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左志贵主任医师 温州医科大学附属第一医院 结直肠肛门外科 间质瘤是起源于间叶组织的肿瘤, 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)则是源于消化道的间叶组织,是具有多向分化潜能的原始间质干细胞及潜在恶性生物学行为的肿瘤,可以发生在消化道的任何部位,其中GIST占胃恶性肿瘤的2.2%,占小肠恶性肿瘤的13.9%,占结直肠恶性肿瘤的0.1%,总共约占消化道肿瘤的2%。近年来GIST的发病率有上升趋势。美国流行病学研究显示GIST的年发病率由2001年的0.55/10万人升高到2011年的0.78/10万人,而国内的流行病学研究中GIST年发病率高达1.28/10万人。在分子遗传学特征方面,GIST中原癌基因c-kit突变是普遍存在的(80%),c-kit基因的突变可发生在多个位点,比如外显子11、9、13及17。另外GIST中还可以存在PDGFRA突变(血小板衍生生长因子受体)。C-kit基因以及PDGFRA基因突变,突变后生成的异常蛋白不依赖配体即可生成二聚体,导致酪氨酸激酶自磷酸化,持续激活下游的信号通路,细胞失控性增生,GIST形成,这是GIST发病机理的关键。因此,基因检测在GIST的诊断中即具有很重要的价值,尤其是对于常规组织学及免疫组化诊断上有疑问的疑难病例的鉴别诊断上具有重要价值。GIST生物学行为多样,可表现为几乎没有任何恶性潜能的微小病灶,也可表现为容易发生肝脏或盆腔转移的巨大肿瘤,肿瘤还可发生于腹腔软组织如网膜、肠系膜或腹膜后,均具有与GIST相同的形态学、免疫表型及分子遗传学特征。其临床症状多变,主要与肿瘤大小、发生部位、与胃肠壁关系及良恶性有关。生物学行为以肿瘤5cm为恶性,介于两者之间为交界性肿瘤。胃肠道间质瘤组织学上富于梭形细胞、上皮样细胞、偶尔为多形性细胞,呈束状、弥漫状排列,具有非定向分化的特性。GIST可在体检行电子胃肠镜或者CT检查时发现,但最终确诊要靠标本的病理学检查及免疫组织化学标志物CD117和CD34的检测,基因检测对于疑难病例的诊断具有重要价值。早期发现间质瘤,早期干预治疗是提高治疗效果的关键,瘤体较小且向黏膜面突出明显者,可内镜下行肿瘤剥除术,创伤较小,但存在穿孔风险。一旦发生穿孔,需要手术干预修补。总体而言手术切除是GIST最根本性的治疗,间质瘤的主要扩散途径是血行转移,较少发生淋巴结转移,因此术中一般无需淋巴结清扫。间质瘤的这些生物学特性使腹腔镜手术的微创优势得以充分体现。腹腔镜联合电子内镜切除间质瘤成为首选手术方式。内镜在腹腔镜手术中具有肿瘤定位及协助操作的重要作用。双镜联合手术安全性及术后恢复情况方面优于传统手术,具有创伤小、恢复快、住院时间短等优点。间质瘤外科手术操作的要点包括:1、不要弄破肿瘤;2、不要积压肿瘤;3、保证安全切缘。 小分子靶向药物在间质瘤治疗中具有里程碑意义,对于分期较晚无法根治切除的病例可以先口服小分子靶向药物伊马替尼使肿瘤缩小为手术创造条件,一旦患者接受手术治疗,通过其术后病理对患者进行危险度分级,对于中危、及高危患者,外科手术后还需要继续服用靶向药物—甲磺酸伊马替尼,间质瘤危险分级标准则主要基于肿瘤大小及核分裂数目。按照指南要求:中危患者至少服用1年,,延长至3年可能获益;高危患者至少服用3年,延长至5年可能获益,中高位均需要定期随访。现在有新的观念认为,对于非胃来源的GIST,中危建议服用3年时间。另外还有一部分极高危病人,需要长期服药。如果外科手术中出现肿瘤破裂,直接定为高危患者。 此外,KIT 和PDGFRA 的突变状态与辅助治疗能否获益相关。c-kit 11外显子突变的GIST伊马替尼治疗的反应最好,对这一类的患者我们推荐常规药物剂量即可(400mg/d)。c-kit 9外显子突变的GIST对伊马替尼反应要差一些,但通过加大伊马替尼治疗剂量会提高疗效,这一类的患者推荐药物剂量为800mg/d(国内多推荐600mg/d)。对于c-kit基因检测为野生型以及PDGFRa D842V突变的患者,因为对伊马替尼原发性耐药,不应给予伊马替尼治疗。另外,有一部分患者伊马替尼初始治疗时效果很好,但在一段时间(一般2年)后出现了疾病的进展,这时候是加大用药剂量还是选择换用二线药物,在这个决断之前,也建议有条件的取得病理(手术或穿刺等)做基因检测,明确是否有继发基因突变,以帮助下一步治疗决策。因此,中高危的GIST 病人术后在决定后续治疗方案均应进行基因突变检测。左志贵(单位:温州医科大学附属第一医院结直肠肛门外科)左志贵,主任医师,外科学博士,硕士研究生导师,温州医科大学附属第一结直肠肛门外科副主任。毕业于第二军医大学附属长海医院获外科学博士学位,2013年在全国消化内镜中心接受电子结肠镜检查及治疗培训,2014年接受腹腔镜高级技术培训,2015-2016年受浙江省政府派遣赴美国Cleveland Clinic研修结直肠肛门外科,2017年荣获浙江省医师协会优秀青年肛肠医师光荣称号,2019年获浙江省医师年会优秀论文奖(全浙江省2名),2020年积极参加新冠抗疫荣获抗疫卫士光荣称号,2021年被评为建党百年优秀共产党员,温州市“551”工程高层次人才。主持浙江省自然、浙江省卫健委及温州市科技局科研项目5项,第一作者及通讯作者发表论文30余篇,其中SCI论文10篇,中华论文10篇。World Journal of Surgical Oncology、Scientific reports、《医学研究杂志》及《温州医科大学学报》特约审稿专家,参编医学专著5部。擅长结直肠癌的微创及联合脏器切除等疑难手术,对低位及超低位直肠癌保肛手术有深入研究,在国内率先开展经括约肌间入路taTME手术对低位及超低位直肠癌行保肛手术,提出了TEM-TAMIS-taTME个性化无障碍保肛理念,实现零距离保肛,在临床上将单孔腔镜技术熟练应用于结直肠外科,使结直肠癌手术在肿瘤根治基础上更微创,提高患者生活质量。全面熟练应用电子结肠镜行息肉切除,异物取出,吻合口狭窄治疗,对结直肠穿孔、肠扭转及肠梗阻等结直肠外科危急重症的临床治疗策略有丰富的理论和实践经验,对急性坏死性筋膜炎、巨结肠型便秘、炎症性肠病、直肠阴道瘘、直肠尿道瘘等等结直肠肛门外科疑难病例的诊治具有的比较丰富的临床经验,对重度痔疮、肛瘘、直肠脱垂、藏毛囊肿、坐骨结节囊肿、化脓性汗腺炎等肛门直肠良性疾病采用微创治疗。主要社会任职包括:中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会委员;中国抗癌协会康复会胃肠肿瘤分会委员;海峡两岸医药卫生交流协会消化道外科专业委员会委员;中国医师协会肛肠医师分会造口专业委员会委员;中国医师协会外科医师分会肛肠外科专业委员会青年委员;中国医师协会中西医结合分会肛肠专业委员会青年委员;中国老年医学研究会肿瘤防治分会第一届委员会第二学术部常务委员;中国NOSES联盟浙江分会青委会副理事长;浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员;浙江省医师协会肛肠医师分会青年医师委员会委员;浙江省中医药学会肛肠专业委员会青年委员;温州市中西医结合学会肛肠外科专业委员会副主任委员;温州市抗癌协会大肠癌专业委员会委员;温州市医学会肛肠外科学专业委员会委员。2018年12月13日 13741 0 1
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杨宏副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心四病区 胃肠间质瘤(GIST)是一种特殊类型的疾病,生物学行为可从良性直至表现为恶性,因此,它是一种具有潜在恶性生物学行为的肿瘤,个别病例在手术后仍存在复发和转移的风险。伊马替尼(格列卫)是治疗恶性胃肠间质瘤的特效靶向药物,可有效减少高危险度胃肠间质瘤的复发和转移,伊马替尼的出现为患者带来了福音。但长期服用伊马替尼也会为患者带来水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血等诸多不良反应,从而影响到患者的生活,那么胃肠间质瘤术后,究竟哪些患者必须接受药物治疗?吃药究竟该吃多久?哪些患者只需观察即可?下面我们就此作一简单介绍,希望能为大家提供有益参考。胃肠间质瘤危险度评估胃肠间质瘤术后是否需要口服伊马替尼需首先对肿瘤的复发危险度进行评估,目前推荐具有中高危复发风险的患者作为辅助治疗的适应人群。既往采用美国国立卫生署(NIH)的危险度分级,包括肿瘤的大小和每50个高倍镜视野下的核分裂数。多项回顾性研究表明上述两项指标与胃肠间质瘤的预后明显相关,但也发现仅仅依赖上述两项指标去预测患者的预后是不充分的。因此,2008年NIH危险度分级系统进行了重新修订,在新的危险度分级中将原发肿瘤部位(非原发于胃的胃肠间质瘤较原发胃的胃肠间质瘤预后差)和肿瘤破裂也作为预后的基本评估指标,如表1所示。胃肠间质瘤的生物学行为因病人而异,《2013年版WHO软组织肿瘤分类》采用了Miettinen等提出的6类8级标准,并根据预后分组将胃肠间质瘤分为良性、恶性潜能未定和恶性三种类型,如表2和表3所示。需要注意的是表1和表2、表3中的部分参数并不一致, 如3a组被定义为良性,若按表1进行危险度评估,则可分别被评估为中等(胃)和高危(小肠)。根据我国目前的实际情况,专家委员会建议:对于原发完全切除胃肠间质瘤的危险度评估以表1为主,表2和表3作为参考。伊马替尼的治疗剂量和时限目前具有中危和高危复发风险的患者术后均应接受伊马替尼治疗,推荐伊马替尼辅助治疗的剂量为400mg/d。治疗时限:对于中危患者应至少给予伊马替尼辅助治疗1年;高危患者辅助治疗时间至少3年;发生肿瘤破裂的患者可以考虑延长辅助治疗时间。伊马替尼治疗前基因检测的意义不同基因突变类型患者,辅助治疗的获益存在差异, c-kit外显子11突变与PDGFRA非D842V患者辅助治疗可以获益;而c-kit外显子9突变与野生型胃肠间质瘤能否从辅助治疗中获益有待进一步研究;PDGFRA D842V突变胃肠间质瘤患者未能从辅助治疗中获益。 由于c-kit/PDGFRA的突变类型可以预测伊马替尼的疗效,故对于术后拟行伊马替尼辅助治疗的中-高度复发风险患者,推荐常规进行c-kit或PDGFRA突变分析。检测基因突变的位点,至少应包括c-kit基因的第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因的第12和18号外显子。由于大多数胃肠间质瘤(65%-85%)的基因突变发生在c-kit基因第11号外显子或第9号外显子,因此可以优先检测该两个外显子。2017年12月10日 14925 3 2
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杨宏副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心四病区 笔者在门诊看病时,常常会碰到一些患者因腹部不适或常规体检行胃镜检查时,偶然发现胃壁上长了一个直径大约1-2cm的半球形肿物,再进一步完善超声胃镜检查提示肿物来源于胃壁粘膜下的固有肌层。通常这种情况下,医生会告诉患者胃壁上的这个肿物有可能是胃肠间质瘤,患者往往会被这样一个陌生的疾病搞得一头雾水,什么是胃肠间质瘤?是癌吗?然后自己上网一查发现这个病也不是那么简单,甚至发展到一定程度会有恶变趋势,这时患者又会变得万分恐慌,迫不及待地要求医生为自己尽早手术。那么什么是胃肠间质瘤呢?这个病究竟是良性的还是恶性的?我们先来简单了解一下。胃肠间质瘤源于消化道的间叶组织,是一种具有潜在恶性生物学行为的肿瘤,可以发生在消化道的任何部位,但大部分发生于胃(50~70%)和小肠(20~30%)。胃肠道间质瘤不同于癌,癌通常起源于粘膜上皮细胞,即消化道的最内层,而胃肠间质瘤则在固有肌层,由于起源不同,所以这是两种完全不同的疾病,胃肠间质瘤也从来不会变成癌。由于胃肠间质瘤来源于固有肌层,故长期以来被误以为是平滑肌瘤,但事实上胃肠间质瘤与平滑肌瘤并不相同,胃肠间质瘤在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性,免疫组化检测通常表达CD117,而平滑肌瘤通常为良性,免疫组化CD117阴性。学术上通常把直径小于2cm的间质瘤称为小间质瘤,绝大多数胃小间质瘤没有任何症状,常常是在检查其它疾病时偶然发现的。虽然绝大多数胃小间质瘤表现为良性肿瘤特性,但是随着肿瘤的不断增大,一部分可能会发生恶变甚至出现转移,因此,胃肠间质瘤也应引起大家的足够重视,做到规范复查,合理治疗。那么正如我们在文章开头提到的病例,如果我们发现了胃小间质瘤该怎么办呢?究竟应不应该马上手术?一般情况下,胃小间质瘤(直径小于2cm)是不需要治疗的,通常的推荐意见是定期复查胃镜和超声胃镜(例如一年一查),观察小间质瘤的生长情况,如果快速增长,说明其出现了一定的恶性表现,就需要手术切除了,而大多数的小间质瘤生长极为缓慢,是不需要干预的,包括手术与药物治疗。但是对于一些具有特殊表现与特殊位置的小间质瘤还是需要积极手术,包括:(1)胃镜下发现小间质瘤出现粘膜溃疡或糜烂的表现、超声胃镜下发现小间质瘤内部回声不均匀、边界不清晰,这往往提示着生物学行为不佳,或有一定恶性表现;(2)生长于邻近贲门的小间质瘤,如果长大后切除要面临近端胃切除而非局部切除的风险,也建议早期积极处理;(3)邻近十二指肠乳头部的间质瘤;(4)邻近肛门的直肠间质瘤。通过上面的讲述,相信大家对于胃镜偶然发现胃壁可疑小间质瘤已经有了一个理性认识,当胃壁肿物直径小于2cm时(胃小间质瘤),多数情况下是不需要特殊处理的,只需定期观察就行,所以如果哪位朋友遇到这种情况大可不必过分紧张。当然,胃壁粘膜下的肿物除了胃肠间质瘤,还有异位胰腺、平滑肌瘤和神经节细胞瘤等可能,但相比胃肠间质瘤,这些病变多数表现良性,就更不用担心了。2017年12月10日 23994 13 25
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张成海主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心四病区 一般的手术术前一天基本不让患者进食了,术前6-8小时禁水,有时还需要清洁肠道。为什么不让吃东西呢?首先,如果术前不禁止禁食水,患者术前1-2小时还在吃东西,那么胃内食物不会马上进入小肠。胃排空时间与进食的种类有关。如果纯粹是糖类食物,一般2小时左右排空,蛋白质类食物,大约需3—4小时,而纯脂肪类的食物,约需5—6小时.因此,混合食物平均是4—5小时. 胃排空的速度还与进食的量成正比例。如果术前6小时还吃东西,那么手术时胃内很可能还有大量食物存留。麻醉时容易出现胃内容物反流进入食道,并且容易吸入肺内造成误吸,会引发严重的后果,危及生命。为什么麻醉后容易误吸呢?麻醉药物对食管胃括约肌功能的影响,如抗胆碱能药物,阿托品、东莨菪碱等对括约肌有松弛作用,吗啡、哌替啶等麻醉性镇痛药则可降低括约肌的压力。琥珀胆碱通过肌颤动,使胃内压增高,食物及胃液容易反流入食道。 另外,麻醉诱导时发生气道梗阻,在用力吸气时胸内压明显下降,加上头低位等体位的重力影响,也会导致胃内容返流,再者,麻醉中应用肌松药后,再面罩加压给氧时,气体进入可能胃内,麻醉和手术也能使胃肠道蠕动减弱,胃内存积大量的空气和胃液,胃肠道张力下降,更容易使胃内容物进入食道和呼吸道。误吸的风险?后果很严重。导致吸入性肺炎,表现为呼吸困难,呼吸急促,双肺弥散性哮鸣音和湿罗音。少量的酸性物质吸入肺内引起的严重肺损伤。对于气管内吸入低酸性胃液(pH<2.5)引起的急性吸入性肺水肿,呈现急性哮喘样发作,明显发绀,甚至造成死亡者称为Mendelson综合征.。可以导致喉部及气管痉挛,血压下降,甚至心脏骤停。如果吸入量大的话,导致急性呼吸衰竭,往往很难抢救成功。不让术前吃东西的另一原因:胃肠道手术是严格禁食的,一般术前一天禁食,同时行肠道准备,一般就是喝泻药,完全清空胃肠道。目的,除了上述的麻醉安全外,还有就是为了手术的安全和后期恢复的顺利。为什么这么说呢。因为胃肠道手术,切除部分后还要进行消化道重建,就是胃肠或肠肠的吻合(俗话是重新接在一起),如果没有清空肠道,刚刚接好的消化道,就会被胃肠内容物污染,甚至大便的直接污染,容易引起吻合口愈合不良、不愈合,胃肠内东西进入腹腔,引起腹腔感染、发热、腹痛,几乎不可避免的进行二次手术。当然,一些小的手术,常见的局麻手术,一般是不要求禁食的。所以,大手术前一定要听从医生安排,做到严格禁食。偷偷吃东西,最终吃亏的是自己,我认为没有人会拿生命开玩笑或当儿戏的。(图片来自网络,仅供参考)本文系张成海医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2017年11月30日 4766 1 4
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金太欣副主任医师 武汉市中西医结合医院 胃肠外科 一、胃肠间质瘤的来源胃肠道间质瘤((gastrointestinal stromal tumors,GIST))是起源于胃肠道间叶干细胞的肿瘤,c-kit基因、CD117、CD34表达均为阳性。GIST也可发生于胃肠道外,如大网膜、肠系膜、盆腔等。二、怎样判断胃肠间质瘤的良恶性现在可以把GIST分为良性、潜在恶性、恶性。恶性指标包括:①肿瘤具有浸润性,也就是侵犯周围脏器;②肿瘤出现远处脏器的转移;③肿瘤最大直径到达或超过10厘米。潜在恶性指标包括:①胃间质瘤直径大于5cm,肠间质瘤直径大于4cm;②胃间质瘤核分裂象5个/50HPF,肠间质瘤核分裂象≥1个/50HPF;③肿瘤出现坏死;④肿瘤细胞有明显异型性;⑤肿瘤细胞生长活跃,排列密集。当肿瘤具备1项恶性指标或2项及以上潜在恶性指标时,则为恶性GIST;仅有1项潜在恶性指标时,则为交界性GIST,其它为良性GIST。附图所示患者肿瘤最大直径大于10厘米,肿瘤有坏死,手术中发现肿瘤侵犯小肠、乙状结肠系膜以及膀胱。三、胃肠间质瘤如何诊断?手术前主要的诊断依靠CT等影像学诊断(见附图1,图2),手术后肿瘤的恶性程度主要靠常规病理学诊断、免疫组织化学染色诊断以及基因诊断等。四、胃肠间质瘤的治疗手段有哪些?GIST的治疗方法主要是手术治疗和分子靶向治疗。GIST肿瘤的完整切除是影响患者生存时间一个很重要的因素。肿瘤的完整切除取决于很多因素,比如肿瘤大小、有无远处转移或腹腔内种植、是否浸润四周组织及器官等。因此对于因各种原因不能首次完全切除的肿瘤来说,术前可采用靶向治疗,待瘤体缩小后再行手术切除,从而提高肿瘤的完整切除率。肿瘤的破裂是不良预后的因素之一。巨大GIST手术时极易破溃,因此切不可过度牵拉或挤压瘤体,以免造成肿瘤的破裂或腹腔内种植。分子靶向药物极大的改变了间质瘤的预后,目前对于治疗间质瘤的分子靶向药物主要有伊马替尼(imatinib)和舒尼替尼(Sunitinib)。其适应症包括:(1)手术无法切除或复发性的间质瘤;(2)术前新辅助治疗,以期缩小肿瘤达到完整切除;(3)高侵袭性肿瘤手术后的辅助治疗。图1.冠状面,见肿瘤血液公供应来自回结肠动脉,肿瘤有坏死。图2. 横断面,肿瘤与后腹壁关系密切,肿瘤最大直径大于10厘米。欢迎来武汉市第一医院肛肠-胃肠外科就诊!金太欣医生专家门诊时间:每周五和每周六上午2017年11月22日 5970 0 2
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