可以推广到将化疗药物、三氧化二砷及肿瘤血管生成抑制剂等与伊马替尼联合用于治疗GISTs仍有待研究。 5 预后 参考国内外目前普遍采用的评估方法,可以总结为以下几个方面:(1)年龄:患者一般为中老年,较年轻者预后差;(2)性别:男性是GISTs的一个潜在恶性指标[15];(3)部位:胃恶性GISTs 10年存活率为74% ,而小肠恶性GISTs 10年存活率仅为17% ,发生于胃较小肠的预后好[1,12];(4)肿瘤大小和核分裂相:肿瘤大(>5cm),核分裂相多(>5mitoses/50HPF),预后较差[3,12];(5)恶性度:低度恶性的GISTs有50%复发,60%转移;高度恶性GISTs有83%复发,全部发生转移;(6)免疫组化:仅有波形蛋白阳性表达的GISTs常为恶性,预后较差;增殖标记PCNA、Ki267表达率高,预后差;(7)分子生物学: 有c2kit 基因突变的GISTs比无突变的GISTs预后要差;P16缺失是GISTs患者中一个常见的分子异常表现,而P16(-)的GISTs患者预后较差。除此之外,还有关于p53对患者预后影响的报道[4,32]。但也有学者对GISTs患者的预后是否与Kit突变程度、核分裂程度和肿瘤的大小有关存在争议[17,28,33]。 Koay等[33]研究认为PCR-SSCP(PCR and single strand conformation polymorphism)是相对快速、敏感、和实惠的c-Kit突变分析途径,可以有效地评估酪氨酸抑制剂的治疗效果,从而对患者预后进行分析。 但是我们也很难制定一个对于实施手术切除GISTs患者有意义的预后评估标准,这主要是因为:(1)在引入KIT免疫组化前后的病理诊断存在一定程度的矛盾、存在漏诊和误诊;(2)存在胃部和非胃部的GISTs手术病人;(3)存在原发和局部再发手术的病人;(4)单中心统计手术病人实施手术时间跨度太长[1]。 6 展望 在过去的几年中,对GISTs的诊断和治疗发展可以说是发生了革命性的变化,但仍有许多疑问有待深入研究,未来的研究应该探讨GISTs对伊马替尼不同效应的机制:确定最佳用药方案(最适剂量、时机以及如何与手术联合使用等)和新辅助治疗方案;确定临床病理分期;搞清楚耐药机制,设计新的药物来防止和克服伊马替尼耐药[1,4,21,34,35]。2009年05月10日 13964 1 3
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