-
吴学宾主任医师 世纪坛医院 血液内科 一、概述血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是一种以微血管性溶血性贫血,血小板减少性紫癜,神经系统异常,伴有不同程度的肾脏损害及发热为主要临床表现的严重的血栓性微血管病。其组织病理学检查发现,TTP患者微循环的微小动脉和毛细血管中有玻璃样嗜酸性物质的形成,并证实这种病理变化是以血小板血栓形成为主。TTP是一种罕见的疾病,1924年Eli Moschcowitz报道了第一例本病患者。本病发病率早期报道 1/100万,但近年来 TTP的发病率有上升的趋势,约2-8/100万,据美国20世纪90年代的调查显示,其发病率约为3.7/100万,仅据2004年统计结果,国外发病600余例 国内发病100余例。目前,国内尚未见到相关的流行病学统计。病人以女性为多,任何年龄均可发病,但最常见的发病年龄多为20~60岁,没有地域或种族的差异。本病起病急聚,病情险恶,如不能及时治疗,病死率高达95%。1976年间,Bukowski、Hewlett等采用血浆置换来治疗TTP患者,取得了很大成功,病死率明显下降,目前通过血浆置换治疗,其病死率已逐渐下降到10%~20%,存活率已超过90%。近年来随着对TTP发病机制的不断深入研究,使之在对本病的诊断与治疗方面也得到了不断的完善和提高。二、发病机制TTP的发病机制长期以来并没有得到明晰的认识,从而带来在临床诊断和治疗中的困惑。直到1982年Joel Moake等在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子 (ultralarge multimers of von Willebrand factor, UL-vWF),才逐渐奠定了有关研究TTP发病的病理机制的基础。1996年,Furlan、Tsai、Lian等学者从血清中分离出一种可以剪切vWF的金属蛋白酶,而同时在临床的研究中也发现TTP患者缺乏这种蛋白酶。2001年,Geririseten、Fujikawa、Zhang等学者分别应用不同的方法纯化得到该酶,确定了该蛋白酶是属于ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin 1 repeats)金属蛋白酶家族成员,并命名为血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13),并将其基因定位于9q34位点。通过这一系列的研究,深刻地揭示了TTP的发病与ADAMTS13有密切的关系,对于TTP发病机制的认识也得到了更进一步的明确。(一)、血管性血友病因子裂解酶 ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeat)。1、 ADAMTS基本结构 ADAMTSl3基因定位于人类第9号染色体长臂上的q34位点上,cDNA全长37Kb,含29个外显子,ORF为4294 kb,编码1427个氨基酸。蛋白结构分析发现,它包含多个结构域:1个信号肽+1个前导肽+1个金属蛋白酶结构域(metalloprotease)+1个去整合素结构域(disintegrin)+1个血小板凝血酶敏感蛋白结构域(TSPl)+1个半胱氨酸(cys)富集区+1个间隔区(Spacer)+7个TSP重复序列(TSP2—8)+2个补体结合区(CUB)。 ADAMTS13的MDTCS(金属蛋白酶、解聚素、TSP1、半胱氨酸富集区和间隔区)是最重要的功能结构区,该结构显示,对于稳定DTCS核心构架的残存重要性是所有ADAMTS蛋白都必须是严格保守的。与此相反,在D,CA和S区域外周环,其ADAMTSs的长度和氨基酸序列却有很大的不同,提示在这个区域具有区别于每个ADAMTS家族成员的特异的功能(图1、图2)。图1、ADAMTSs金属蛋白酶家族的基本构成图2、ADAMTS13的基本结构蛋白前体含有1427个氨基酸残基,包含:S-信号肽(signal peptide),P-前导肽(propeptide),M-金属蛋白酶(metalloprotease),D-解聚素(去整合素结构域)(disintegrin domain,Dis)Cys-半胱氨酸富集区(cysteine-rich domain),Spacer-间隔区(spacer domain)1-8:凝血酶敏感蛋白(thrombospondin repeats, number 1~8,TSP)CUB:补体结合区(CUB domain)2、 ADAMTS13的突变和缺失: ADAMTSl3突变是导致遗传性TTP的基本原因 ,遗传性TTP患者大部分是复合杂合子,也有个别纯合子的报道,还有部分血缘相关家族病例。大约10%的病例发生ADAMTS13基因突变,引起遗传性的蛋白酶缺乏,导致家族性隐性TTP。ADMATS13突变位点是多样性的,在遗传性TTP,超过了80个不同的突变位点已经被确认(图3),这些突变中50%以上是错义突变,其它的有剪接位点突变、无义突变和移码突变等。在临床实践中,70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是获得性的,是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制,97%-100%的患者可检测出ADAMTS13自身抗体,该抑制性抗ADAMTS13自身抗体主要是IgG,部分是IgG1和IgG4亚型,也可以是IgM和IgA型。最近的研究表明,获得性TTP的抑制性自身抗体主要的作用位点在ADAMTS13的半胱氨酸富集区和间隔区,但也有仅仅直接攻击抗原表位的,主要是前导肽、凝血酶敏感区和补体结合区,这些研究结果提示,获得性ADAMTS13的缺失是一个多克隆的自身抗体反应。图3、ADAMTS13部分突变位点示意图3、 ADMATS13的生物作用:(1)、关于超大分子量vWF(UL-vWF): UL—vWF主要由血管内皮细胞的weibel—palade小体和血小板a颗粒合成并分泌,血浆中的UL—VWF更多来源于血管内皮细胞的合成和分泌,由多个vWF单体在细胞内合成,首先通过C末端的二硫键进行尾一尾连接,组成二聚体,然后再由这些多个二聚体N末端的二硫键,通过首一首端相连而组成一种超大分子量的vWF多聚物。vWF多聚物分子量越大,其黏附活性就越强。与在正常人血浆中存在的vWF多聚物相比,UL-vWF与血小板膜糖蛋白GPⅠb和GPⅡb/Ⅲa的亲和力更高,能够在血流剪切力的作用下诱导血小板聚集。(2) 、ADMATS13的生物作用: ADAMTSl3是2001年新发现的一种金属蛋白酶,其主要功能是剪切在新生的富血小板血栓内的vWF因子,以防止溶血、血小板减少和组织梗塞。通过裂解机体内UL—vWF,从而防止微血管血栓的形成。 该酶在正常机体内可以特异性地裂解vWF的A2区的第1605位酪氨酸一1606位蛋氨酸之间的肽,从而使vWF裂解,保持正常的止血和血循环功能。当ADAMTS13缺乏或活性减低时,不能够有效的裂解vWF与血小板糖蛋白结合形成的UL-vWF分子,使之形成富含血小板和vWF的血栓,导致TTP的发生。(图4)图4、TTP发病机制模式图 (3)、ADMATS13的临床意义: 正常人ADAMTSl3的活性水平下限大多大于50%,上限因测量方法不同而有所区别。遗传性TTP患者,其活性都低于正常活性的5%~10%,甚至几乎为零。获得性TTP患者大部分也有重度降低,仅少数患者只是轻度和中度下降。总体来讲,ADAMTSl3活性检测具有一定的特异性和敏感性,分别为100%和97%。 诊断TTP:大量的研究资料显示,在急性TTP患者,其ADMAT13的缺乏或活性减低。在7组不同的研究资料中,ADAMTS13严重缺乏者占该组病例在64%以上的有5组,另2组分别为33%和48%。总体上,ADAMTS13严重缺乏者占急性TTP患者的48%-86%,因此,严重的ADAMTS13缺乏是TTP有别于其他微血管病理病变的特异的诊断性标志物。但也有学者研究发现,ADAMTS13的严重缺乏也可见于其他的微血管病变。 判断预后:在判断TTP预后方面,作为一个短期预后指标,ADAMTS13的检测也有重要的临床意义。有严重ADMATS13缺乏的患者,其TTP复发的危险性可增高30%,而没有严重缺乏者,其复发的危险性约为9%。通过检测抗ADAMTS13抗体发现,抗ADAMTS13抗体阴性者,缓解率可达100%,而抗ADAMTS13抗体阳性者,缓解率为67%-84%;同样,抗ADAMTS13抗体阴性者,死亡率几乎为零,而阳性者死亡率可达33%。因此,通过动态监测ADAMTS13,可有效地对TTP患者进行临床监测。(二) 、与凝血酶敏感蛋白1(TSP1)相关 凝血酶敏感蛋白1(TSP1)最初是在TSP-1被确定的,是依附于血小板α颗粒并释放其活性的多功能蛋白家族。ADAMTS13有8个TSP1重复序列(TSP1 repeats),其中第一个序列是在解聚区和半胱氨酸富集区之间,其它7个序列则在间隔区和两个补体结合区之间。有资料显示,第7、第8序列和补体结合区对于ADAMTS13蛋白酶活性无关紧要,而C-端的TSP1-6和CUB对ADAMTS13蛋白酶具有肯定的正性调节作用。凝血酶敏感蛋白1(TSP1)对vWF多聚体二硫键的还原在调节vWF多聚体的大小中具有重要作用,且临床检测TTP患者血浆中TSP1水平降低,因此推测TSP1也可能参与TTP的发病。通过免疫荧光法对遗传性TTP患者家族的研究发现,在TSP1-6重复序列区存在有p.C977W+p.A978_R979(p.C977W+p.A978_R979del mutation)核苷酸缺失性突变导致ADAMTS13缺失,也证实了TSP1的突变与遗传性TTP患者的相关性。(三) 、与内皮细胞损伤相关 内皮细胞表面与ADAMTSl3结合的位点为CD36,TTP患者血浆中产生抗CD36的抗体,从而阻断ADAMTSl3与内皮细胞结合,进而影响其裂解活性。由于内皮细胞损伤,导致由内皮细胞合成或产生的多种生物活性物质减少,如前列环素(PGI2) 。正常情况下PGI2 能抑制切应力诱导的血小板聚集,血液中PGI2 浓度减低,纤溶活性减弱,导致血管收缩增加,血小板聚集和凝固性增加(四) 、其他 1.小血管病变 文献报告TTP可伴发盘形或系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、多发性结节性动脉炎等,这些疾病的特点都有一定程度的血管炎病变。 2.弥散性血管内凝血(DIC) Takahashi等检测了10例急性TTP患者的血浆凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)和纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物(PAP)。病人的TAT和PAP值均高于正常对照,但两者之间未见相关性。5例患者缓解后,其PAP和TAT值均明显下降,但其他止凝血指标未见异常。 3.前列环素(PGI2) 约60%的TTP患者用全血或血浆输注可以获得缓解,若用5%白蛋白治疗则病情恶化。研究发现,患者PGI2生成正常,但其降解速度加速,提示正常血浆中有一种能防止PGI2迅速降解的因子,它不存在于白蛋白中。此因子的半衰期为2周,它能延长PGI2的生物活性 其缺乏可导致PGI2减少,伴发微血管血栓形成。Hensby等(1979)报道TTP患者血浆中6酮-PGF1a减少,进一步证实这一学说。 4.免疫学说 有人认为在血栓性血小板减少性紫癜中所见到的血管病变系免疫损伤所致,用3H脯氨酸标记内皮细胞,用TTP患者的血浆孵育可使内皮细胞杀伤42%,对照组仅8.6%, 此外用TTP血清中的IgG可使内皮细胞杀死率达70%,而对照组仅16.8%。 这些研究结果提示,免疫因素在TTP,尤其是在获得性TTP的发病中起着重要的作用。三、病因及分类目前,根据病因可将TTP分为遗传性TTP和获得性TTP,后者又可根据诱发因素是否明确分为原发性(特发性)TTP和继发性TTP,如可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。(一)、遗传性TTP 是一种在新生儿和儿童极其罕见(其发生率约为百万分之一)的常常但非仅仅与常染色体隐性遗传相关的疾病,由9号染色体q34编码的金属蛋白酶ADAMTSl3基因的缺陷(突变或缺失)导致其合成或分泌异常,致使其活性严重缺乏,一般低于正常活性的5%~lO%,无法降解高黏附性的超大分子量vWF,从而引起血小板性微血管血栓的形成而发病。对于遗传性TTP患者,正是因为ADAMTSl3基因突变从而导致体内ADAMTSl3酶活性的不足,这样,那些被锚定在内皮细胞膜表面的UL—vWF就不能够被有效地降解。在血流剪切力的作用下,血液中流经的血小板就可以不断地结合上去,随着血小板不断的黏附和聚集在上面,根据物理学的力矩效应,UL—VWF可以从膜上脱落下来,从而形成血栓子并引起栓塞,最终导致了遗传性TTP患者的发病。 综合国内外研究报道的遗传性TTP患者,至今已经发现ADAMTSl3的基因突变已超过80多处。研究发现这些突变并不存在某个热点区域,而是散在分布在各个结构区,这些突变均可导致发病。在ADAMTSl3与vWF相互作用的过程中,不仅仅只有半胱氨酸富集区、间隔区及CUB这几个区发挥作用,其他各区的基因突变也能导致发病。 ADAMTSl3突变导致的遗传性TTP发病大多是从儿童期就开始的。现在报道的成人发病的遗传性TTP的病例逐渐增多起来,而这部分患者大多在发病之前发生过某些事件(能够诱使血管内皮释放UL—vWF的因素)。表明ADAMTSl3仅是TTP患者发病的一个必要但非充分条件。 遗传性TTP的发病基础是ADAMTSl3基因突变导致其活性的严重缺乏,但实际上机体可能仅需少量的ADAMTSl3就能足以维持裂解UL—VWF的需要。此时,当机体又受到外界环境因素的刺激,引起血管内皮细胞的损伤或刺激,如促炎性细胞因子TNFa、IL一8、IL-6及其可溶性受体、氧化应激、感染、抗内皮细胞抗体及补体H因子的异常等,释放大量的UL—vWF,机体内的ADAMTSl3就不能完全裂解这些UL—vWF,最终导致微血栓的形成,故而出现某些遗传性TTP患者直到成年才发病的现象。(二)、获得性TTP可根据诱发因素是否明确分为原发性(特发性)TTP和继发性TTP。获得性TTP患者中有很大一部分,尤其是特发性TTP,可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体的存在。这种自身抗体中和或抑制了AMADTSl3的活性,同样有ADAMTSl3活性的降低,从而导致发病。1、 原发性(特发性)TTP:原发性TTP发病率为33%~57%,90%的原发性TTP患者发病时可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体2、 继发性TTP:继发性TTP发病率约为43%~66%,可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。国外有报道在部分继发性TTP患者体内也能检测到ADAMTSl3自身抗体,如部分药物(噻氯匹啶、氯吡格雷等)相关性TTP、妊娠相关性TTP、胰腺炎诱发的TTP、SLE相关性TTP、移植相关性TTP等患者体内均发现有自身抗体,但部分继发性TTP患者体内确实没有检测到抗ADAMTSl3自身抗体。四、 临 床 表 现 本病在任何年龄都可发病,最小为新生儿,中位年龄26-46岁,年轻成人多见,最多见于30岁左右,女性多于男性(3:2)。本病起病多急骤,少数起病缓慢,以急性爆发型常见,10%-20%表现为慢性反复发作型。症状为非典型性,可有肌肉和关节痛,胸膜炎样胸痛,雷诺氏(Raynaud)现象等前驱症状。98%可有与感染无关的发热。96%有出血症状。50%的患者在发病后有神经系统的症状,而在病程中有神经系统症状者可达92%。有肾脏病变者占88%。 由于微血管病性溶血导致的黄疸发生率约42%。96%的患者由于出血和溶血的原因出现不同程度的贫血。根据患者的表现而在临床上分为:同时具有血小板减少、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统症状的三联症和三联症同时伴有肾脏损伤和发热的五联症。 1、血小板减少引起的出血:以皮肤黏膜为主,表现为淤点、淤斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血,严重者颅内出血,其程度视血小板减少程度而不一。 2、微血管病性溶血性贫血:不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大,少数情况下有Raynaud现象。 3、神经精神症状:典型病例的临床表现首先见于神经系统,其严重程度常决定血栓性血小板减少性紫癜的预后。其特点为症状变化不定,初期为一过性,50%可改善,可以反复发作。患者均有不同程度的意识紊乱,30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫,有时有偏瘫,可于数小时内恢复。神经系统表现的多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一。这些表现与脑循环障碍有关。 4、肾脏损害:肉眼血尿不常见。重者因肾皮质坏死最终发生急性肾功能衰竭。 5、发热:90%以上患者有发热,在不同病期均可发热,多属中等程度。其原因不明,可能与下列因素有关:①继发感染,但血培养结果阴性;②下丘脑体温调节功能紊乱;③组织坏死;④溶血产物的释放;⑤抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损,并释放出内源性致热原。 6、其他:心肌多灶性出血性坏死,心肌有微血栓形成,可并发心力衰竭或猝死,心电图示复极异常或各种心律失常,尸解为急性心肌梗死。亦有报道肺功能不全表现,认为由于肺小血管受累所致。五、实验室检查(一)、外周血 患者均有贫血的表现,为正细胞正色素性,1/3的患者血红蛋白<60g/L,血细胞比容<0.2,外周血片中可见变形红细胞及碎片者占95%,并可见球形红细胞。有核红细胞和网织红细胞明显增高(>30%),亦有报道先降低后升高者,中位值6.6%~19%。持续性血小板减少者92%,中位数(8~40.4)×109/L。白细胞增高者占60%,类白血病反应少见,但可有明显核左移,并可见幼稚粒细胞。(二)、骨髓象 红细胞系统显著增生,巨核细胞数正常或增多,多数为幼稚巨核细胞,呈成熟障碍。(三)、出凝血检查 出血时间正常、血块收缩不佳、束臂试验阳性,约20%患者凝血酶原时间可延长,48%凝血酶时间延长,约8%部分凝血活酶时间延长, 纤维蛋白原可减少,少于1.5g/L约为7%,纤维蛋白原存活期和转换大多数正常,少数轻度缩短。70%患者FDP阳性,但一般无典型DIC的实验室变化 ,因子Ⅴ、Ⅷ正常。PGI2降低。TM、PAIgG增高,且随病情的好转而下降。HIV-1感染时内皮细胞损伤PAI、vW因子增高,PS降低。一般凝血实验,如APTT、PT及DIC检查多正常。(四)、红细胞寿命:红细胞寿命明显缩短,正常红细胞用51Cr标记后在TTP患者循环内半衰期仅3天(正常25~26天)。(五)、血生化:间接胆红素和血清乳酸脱氢酶(LDH)增高且与疾病病程和严重程度相平行。(六)、肾脏损害 患者可有蛋白尿,尿中可以出现红细胞、白细胞和各种管型,血尿素氮、肌酐增高40%~80%有轻度氮质血症,肌酐清除率下降。(七)、有神经系统症状患者行腰穿和CT检查多为阴性(八)、血管内溶血指标:血清胆红素升高,游离血红蛋白升高,血红蛋白尿。(九)、自身免疫性疾病相关指标:类风湿因子、抗核抗体、狼疮细胞等阳性, Coomb’s实验阴性,补体多正常。(十)、脏器微血管栓塞相关指标:MRI、CT可显示腔隙性脑梗塞等。淤点区皮肤病理活检:为最安全的病理诊断方法,表现为微血管透明血栓形成并含大量vWF,阳性率50%。(十一)、病理学特点:周身各器官的终末小动脉和前毛细血管广泛的透明血栓形成,血栓组成物质以血小板和vWF为主,含变形红细胞及少量或无纤维蛋白(十二)、 ADAMTSl3的检测1、正常人ADAMTSl3的活性水平下限大多大于50%,上限因测量方法不同而有所区别。( 40%-140%)2、遗传性TTP患者,其活性都低于正常活性的5%~10%,甚至几乎为零;获得性TTP患者大部分也有重度降低,仅少数患者只是轻度和中度下降。血浆酶的活性不能测出或很低时(<10%),一般可以确定有遗传性或获得性TTP。在血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症等疾病情况下ADAMTS13也可缺乏,但通常为中度或者轻度缺乏( 10%-40% )。3、ADAMTSl3活性检测具有一定的特异性和敏感性,分别为100%和97%。4、ADAMTSl3的检测方法:研究表明,血浆中ADAMTS13在一定剪切力的条件下,作用于vWF分子A2区1605位酪氨酸与1606位蛋氨酸之间的肽键,将vWF裂解为不具有粘附活性的两个片断。目前检测ADAMTS13活性的方法正是依据这一机理设计的(图5、图6),如在体外研究做的一些检测ADAMTSl3的活性实验中,将vWF固定包板或vWF经尿素变性预处理,实际上都是改变了vWF的空间结构,使其A2区得以充分地暴露,使之能有效地检测ADAMTSl3的活性。无论使用哪种试验手段,最终都是通过检测vWF是否被裂解来判断前者的活性。其方法主要有以下几种。图5、ADAMTS13裂解vWF原理示意图图6、ADAMTS13活性检测的基本方法(1)、检测vWF多聚物① 定性法方法:十二烷基磺酸钠一琼脂糖凝胶电泳。根据vWF多聚物电泳情况,判断ADAMTS13活性水平优点:该方法检测的结果与预期值一致性高,决定系数(r)达0. 94,是目前应用的较为稳定的方法之一不足:电泳操作步骤复杂,耗时较长,不宜应用于临床;使用的底物纯化的vWF中有一定的内源性ADAMTS13② 定量法方法:Flow chamber法。检测ADAMTS13切割UL-vWF的能力评价:该试验方法在评估中结果不理想,在检测预期ADAMTS13活性在20%的样本时,仅有不到一成的检测率(2)、vW F 裂解片段的检测① SDS-PAGE法方法:十二烷基磺酸钠一聚丙烯酞胺凝胶电泳评估:尽 管 这 类方法被有人认为是检测ADAMTS13活性最直接最可靠的方法,但在11种方法评估中却发现结果并不理想。在应用该方法检测ADAMTS13活性时,结果与预期值一致度不高,r为0.77 ,每份分析样本的组内差异较大,变异系数(CV)值均超过20%② IRMA法方法:免疫放射计量试验。评估:该方法与其他方法相比,尽管操作上无复杂之处,但其各项检测指标均被评为最低③ 残余CBA方法:胶原结合试验。常用的方法根据底物来源不同分为以下几种:a、有使用商业化的纯化的vWF; b、使用重组的vWF(不同作者使用的重组片段大小不同);c、使用血浆来源的vWF; d、利用患者自身血浆中内源性vWF(此方法为半定量)。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测评估:不同的方法其检测消耗时间、检出率、漏检率等均不相同④ FRET方法:荧光共振能量转移法评估:整个试验耗时2 mg/ml,ADAMTS13活性开始受到轻度抑制;>5 mg/ml时,抑制明显;>10 mg/ml,受到强烈的抑制。③ 目前尚不能够完全证实ADAMTS13是否是体内惟一裂解vWF并使其丧失粘附功能的惟一的酶,如果不是,那么目前除了直接检测ADAMTS13裂解片段的一些方法外,其他检测方法因不能排除是否是别的酶裂解的vWF,故检测结果就不能完全代表ADAMTS13本身的活性。④ 预处理的因素:使用不同的预处理方法如尿素、Ca盐、Ba盐或低离子浓度的溶液以及静止而非流动的实验条件等都和体内的实际裂解情况有很大差别,都将会不同程度地影响对实验结果的判断。(5)、对上述实验的总体评价一致性:不同的检测方法所获得的结果存在一定的差异。多中心对照显示:对活性严重减低(<5%)的标本检测结果比较一致,但对于活性正常到中度减少的标本,结果的一致性就稍差。特异性:重度的酶活性降低(<5%)特异性地见于TTP,但轻中度酶活性的降低(10%-30%)特异性较差,还可见于某些生理状态(新生儿、妊娠后期)或疾病(肝硬化、肝炎、SLE、DIC、ITP、恶性肿瘤、败血症,MDS等)。敏感性:众多研究表明,大多数而非全部诊断为急性TTP的患者具有严重的酶活性缺乏,敏感性约为66%-100%。局限性:①轻中度的活性减低不能作为鉴别TTP与其他引起酶活性减低疾病的依据。② 血浆治疗对按诊断标准作出TTP诊断的患者均有效果 ,故有学者认为酶活性测定在目前阶段不能期望提供治疗指导。③检测方法耗时较长,不能满足TTP早期诊断的要求。(十三)、流式细胞技术在ADAMTS13检测中的应用。用流式细胞技术可以很好的检测内源性和细胞内ADAMTS13的表达,是一个便利、有效的检测ADAMTS13表达水平的手段。与流式细胞技术相比,传统的免疫印迹法检测ADAMTS13需要较多的细胞数量和实验时间,另外,如果不对细胞裂解液进行进一步的纯化和/或浓集,采用蛋白印迹(Western blot)法检测细胞内内源性ADAMTS13水平是相当困难的。因此,随着实验技术的不断完善,流式细胞术有望成为检测ADAMTS13快捷准确的方法。五、诊断 目前临床上诊断尚无“金标准”。典型的三联症(75%)、五联症(40%)并非同时出现。(一)、主要诊断依据1、血小板减少(1)、血小板计数明显降低,血片中可见巨大血小板(2)、皮肤和/或其他部位出血(3)、骨髓中巨核细胞数正常或增多,可伴成熟障碍(4)、血小板寿命缩短2、微血管病性溶血性贫血(MAHA)(1)、正细胞正色素性中、重度贫血(2)、血片中出现多量裂解红细胞,小红细胞多见,有红细胞多染性,偶见有核红细胞(3)、网织红细胞计数明显升高(4)、骨髓红系高度增生,粒/红比下降(5)、黄疸、高胆红素血症,以非结合胆红素为主(6)、血浆结合珠蛋白、血红素结合蛋白减少或测不出,乳酸脱氢酶明显升高,其酶谱显示LDH1、2、4、5增多(7)、深色尿、尿胆红素阴性。偶有高血红蛋白血症、血红蛋白尿症与含铁血黄素尿症以上1、2两项合称为TTP二联征(Diad),是TTP诊断的核心指标。3、无明显原因可以解释的上述二联征,具备以上1~3项即可初步诊断(二)、其他诊断依据1、神经精神异常:精神异常与血小板减少、MAHA同时存在成为TTP三联征(Triad)2、肾脏损害:蛋白尿,镜下血尿。3、发热:多为低、中度发热,如有寒战、高热常不支持特发性TTP-HUS的诊断肾脏损害、发热与三联征同时存在称为TTP五联征(Pentad)4、消化系统症状:由于胰腺及胃肠道微血栓可导致腹痛,25%-50%的患者有肝、脾肿大。5、软弱无力6、辅助检查:(1)、ADAMTS13测定:重度减低者具有诊断价值(2)、组织病理学检查:可作为诊断辅助条件,无特异性。典型病理表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓,PAS染色阳性,并含有vWF因子,纤维蛋白/纤维蛋白原含量极低。此外,还有血管内皮增生、内皮下“透明样”物质沉积、小动脉周围同心性纤维化等,栓塞局部可有坏死,一般无炎性反应。目前已很少应用,除非为寻找原发性疾病。(3)、凝血象检查:有条件应争取检查以辅助诊断。本病时PT、纤维蛋白原等基本正常,D-二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合体、纤溶酶原活化因子抑制物(PAI-1)、血栓调节素(thrombomodulin)等均可轻度增高。(4)、直接Coombs‘实验:本病时绝大多数应为阴性,最好每例都查,以助于鉴别诊断。(5)、其他:血浆中vWF因子升高,可发现抗血小板抗体,抗CD36抗体、UL-vWF等,肝转氨酶也可增高。如果怀疑HUS时,应进行大肠杆菌的细菌学检查。(三)、临床分型:目前无统一意见。1、Allford分型(1)、TTP的分型1)、先天性:即家族性或复发性,多表现为规律性地每间歇3~4周的无症状期后发作一次。2)、获得性:①急性特发性:起病快,散发性,常为单次发作。②间歇性:病程迁延,反复发作,发作间歇期为数月至数年。③继发性:有特定病因可循者。(2)、HUS的分型1)、流行性(大多数有血性腹泻的前驱症状)。2)、散发性(常无腹泻)。3)、继发性。2、George等的分型(1)、儿童流行性HUS。(2)、成人TTP/HUS。1)、特发性TTP/HUS。2)、继发性TTP/HUS。3、Matsumoto等的分型(1)、先天性或家族性1)、Upshaw-Schulman综合征。2)、病因不明者。(2)、获得性1)、HUS:①特发性HUS。②继发性HUS。2)、TTP:①特发性TTP。②继发性TTP。(四)、其他分型方法1、根据病程分型:①急性型:起病快,多见进展迅速,呈爆发性,7~14天出现症状。约有75%的患者在发病后3个月内死亡。常见死亡原因为出血,脑血管意外,或心肺肾功能衰竭。治愈后至少6个月内不复发。②慢性型:少见,缓解和恶化相继发生,病程可持续数月或数年。不能彻底治愈,病程长期迁延。③复发型:治愈后6个月内复发者。在1个月内复发为近期复发,1个月后复发为晚期复发。慢性与复发性病例约占病例总数7.5%。由于治疗进展,可反复发作1~5次,存活平均9个月~12年,中位存活期5.1年。2、根据病因分型:①特发性:无特殊病因可寻,多数病例属此型。②继发性:有特定病因可寻,如妊娠、感染、癌症、药物等。妊娠并发TTP,大多数发生于子痫、先兆子痫或先兆子痫之前也可发生在生产后第1周,发病机制可能与循环免疫复合物增高有关。文献报道一组151例TTP 其中23例同时存在SLE。另有报道自身免疫性溶血性贫血最终发生TTP,免疫性全血细胞减少症同时发生TTP,也有ITP间隔4个月后发生TTP,肿瘤可引起TTP,如淋巴瘤,可在2~6个月后发生TTP。③先天型:有同卵双胎发生TTP。六、鉴别诊断1、溶血性尿毒症综合征(Hemolytic Uremia Syndrome,HUS)大多数病例(包括大于90%儿童)继发于大肠杆菌(O157:H7, O111:H8,O103:H2,O123,O26)和其他细菌如肺炎链球菌,少数病例为家族性和散发性,其中大多数与补体异常有关。表现腹痛、血便、血栓性微血管病变、血小板减少和急性少尿性肾功能衰竭。也可仅表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭三联征,与TTP极为相似,但如此前有腹痛、腹泻,要警惕大肠杆菌O157:H7感染 。ADAMTS13活性无明显减少。治疗上,与感染相关者主要为支持治疗,与补体异常相关者做血浆置换,其他治疗包括人源化抗-CD5单抗(eculizumab)、肾移植等。有关HUS与TTP的关系,目前认为是分立的但又不是独立的综合征。TTP与HUS的鉴别目前可以通过ADAMTSl3的活性检测区分,即TTP患者的ADAMTSl3活性多有严重缺乏,而HUS患者其活性均只是轻度或中度减少。但有学者主张不必细分二者,因为这两种疾病目前治疗上都采用血浆置换疗法,故常被合称为TTP—HUS综合征表2、TTP与HUS(溶血尿毒症综合症)的鉴别项 目 TTP HUS年龄 年轻成人多见 4岁以下幼儿,偶见成人性别 男:女 2:3 无差别流行性 - +临床症状 前驱症状 不常见 上呼吸道感染和胃肠道症状神经精神症状 多见,一过性多变性 可见肾损害 轻中度受损 急性肾功能衰竭,少尿无尿胃肠道症状 少 多见出血 常见,全身各处均可能 多见于胃肠道实验室检查凝血因子减少 - +补体水平 正常 降低ADAMTS13活性分析 重度降低 正常或轻中度降低病理血栓成分 以血小板和vWF为主 以纤维蛋白为主,少量vWF分布 各器官 肾脏为主2、弥漫性血管内凝血(DIC):DIC发病多有严重临床疾病先驱表现,可有严重出血、血小板减少及脏器功能衰竭等,但无遗传因素,无严重的溶血现象,ADAMTS13活性无明显降低,实验室检查有严重的凝血因子功能障碍。表3、TTP与DIC的鉴别项 目 TTP DIC性别 男:女 2:3 无差别遗传因素 + -临床症状溶血性贫血症状 + -神经精神症状 多见,一过性多变性 可见肾损害 轻中度受损 程度不一出血 常见,全身各处均可能 严重,全身各处均可能实验室检查溶血性贫血 严重 无破碎RBC 明显 少见PT /APTT 正常 延长凝血因子减少 - +继发纤溶证据 - +ADAMTS13活性分析 重度降低 正常或轻度降低病理血栓成分 以血小板和vWF为主 以纤维蛋白为主分布 各器官 各器官3、Evans综合征 自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜。可有肾功能损害的表现 ,Coombs试验阳性,无畸形和破碎红细胞,无神经症状。4、系统性红斑狼疮(SLE):有关节症状、肾损害、神经症状,并有溶血性贫血、皮肤损害、LE细胞阳性、外周血中无畸形和碎裂红细胞。5、HELLP(Hemolysis,Elevated/Liver function,Low Platelets)综合征:是一种与妊娠期高血压相关的严重并发症,病理表现为血栓性微血管性改变,临床上表现为溶血、肝功能异常和血小板减少,与ADAMTS13缺乏无关,可能与自身免疫机制有关。但是在遗传性或获得性ADAMTS13缺乏的妇女,妊娠本身可以诱发急性TTP。表4:常见出血性疾病与TTP临床表现异同疾病 共同表现 不同表现HUS 血小板减少,具有 胃肠道感染(大肠埃希氏菌、 畸形红细胞 的溶贫 志贺氏菌),出血性 肠炎,肌酐升高HELLP综合征 溶贫、血小板减少 肝酶升高先兆子痫和子痫 血小板减少、蛋白尿 高血压、水肿、D-Dimer升高DIC 血小板减少 D-Dimer明显升高,PT延长APS 血小板减少,LA阳性 ACA、APA阳性Evans综合征 溶贫、血小板减少 Coombs试验阳性,无器官缺血表现HIT 血小板减少 大动脉和静脉血栓形成、抗血小板抗体* APS:抗磷脂综合征;HIT:肝素诱导的血小板减少七、治疗(一)、血浆疗法血浆疗法包括血浆置换(PE)和血浆输注(PI)。研究表明,PE的效果要优于PI,有效反应率分别为78%和48%,死亡率分别为22%和37%。目前,PE是TTP患者的首选疗法。 采用PE治疗,不仅可以补充TTP患者体内所缺乏的ADAMTSl3的活性,同时也能清除体内抗ADAMTSl3自身抗体、UL—vWF多聚物、一些促炎性因子、毒素以及一些未知的血管内皮细胞损伤因子。而PI治疗往往需要的血浆量很大,容易导致液体负荷过重且并发症较多。1、血浆置换(PE): 机制:纠正酶的缺乏,去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的不利因子和自身抗体。 适应症:继发性TTP、家族性TTP急性发作期的首选治疗方法。 使用原则:早期、足量、优质、联合 早期:只要患者有明显的血小板减少与微血管病性溶血性贫血,不能用其他的疾病解释时,即开始使用。 足量:血浆置换的量应相当于患者体内血浆的总量,约2000 ml左右, 或40-80ml/(kg.·d),每日一次,直至血小板减少和神经系统症状缓解,血红蛋白稳定,血清乳酸脱氢酶水平正常,然后在1~2周内逐渐减少置换量直至停止。 优质:血浆替代品多选用冷沉淀上清或新鲜冰冻血浆。有学者认为血浆置换疗法中不宜用冷沉淀物,以免大量vWF因子触发血管内血小板聚集,输注血小板应列为禁忌。目前TTP患者的PE治疗仍然以FFP为主。 联合:多与糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、环孢菌素A等联合使用,血浆置换对慢性反复发作的家族性TTP患者疗效欠佳。停用后仍有约10%-30%的复发可能。 不良反应/并发症:过敏反应(40%),枸缘酸钠相关毒性(30%),静脉穿刺相关并发症(16.7%)。 疗效判断:血小板计数趋于正常和LDH值降低可以作为缓解的指标。2、血浆输注(PI):机制:纠正酶的缺乏适应症: ①家族性TTP缓解期的维持治疗;②无条件进行血浆置换时的替代治疗,但疗效不如血浆置换。 血浆制品选择:血浆冷沉淀上清去除了UL-vWF、纤维蛋白原,故疗效优于新鲜冰冻血浆。 剂量:TTP急性发作期30ml/(kg·.d);对于家族性TTP缓解期的维持治疗,每2-3周一次,每次10-15ml/kg; (二)、肾上腺皮质激素机制:稳定血小板和内皮细胞膜,抑制IgG产生。使用原则:一般与血浆置换同时应用,一直持续到病情缓解,再逐渐减量。剂量:泼尼松1-2mg/(kg··d) 或地塞米松20mg/d,也可用大剂量甲基强的松龙1000mg/d,静脉滴注。(三)、大剂量免疫球蛋白 机制:抑制血小板聚集和脾脏对血小板和红细胞的破坏剂量:1g/(kg·.d),连用5天。此法不宜为一线治疗措施,一般与血浆置换联用。(四)、抗血小板药物 常用阿司匹林(600-2400mg/d)、双嘧达莫(400-600mg/d)。在综合治疗中起辅助作用,完全缓解后作维持治疗。有研究表明能降低急性TTP的病死率,但有待大样本研究证实。(五)、利妥昔单抗:美罗华(抗CD20单抗,rituximab)机制:清除B细胞克隆产生的ADAMTS13抑制性抗体,导致疾病缓解。适应症:获得性难治性TTP,慢性复发性TTP。用法:通常和PE联用,剂量:375mg/m/每周,平均约4个疗程。PE应在美罗华使用后24小时再应用。评估:严重的副作用不常见,大约10%的患者在9个月到4年复发,再治疗仍可有效缓解。但价格较高。通常不推荐用于妊娠TTP。(六)、环胞素A(Cyclosporine A) 机制:通过抑制calcineurin介导的去磷酸化作用而抑制辅助性T细胞的功能,从而抑制B细胞的分化和产生效益型抗体。 适应症:获得性TTP 用法:通常与PE联用(七)、其他免疫抑制剂和细胞毒药物: 长春新碱:改变血小板表面的糖蛋白受体,阻止vWF多聚体的附着,抑制血小板聚集;防止IgG型抗体对内皮细胞的损伤。用于难治性复发性TTP,一般与PE、激素联合应用。 其他细胞毒类药物:环磷酰胺和硫唑嘌呤。(八)、脾切除 脾脏在TTP的发病机制中的确切作用并不清楚,作为网状内皮系统,脾脏是自身抗体产生和抗原抗体复合物清除的主要场所,因此,通过脾切除术可以去除抗体产生部位,在PE使用前曾作为主要治疗方法,与糖皮质激素联合作为TTP的一线治疗方案,其治疗反应率约50%,死亡率高达40%。由于疗效不十分肯定,目前较少采用,多用于其他疗法无效或多次复发者。新近的回顾性资料显示,脾切除对于复发或难治性TTP仍不失为一种可以选择的治疗手段, 采用脾切除术治疗复发性和难治性TTP其总体并发症和死亡率均低于其他治疗措施,分别为6%和10%, 1.2%和5%;脾切除术后的复发率在复发性TTP为17%,在难治性TTP其无反应率为8%。有报告指出采用腹腔镜治疗的22例患者,无一例出现并发症。 大宗病例资料研究表明,脾切除术后TTP的复发率由0.74/病人年下降到0.10/病人年。术前积极的血浆置换治疗是减少脾切除并发症和死亡率的重要手段和有效措施。(九)、成分输血 严重贫血者可输注压积红细胞或洗涤红细胞。血小板输注可加重血小板聚集和微血管血栓,只有在血小板严重减少致颅内出血或危及生命的出血症状时才考虑选用,且最好应在血浆置换治疗后谨慎进行。(十)、补充ADAMTS13蛋白 血浆纯化ADAMTS13蛋白。克隆ADAMTS13基因,获得功能性的 ADAMTS13重组蛋白,仍处于实验研究阶段,为目前最具前景的TTP治疗方法。理论上讲,采用rh—ADAMTSl3对遗传性TTP患者行替代治疗将是一种有着良好前景的治疗手段,而治疗剂量可能是输注相当于正常人ADAMTSl3蛋白酶活性水平5%~10%的量。另外,通过基因工程手段改造并生产带有活性部位但已失去自身抗体结合表位的各种rh—ADAMTSl3片段,利用这些片段进行替代治疗有望成为治疗特发性TTP的新的手段。八、预后 预后差,病程短,不及时治疗病死率80%-90%,采用PE后,病死率降低为10%-20%。研究表明,TTP患者其ADAMTS13严重缺乏与否,其治疗的反应率和近期存活率是相当的,均可达到80%-90%,但是,ADAMTS13严重缺乏的TTP患者其复发率要比非严重缺乏者高,分别为60%和19%。另外,存在ADAMTS13抑制物的患者,其复发率为57%,而无抑制物者,复发率仅为4%。另有多组临床研究资料表明:ADAMTS13 活性重度减低的患者比ADAMTS13活性非重度减低的患者死亡率低,分别为8%-16%和18%-80%。(吴学宾)参考文献:1、 Sadler JE:Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura。Blood. 2008 July 1; 112(1): 11–18.2、 Chauhan AK, Walsh MT, Guojing Zhu GJ,et al: The combined roles of ADAMTS13 and VWF in murine models of TTP, endotoxemia, and thrombosis. Blood. 2008 April 1; 111(7): 3452–3457.3、 Levandovsky M, Danielle Harvey D, Primo Lara P, and Ted Wun T:Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS): a 24-year clinical experience with 178patients。Journal of Hematology & Oncology 2008, 1(23):1-8。4、 Franchini M, Pier Mannuccio Mannucci PM:Advantages and limits of ADAMTS13 testing in thrombotic thrombocytopenic purpura。Blood Transfus 2008; 6: 127-135。5、 Zheng XL and Sadler JE: Pathogenesis of Thrombotic Microangiopathies. Annu Rev Pathol 2008 ; 3: 249–277.6、 M. C. Kappers-Klunne MC,van Asten JG and van Vliet HH:ADAMTS-13 and Von Willebrand factor in relation to platelet response during plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura: a clue for disease mechanism? Ann Hematol 2009;88:1025–1028。7、 Palla R,Lavoretano S,Lombard R,et al: The first deletion mutation in the TSP1-6 repeat domain of ADAMTS13 in a family with inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2009; 94(2):289-2938、 Galbusera M,Noris M and Remuzzi G: Inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2009; 94(2):166-170.9、 Geetha S., Allen CE, Hunt R, et al: Detection of Intracellular ADAMTS13, a Secreted Zincmetalloprotease, via Flow Cytometry. Cytometry A. 2009 August ; 75(8): 675–681.10、 Zheng XL, Wu HFM, Shang DZ, et al: Multiple domains of ADAMTS13 are targeted by autoantibodies against ADAMTS13 in patients with acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2010; 95(9):1555-1562.11、 Peyvandi F, Palla R and Lotta LA: Pathogenesis and treatment of acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. haematologica 2010; 95(9):1444-1447.12、 Dubois L and Gray DK: Splenectomy: Does it still play a role in the management of thrombotic thrombocytopenic purpura? Can J Surg, 2010 October; 53( 5):349-355.2011年10月09日 38837 1 4
-
赵明峰主任医师 天津市第一中心医院 血液科 患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等): 我于6月份怀孕了。6月30日血小板9.9万,但到7月20日、8.月10日2次血小板降低到5.3-5.2万,我今年30了很想要个孩子,现在不能吃药,我每天喝红枣花生红小豆煮汤,亲友从美国寄来牛初乳(高含量免疫球蛋白40%)我只知道人体丙球蛋白对血小板减少有好处,像这种牛初乳是否对我有益?有什么适合孕期食疗的配方吗?盼望得到您指点帮助!天津市第一中心医院血液科赵明峰:怀孕期间出现血小板减少性紫癜,这种情况在我们医院经常见到。出现这种情况能否要孩子,以及如何能保住孩子取决于:1.怀孕的时间长短,如果是孕晚期(半年以上),血小板不太低,基本上通过治疗可以保住孩子。但如果是怀孕初期,因为距离生产期太长,很难,风险很大,不主张保胎。到目前为止,我们科保胎记录是怀孕5个月出现血小板重度减少成功维持到生产。2.如果孕晚期保胎通常采取两种方法:A,激素。激素对胎儿影响较小,基本是安全的。此药的最大优点是花费少,方便服用(口服);最大的缺点是对有高血压、糖尿病的孕妇风险较大,特别是接近生产时。2.静脉输注丙球。丙球最大的优势是安全,但是费用昂贵(非医保),如果冲击治疗加维持治疗到生产,没有10万、20万是下不来的。对一般百姓应用是不现实的。3.至于其他药物对胎儿有较大影响,孕妇不适用。食物更不可能起多大作用(比如含有所谓“丙球”的食物,即使有,也远远达不到治疗的剂量)。你的情况属于怀孕初期,因此不主张保胎,风险太大。如果确实意愿强烈,建议你先考虑激素维持,如果有经济条件用丙球更好。但是一旦决定保胎,就没有回头路可走了。因为如果孕中期再做引产,风险比孕早期大得多,到时没有哪个医院会同意给你引产(这是我们经常遇到的情况)。2011年08月14日 5879 0 0
-
王文生主任医师 北京大学第一医院 血液内科 —一例罕见的人型乳头瘤病毒(HPV)相关性ITP的临床报告王文生 朱平 马明信 虞积仁 王颖 岑溪南 邱志祥(北京大学第一医院血液内科 北京 100034)摘要目的:特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)是临床上最常见的出血性疾病。由于患者血液中可检测出抗血小板抗体,因此也被称为免疫性血小板减少性紫癜(Immune thrombocytopenic purpura,ITP)。常规治疗(皮质激素、切脾等)可使大多数病人(70%左右)的血小板维持在安全水平,但尚有少部分病人对常规治疗无反应或虽有反应但是不能减量或停药,属于难治性ITP。难治性ITP的发生与许多因素有关,生物学因素特别是病毒因素尤为重要。本文通过文献复习并首次报道一例典型的人型乳头瘤病毒(Human Papillomavirus,HPV)相关性难治性ITP,目的是强调难治性ITP的病因学诊断与治疗的重要性。方法:复习有关ITP相关生物学因素研究的最新进展,首次报告一例罕见的人型乳头瘤病毒(HPV)相关性难治性ITP的诊治过程, 以进一步阐明与难治性ITP 相关的生物学因素的发现和治疗对治愈难治性ITP的重要意义。结果:难治性ITP的发生和持续与生物学因素特别是病毒因素密切相关,本例难治性ITP患者ITP的发生与持续就是HPV感染引发的,其血小板减少的机制也是以免疫破坏为主,免疫抑制治疗虽然有效但由于无法清除反而加重HPV感染而最终失败,根治HPV成为治愈其ITP关键的且是唯一有效的措施。结论:难治性ITP的发生和持续与生物学因素特别是病毒因素密切相关,与难治性ITP相关的生物学因素尤其是病毒因素的发现及相应治疗是治愈ITP的关键。 关键词: 难治性 ITP 生物学因素 病毒 人型乳头瘤病毒 尖锐湿疣The Biological Factors Of Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) ―A Report Of A Rare-Case Human Papillomavirus (HPV) associated lTP AbstractObjective: Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is the most common hematologic disorder. It is also referred to as immune thrombocytopenic purpura for anti-platelet antibodies can be detected in the sera of patients with this disease. Conventional treatments with corticosteroids and splenectomy result in normal or “safe” platelet counts in more than 70% of patients. But there are some patients (about 30%) who respond to any conventional treatment poorly, or respond to the conventional treatments but cannot discontinue medicines. They are victims of refractory ITP. Many biological factors, especially virus, have a significant relationship to refractory ITP. This paper reviews the relative data and reports a typical case of human papillomavirus (HPV) associated refractory ITP firstly in order to address the importance of the etiological diagnosis and treatments of refractory ITP. Method: The paper reviews the discoveries of contemporary studies and research programs over biological factors associated with ITP and reports the clinical process of diagnosis and treatments of a rare-case HPV associated ITP firstly with the aim of emphasizing the importance of finding and eliminating the biological factors in curing the patients of refractory ITP. Results: Biological factors, especially virus, play a great role in the onset and persistence of refractory ITP. It is HPV infection that induces the onset and persistence of refractory ITP in this patient. The mechanism of her thrombocytopenia is still of immune nature. Although immune suppressive therapies are initially effective, they failed in the end as they can precipitate the HPV infection instead of getting rid of HPV. The eradication of HPV is the sole but effective cure to the patient. Conclusion: The onset and persistence of refractory ITP is correlated with biological factors especially virus significantly. To find and eradicate the biological factors especially virus associated with refractory ITP is the key approach in recovering the patients.Key Words: Refractory, ITP, Biological factors, Virus, Human papillomavirus (HPV) 导论 特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是临床上最常见的出血性疾病,由于患者血液中可检测出抗血小板抗体,因此被称为免疫性血小板减少性紫癜(Immune thrombocytopenic purpura,ITP)。常规的治疗措施是皮质激素、切脾、免疫抑制药等,这些措施可以使大多数ITP病人(70%左右)的病情得以缓解,血小板数达到并稳定在一个安全水平,但是尚有一部分病人对上述治疗措施无反应或反应持续时间短暂,还有一部分病人虽有较好反应但不能减少药量或停药,他们被称为难治性ITP病人,大约占30%[2]。造成难治性ITP的原因很多,主要是因为我们对ITP的生物学本质的认识还有欠缺[1],在引起血小板减少的机制中还存在着诸如血小板生成减少等其它一些机制,因此,有人用血小板生成素和白介素-11等治疗ITP取得了一定效果[1]。即使是属于免疫性的血小板减少,引发其免疫破坏机制的原因也是多种多样的,这其中生物学因素尤其是病毒因素非常重要,在治疗ITP的同时,去除相关病因关系到治疗的成败。其实病毒感染与ITP的关系已是众所周知,不过以前通常认为急性ITP的发病可能与病毒感染有关,据统计,80%急性型ITP常发生于病毒感染之后,即“病毒感染相关性血小板减少”,而慢性ITP的发病似乎与病毒感染的关系不很密切,但是随着病毒感染疾病谱的扩大,很多慢性持续性病毒感染也引发了ITP,这里人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)就是很好的例子。目前,肯定与ITP有关的DNA和RNA病毒已达十余种[3][5],主要包括疱疹病毒、人类微小病毒B19、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)等。病毒引起ITP的发病机制比较复杂,可能包括以下几个方面[5]:①病毒抗原与相应抗体结合成免疫复合物,沉积到血小板和巨核细胞上,使其破坏增多。②病毒可改变血小板膜糖蛋白的结构,使其抗原性发生改变,形成自身抗体,破坏血小板。③机体产生的抗病毒抗体通过分子模拟机制与血小板表面糖蛋白发生交叉反应,或激活补体系统导致血小板的破坏。④病毒可直接作用于巨核细胞形成核内病毒包涵体,导致血小板产生减少。病毒感染后引起自身免疫反应的抗原决定簇通常位于血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa、GPV和GPIb/GPIX。总之,对病毒感染引起ITP发病机制中的未知环节进行深入研究,将有助于对病毒感染引起的ITP及其它自身免疫性疾病的防治提出新对策。上述引起ITP的病毒因素中,有些感染是急性过程,如麻疹、风疹、流行性腮腺炎等,其病程自限,由其引起的ITP也往往为急性ITP,呈自限过程。而有些病毒则引起慢性持续性感染,常常导致慢性ITP。这其中有些感染过程是相当隐匿的,在不能判定某种病毒感染为ITP病因的情况下就不能给以相应的抗病毒治疗,这时ITP往往成为常规治疗无效的难治性ITP。有些细菌也可能引起慢性持续性感染,它们与难治性ITP的关系也越来越受到人们的关注。新近的两项研究提示幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pylori, HP)可以促进ITP的发生和持续,因此根除HP可以改善ITP的病程或减轻ITP的程度。证据是最初有人发现7例HP感染的ITP病人在根除HP后,ITP好转[6]。随后有人研究了30例慢性ITP病人,13/30感染HP,12/13的感染者HP得以根除,而这12例中有6例血小板计数上升[7]。但是James等先后对4例和10例感染HP的ITP病人进行同样的HP根除治疗,在根除HP后,并没有发现血小板计数上升[1]。我们也在某些ITP病人中进行了HP的检测(13C呼气试验),4例接受检测的ITP病人中只有1例HP阳性,且这例HP阳性者经根除HP治疗后血小板数并没有上升。表1列出了在ITP病人中发现的慢性持续性感染病因,包括HIV1、HCV及HP感染。表1. ITP病人的持续性感染1. 人类免疫缺陷病毒(HIV):很多研究已经证实:a. HIV感染者的血小板减少的发生率升高b. 血小板减少的自身免疫特征:对免疫治疗有反应(IVIG,IV抗D)c. 抑制病毒后血小板减少得以改善2. 丙型肝炎病毒(HCV):研究提示:a. HCV感染者血小板减少的发生率升高b. 对免疫治疗有反应c. 抑制病毒后血小板减少得以改善3. 幽门螺旋杆菌(HP):初步的研究推测a. ITP病人HP感染率升高b. 根除HP后血小板减少得以改善上面提到的可引发ITP的病毒都是可以引起全身感染的病毒,在病毒感染过程中都有一个明确的病毒血症过程。而只引起局限部位临床表现的病毒感染是否与ITP相关呢?例如可引起肛门生殖器疣的人型乳头瘤病毒(Human Papillomavirus;HPV)只能在上皮的基底上细胞内复制,引起的损害也只局限于上皮组织,由其引发ITP的报道国内外尚未查寻到,可以认为这一现象是相当罕见的。下面就我院一例HPV感染(肛周尖锐湿疣)相关性难治性ITP病人的诊治过程做一总结性汇报。以进一步说明ITP相关生物学因素的发现和治疗是治愈ITP的关键。病例资料1. 基本情况:李××,女,25岁,已婚,工人,主因间断皮肤青紫3周,鼻衄1天于1994年8月29日急诊收入院(第一次入院)。患者于入院前3周无明显诱因出现四肢点片状青紫,散在分布,痒,不高出皮面,不伴牙龈出血、呕血及咯血,无鼻衄,无血尿、血便及黑便。就诊我院血液科,查血红蛋白110g/L,白细胞5.1×109/L,血小板23×109/L,因拒绝骨穿检查遂到中医院给以中药治疗后,四肢青紫点明显减轻。但入院当天患者在抠鼻孔时出现鼻衄,不能自止,出血量约50ml,故收入我院进一步诊治。发病来无发热,食欲、睡眠、大小便皆正常。既往:3年前在我院诊断为“甲亢”给以“丙基硫氧嘧啶”、“他巴唑”等药物治疗后好转,复查甲状腺功能各项指标均恢复正常,已停药两年未复发。1年前在产前检查时于某妇产医院诊断为“肛周尖锐湿疣”,经激光治疗痊愈后4个月复发,遂于我院皮科给予“疣脱欣”外用,至今未愈。1年前行剖腹产一次,手术顺利,术后无出血感染,恢复良好。入院查体:生命体征正常,发育正常,营养中等,自动体位,神情合作。轻度贫血貌,四肢偶见出血点、紫癜,右膝可见一2.0×2.0cm2大小瘀斑,皮肤巩膜无黄染。浅表淋巴结未及肿大。口腔黏膜无血疱,咽无充血,扁桃体不大。颈无抵抗,甲状腺不大。胸骨无压痛,心肺(-)。腹平软,肝脾未及。肛门外生殖器未查。双下肢不肿。入院后实验室检查:血常规:血红蛋白107g/L,白细胞7.5×109/L,血小板31×109/L,尿便常规正常,血生化正常,血清蛋白电泳、免疫球蛋白、补体C3、ASO、RF、CRP均正常,ANA谱正常,PAIgG升高。辅助检查:胸片正常,心电图正常,腹部B超示:脾稍大,脾门静脉轻度扩张。2.骨髓报告支持ITP诊断,皮质激素疗效满意(第一次住院):于1994年8月31日行骨髓穿刺细胞学示“粒红两系基本正常,全片见206个巨核细胞(幼稚60,过渡97,裸核49)”。故诊断为“特发性血小板减少性紫癜(ITP)”。给以强的松60mg/日口服,血小板渐升高,7天后血小板数达到195×109/L于1994年9月8日出院。3.皮质激素减量引发血小板急剧减少,输注丙种球蛋白发挥疗效(第二次住院):出院后继续服用强的松治疗,当减量至25mg/日时,血小板降至77×109/L,后因患上呼吸道感染复查血象时,发现血小板又降至21×109/L,遂将强的松恢复原量(60mg/日),3天后复查血小板又继续降至15×109/L,故于1994年12月5日第二次住院。入院后继续以强的松60mg/日治疗,但出血倾向仍明显加重,间断有口腔血疱,后又出现右眼球结膜出血,血小板波动于20-30×109/L,于是给予丙种球蛋白7.5g/日静脉点滴共5日,血小板升至94×109/L,后又升至185—277×109/L。故将强的松减量至55mg/日后于1994年12月23日出院。4.皮质激素减量再次引发血小板急剧减少,长春新碱有效,切脾有效(第三次住院):出院后病情尚平稳,但当强的松渐减量至15mg/日时,血小板又明显下降至20×109/L,遂于门诊给长春新碱(VCR)2mg/周静点,持续1个月,血小板升至165—194×109/L,为行脾切除术于1995年8月22日第三次入院。入院后于1995年8月31日行脾切除术,手术顺利,无并发症。术后血小板一度升至393×109/L,再次出院。5.皮质激素减量第三次引发血小板急剧减少,丙球可维持血小板在安全水平,VP16无效,丹那唑疗效可疑(第四次住院):出院后皮质激素继续减量,当激素减至口服强的松龙3mg/日时,血小板又出现明显下降,1996年1月出现咯血、口腔血疱、颈部皮肤出血点,当时查血小板5×109/L,立即给予激素加量、静点丙种球蛋白、输注浓缩血小板等治疗措施,血小板升至48×109/L。以后需每月输注2次丙种球蛋白,每次7.5g/日共5日,方可维持血小板在50×109/L左右,为进一步治疗于1996年2月5日第四次入院,入院时血小板51×109/L,入院后于1996年2月8日给以缓慢静点足叶乙甙(VP16)100mg一次,2月11日患者出血倾向加重,口腔内有血疱,颈部及四肢皮肤紫癜明显增多,复查血小板18×109/L,给以输新鲜血及血小板等治疗措施后,血小板波动大,在18—59×109/L的范围内徘徊,当时也考虑到病人存在尖锐湿疣,属慢性病毒感染,故建议用调节免疫功能药物如核酪、神经妥乐平等,但均无明显疗效。1996年2月24日又出现严重肺部感染,虽然血小板数在22×109/L以上,但患者反复出现口腔血疱甚至眼底出血,经强力抗感染及输注大剂量丙种球蛋白后,感染得以控制,血小板维持在30—50×109/L,于4月3日加用丹那唑后,病人于4月10日出院,出院时血小板77×109/L。6.血小板减少引发颅内出血,COP、环孢A、激素冲击、氨苯砜均无效,脐带血疗效不肯定(第五次住院):出院后患者自输丙种球蛋白5g/周,同时口服地塞米松2.25mg QOD,辅以秋水仙碱治疗,血小板波动于20—50×109/L。1996年10月2日患者出现低热,头颈四肢出现新鲜出血点,鼻衄,伴头痛、呕吐、双上肢抽搐,急诊查血小板24×109/L,头颅CT未见异常,为进一步诊治于1996年10月7日第五次住院。入院后复查血小板已降至10×109/L,头颅MRI示“右额叶、颞叶、枕叶幕上部蛛网膜下腔出血”。在积极输注丙种球蛋白以维持血小板于较安全水平的同时,于1996年10月21日给以COP方案;于1996年11月7日给以环孢菌素A 300mg/日共18天;于1996年12月3日行大剂量激素冲击治疗:地塞米松40mg/日共4日;于1996年12月13日试用氨苯砜75mg/日治疗,上述治疗措施均无明显疗效。于1997年2月1日—1997年2月5日连续给以脐带血输注共5次,血小板一度升至95×109/L,因同时合并应用丙种球蛋白(5g/日×7日),故不能肯定是脐带血的疗效。停用脐带血和丙种球蛋白后,血小板又降至18×109/L。在上述治疗期间,病人仍有反复皮肤黏膜出血,血小板最低达8×109/L,只能靠间断输注丙种球蛋白才能使血小板维持在10×109/L以上。病人发病不到3年,前后住院5次,共花费26万余元,加之门诊治疗,给患者单位及家属造成极大的经济负担,尽管尝试多种疗法,但效果均不明显,只能靠丙种球蛋白维持血小板,鉴于上述原因,病人于1997年3月12日自动出院。7.根治尖锐湿疣后,血小板快速上升并维持正常至今(第五次出院后):出院后每周自输丙种球蛋白一次5g,血小板尚能维持在10-20×109/L,仍间断有皮肤黏膜出血征象。于1998年10月在我院妇产科行冷冻治疗治愈“肛周尖锐湿疣”。以后复查血小板逐渐上升,至1999年2月已达300×109/L。遂自行停用丙种球蛋白,血小板至今维持在200-300×109/L,无出血征象。 讨论对难治性ITP病人采用的治疗方法多种多样,但疗效都不够满意。人们有时只注意强调这些病人血小板减少的机制是免疫破坏而忽略了是什么因素造成了血小板的免疫破坏。为此有些病人可能会付出金钱或生命的代价,而我们应该得到经验和教讯。本文就是通过这一例罕见的HPV相关性难治性ITP的临床报告进一步说明ITP病因学诊断和治疗的重要性。本例是一例典型的难治性ITP病例,其血小板减少的机制仍是免疫破坏:根据病人的病史、血象、骨髓象,加之皮质激素、切脾有效,PAIgG升高,又可除外继发性血小板减少,ITP的诊断肯定成立[8]。虽然常规治疗有效,但是不能减量或停药,符合难治性ITP的标准[2]。而PAIgG升高,皮质激素、切脾、免疫抑制剂、丙种球蛋白治疗有效,也说明病人血小板的破坏主要是免疫机制。病人在ITP发生前3年就曾经患过甲亢,而甲亢本身就是一种自身免疫性疾病,这说明病人本身存在免疫系统的功能紊乱,为以后患ITP创造了条件。病人ITP的发生和持续与尖锐湿疣(HPV感染)密切相关:HPV属于乳多空病毒科,是最小的DNA病毒。皮肤和黏膜上皮细胞是本病毒的宿主细胞,病毒在细胞核内复制,生长周期较长,能引起潜伏感染和慢性感染。本病主要由直接接触传染,通常发生于黏膜和皮肤交界的部位,病毒存在于棘细胞层的细胞核内,引起棘细胞的增生。由于发病部位和皮肤状态不同,可能有不同的临床表现。病变的发生与消退与机体的免疫功能,尤其是细胞免疫功能有关。免疫功能缺陷如恶性淋巴瘤、糖尿病患者的发病率显著高于正常人。某些药物如免疫抑制剂、口服避孕药亦可促进疣的发生,且不易治愈。妊娠期外阴疣病变加重,分娩后减轻或消退,说明与雌激素有一定关系[9]。本例患者感染HPV的时间恰在妊娠期,但妊娠后病变一直未消失,曾用激光等治愈后复发,药物治疗效果差,一直未愈。患者在感染HPV一年后发生ITP,常规治疗一度取得良好效果,但减量时,血小板又减低。事实上,在用皮质激素和免疫抑制剂治疗的同时,尖锐湿疣病变在逐渐增大,但因病变位置在肛周,病人羞于启齿,故一直未引起我们的注意。实际上治疗过程陷于一个恶性循环:HPV感染引发ITP,在治疗ITP的过程中所用的皮质激素和免疫抑制药在减轻血小板免疫破坏的同时却也加重了HPV感染,使病毒复制增加,病变范围扩大。皮质激素一旦减量,HPV介导的血小板的免疫破坏就进一步加重(因为病毒感染加重了),这时血小板免疫破坏的程度需要更强的免疫抑制才能对抗,于是原来剂量的皮质激素就不足以对抗其免疫破坏,需要更强的免疫抑制效应,而在应用更强免疫抑制药物的同时,HPV感染也就进一步加重,由此引发了新一轮的恶性循环。而当冷冻治疗根除了HPV感染以后,恶性循环才得以打破,ITP才得以治愈。HPV引发ITP的可能机制:因国内外尚无关于HPV与ITP相关性的报道,故HPV引发ITP的机制也就无人探讨,但人们对其它病毒与ITP的相关性已做过深入研究,推测HPV引发ITP的机制与之类似(导论中已述),尽管HPV是病毒的一种,机体也能产生针对HPV的特异性抗体,但是它与导论中提到的与ITP密切相关的那些病毒是有明显区别的,即那些病毒在感染过程中往往存在病毒血症,它们与机体的免疫系统和血液系统有充分接触的机会,因此由它们造成血小板的免疫破坏是比较容易的。而HPV局限生长在上皮组织,似乎与免疫和血液系统不太容易有广泛的接触,那么它究竟是如何造成血小板免疫破坏的,其真正机制有待进一步研究。造成难治性ITP原因:造成ITP难治的原因很多,主要是因为我们对ITP的生物学本质的认识还有欠缺[1],在引起血小板减少的机制中还存在着诸如血小板生成减少等其它一些机制,即使是属于免疫性的血小板减少,引发其免疫破坏机制的原因也是多种多样的,这其中生物学因素尤其是病毒因素非常重要,在治疗ITP的同时,去除相关病因关系到治疗的成败。本例就是最好的证明。使我们更深刻地体会到病因治疗的重要性。随着某些新型感染性疾病的增多,ITP的发生也会随之增多,有些感染表现得更加隐匿,象人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、幽门螺旋杆菌(HP)等,它们都可以造成慢性持续性感染而引发ITP[1],如果我们在临床工作中能够想到这种可能性,利用并不复杂的检查就可以做出病原学诊断,给以相应的治疗后,可能会取得很好的疗效,那么一部分“难治性ITP”可能就不复存在了。是否可以把对难治性ITP病人进行慢性感染性疾病的筛查以排除诸如HIV、HCV、HP等病原体的感染写入ITP的诊疗常规是一个值得讨论的问题。 小结1.特发性血小板减少性紫癜(ITP)是临床上最常见的出血性疾病,对常规治疗无反应或不能减量或停药者称为难治性ITP,约占30%。2.ITP患者血小板破坏的机制主要是免疫机制,但是引发其免疫机制常常有生物学因素参与,特别是病毒因素。很多种病毒与ITP相关,特别是某些病毒的慢性持续性感染常常导致ITP的发生与持续不缓解。3.引发ITP的病毒不仅限于全身感染性病毒,只造成皮肤黏膜病变(尖锐湿疣)的人型乳头瘤病毒(HPV)亦可以引发ITP,本文是对HPV相关性ITP的国内外首次报道。4.当与ITP有关的慢性持续性感染其病原体被忽略或未被察觉时,ITP往往成为难治性ITP。5.努力寻找与难治性ITP相关的慢性持续性感染的病原体并给以相应治疗是治愈ITP的关键。 参考文献1. Keith R. McCrae, James B.Bussel, Pier M.Mannucci,et al. Platelets: An update on diagnosis and management of thrombocytopenic disorders. American society of Hematology Education Program Book, 2001;282-305.2. McMillan R. Therapy for adults with refractory chronic immune thrombocytopenic purpura. Ann Inten Med,1997;126:307-314.3. Kaplan C, Morinet F, Cartron J. Virus-induced autoimmune thrombocytopenia and neutropenia. Semin Hematol,1992,29:34-44.4. Imbach P, Akatsuka J, Blanchette V, et al. Immunthrombocytopenic purpura as a model for pathogenesis and treatment of autoimmunity. Eur J Pediatr,1995;154(suppl 3):S60-S64.5. 吕冬梅.病毒感染与特发性血小板减少性紫癜.国外医学输血及血液学分册,1999;22:172-174.6. Gasbarrini A, Francechi F, Tartaglione R, et al. Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori. Lancet,1998;352:878.7. Emilia G, Longo G, Luppi M, et al. Helicobacter pylori eradication can induce platelet recovery in idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood,2001;97:812-814.8. 张之南、沈悌主编. 血液学诊断及疗效标准.第二版.北京:科学出版社,1998;279-284.9. 杜平、朱关福、刘湘云主编.现代临床病毒学.第一版.北京:人民军医出版社,1991;436-440.2011年08月04日 12969 2 1
-
刘松山主任医师 成都中医药大学附属医院 血液科 四川省中医医院/成都中医药大学附属医院血液科 儿童急性血小板减少性紫癜是血液科的常见病,因其起病突然,皮肤出血点、瘀斑、鼻腔出血、牙龈渗血等出血表现突出,家长恐慌、着急,到医院就医要求医生想方设法尽快缓解孩子的病情。面对急切为孩子求治的家长,西医医生将大剂量糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白、环孢菌素A,甚至长春新碱、环磷酰胺等都给病人用上,甚至给予广谱抗生素治疗,想尽快稳定病情、缓解病情。作为常规治疗,这是所有患者都经历过的。 孩子家长的迫切愿望与心情可以理解,一些医生的初衷也是好的。但是,任何一种疾病都有其自身的规律,急性血小板减少性紫癜也不例外。一些生物因素(如病毒感染、细菌感染等)、化学因素(如某些药物、苯)等作用于机体,导致机体免疫功能紊乱,产生抗自身血小板抗体或其他破坏血小板的机制,使血小板迅速被破坏,血液循环中血小板减少,正常止血功能遭到破坏,容易发生出血、出血不易止住。机体面对外界某些因素的打击,出现一时的免疫功能紊乱,是机体应激反应的结果。 大宗病例观察表明,儿童急性血小板减少性紫癜初起时给与适当的对症处理,严密观察,4~12周后,机体自身或在药物适当干预下,经过一定的时间,能够由应激状态恢复正常,多数急性发病者能够自愈。如果病情在此阶段未能控制,病程迁延,急性者将逐步发展为慢性血小板减少性紫癜。 常规治疗免疫性血小板减少性紫癜的方案,西医采用大剂量的糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白的输注,能够减少血小板破坏、迅速提升血小板,但并不意味着机体免疫功能已恢复正常,而仅是机体整个免疫系统被抑制的结果,环孢菌素A、长春新碱、环磷酰胺等免疫抑制剂的作用也大致如此。而外源性的血小板输注,在血小板存活期过后,治疗效果也告结束。因此,免疫性血小板减少性紫癜在急性期或慢性期急性发病期用药的药理作用消失后,机体的免疫功能并未恢复正常,仍然会破坏自身血小板,血小板还会重新降下来。糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白、环孢菌素A、长春新碱、环磷酰胺等免疫抑制剂,或抑制B淋巴细胞,或抑制网状内皮细胞功能,或抑制T细胞功能,大剂量的、长疗程的应用于免疫系统及其他器官功能尚未发育成熟的儿童身上,其产生的远期影响是很难预料的,且随着疗程和用量的加大,其药物毒副作用也越来越大。 人体的免疫系统非常复杂,细胞免疫与体液免疫的关系、免疫细胞亚群之间的关系,机体如何调节各种免疫功能、各免疫细胞亚群之间的平衡,目前还不是很清楚,更何况儿童的免疫系统的发育尚未完全成熟,免疫功能还在完善阶段。显然,原发性血小板减少性紫癜给以强烈的或长期的免疫抑制治疗是不合适的,如此虽然可抑制异常的免疫,但对正常免疫的抑制也是不容忽视的。很难想象机体会在免疫抑制下协调细胞免疫与体液免疫、免疫细胞亚群之间的关系,并达到正常的平衡状态。对儿童急性血小板减少性紫癜大剂量或长疗程的免疫抑制治疗应慎之又慎,在全身症状不典型时,免疫性的血小板减少不应治疗过度。 近几年临床观察发现,现在儿童急性血小板减少性紫癜转为慢性的较前增多,而由急性转为慢性血小板减少性紫癜的原因很难说与当初的过度治疗没有关系。因此,对于慢性血小板减少性紫癜,如果不调整治疗方案和策略,积极寻求中医中药、中西医结合的治疗方案,仍然处于单纯使用糖皮质激素、丙种球蛋白、输注血小板治疗的恶性循环中,可能会一直生活在血小板减少、出血、西药巨大副作用的痛苦之中。2011年05月08日 7260 10 3
-
徐文江主任医师 廊坊市中医院 血液科 1、ITP的确诊必须强调排除继发性血小板减少,应仔细询问病史包括感染史、服药史、毒物接触史、家族成员出血史或乙肝、红斑狼疮病史;查肝胆B超、肝功能、凝血功能等。若脾大明显,肝大,淋巴结大,黄疸,肝功能,凝血时间明显异常,常提示为肝病等继发性血小板减少,尚需查骨髓穿刺。可据此排除再障、白血病、PNH或MDS等其他血液病。若脾大而骨髓巨核细胞无成熟障碍,应考虑脾亢。 2、ITP可与其他自身免疫性疾病重叠,如红斑狼疮,类风湿病、硬皮病、结节性性多动脉炎、干燥综合征、重症肌无力、溃疡性结肠炎、间质性肺炎、甲亢、桥本氏病等;还可与慢淋白血病、淋巴瘤等血液病重叠。 3、时时注意出血倾向,严防大出血发生。对于出血较多,血小板数少于20×109/L者,应尽量减少活动,保护头颅及视力,慎防颅内或眼底出血,并用漱口药物代替刷牙,以减少齿衄,禁用推拿按摩及热敷治疗;若伴高热,忌用酒精擦浴;若ITP患者突然出现剧烈头痛,呕吐或视力减退明显,或抽搐,意识障碍等,应高度怀疑颅内出血及眼底出血,宜尽快积极抢救,如绝对卧床,加床栏防坠床,给予吸氧、吸痰,尽可能少搬动病人,并尽早使用止血敏、止血芳酸、皮质激素等止血药,输注机采血小板1U或使用IVIg,急查眼底情况,待病情较为稳定,血小板数多于30×109/L后,再行头颅CT、腰穿检查,较为妥当。 4、血小板数少于50×109/L或出血明显者,忌行手术,包括拔牙等小手术,若确有非手术不可的情况,应输注血小板,使血小板计数达70×109/L以上再行手术。ITP病人血小板数少于50×109/L时,还应尽量避免肌肉注射给药,宜用口服或静脉给药,以防发生肌层下血肿;并忌用抑制血小板功能的药物,如解热镇痛药、H1-受体阻断剂等。5、对于ITP的治疗,目前西医主要采用激素、免疫抑制剂、切脾等法,副作用较明显,且易复发;而中医治疗则起效较慢而稳定;若采用中西医两法并举,则可相辅相成。一般初发患者,血小板计数多于20×109/L,单纯皮肤粘摸出血者,可首选中医辨证治疗,而不用西药治疗。若初发血小板少于20×109/L,或皮肤粘膜出血严重或内脏出血,儿童患者首选中医辨证治疗加IVIg,既能起到IVIg升血小板而止血作用,又能发挥中药及静丙抗病毒优势;成人或经济条件较差者,可考虑中医辨证治疗配合小剂量激素(0.4mg—0.5mg/kg/d)泼尼松,或再加丹那唑0.2g,每日3次,疗效更佳)。2010年07月19日 12192 0 0
-
代喜平主任医师 广东省中医院 血液科 成人原发性血小板减少性紫癜(ITP)是常见的免疫性出血性疾病,常用的治疗包括激素、免疫抑制剂、切脾、中药等。在我国,由于临床医生宣教不够充分,加上许多不正确的观念,或过度治疗常见,或患者对上述治疗常常产生抵抗,治疗的依从性较差,效果不甚理想,存在许多难治、复发的病例,患者往往失去治疗信心。其实,许多难治和复发的病人再次经过上述治疗仍然有效,甚至彻底缓解和痊愈。关键是医生和患者要纠正认识误区,树立正确治疗的理念和信心,采用个体化的治疗方案,方能取得最佳疗效。常见的认识误区包括:(一)“原因不明的”血小板减少就是ITP。目前,ITP的诊断尚缺乏“金标准”或特异性诊断指标,基本还是排除性诊断,必须结合患者病史、体格检查、多次血小板计数(有时还要人工计数)、外周血涂片、血小板自身抗体,甚至骨髓涂片和活检,排除其他血小板减少的情况,如假性血小板减少(多为采血时应用抗凝剂EDTA引起)、继发性血小板减少症如红斑狼疮、类风关、干燥综合征、抗磷脂综合征、药物性血小板减少(阿司匹林、消炎痛、青霉素、头孢菌素、磺胺、利福平、肝素、奎宁、卡马西平、苯妥英钠)、HIV感染、脾亢、再障、MDS、TTP、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、DIC等引起的血小板减少,还有病毒感染后、化疗、放疗后引起的血小板减少,方能诊断ITP。另外,对激素治疗有反应也是支持ITP诊断的重要依据。因此,不能见到血小板数目低下,一时又找不到“真正的原因”,没有进行相应的排查就诊断ITP,以免误诊而采用错误的治疗。建议患者在正规的,有检查条件的医院确诊、治疗!(二)过度治疗ITP为自身免疫性、良性疾病,目前尚无根治的方法。ITP的治疗目的是使患者的血小板数目提高到安全范围,防止严重出血,降低病死率,而不是使血小板数目达到正常范围。因此在临床中若患者血小板大于30x10e9/L,无出血表现,且患者不从事增加出血危险的工作或活动,可不予以治疗,但应随访观察。若血小板低于30x10e9/L,或有出血症状,或年龄较大,患病时间久,或存在凝血障碍、血小板功能缺陷,或有高血压、感染、外伤等因素,或服用抗血小板积聚药物等,需要进行治疗干预。对于不需要治疗干预的患者,若过度治疗会增加感染等并发症的发生率,严重者会有生命危险。对于需要治疗的患者也要结合出血危险、疗效、副作用、患者的依从性等,综合考虑,权衡利弊,采用适当的个体化治疗,在不影响疗效的前提下最大限度地降低药物副作用。(三)治疗不充分糖皮质激素(以下简称激素)是治疗ITP的首选药物,强的松片通常从1mg/kg开始,也可按等量换算的方法应用甲泼尼龙片。一般应用7~10天血小板上升,2~4周达到高峰值,血小板稳定后可逐渐减量激素用量,以每天强的松5~10mg或等量的甲泼尼龙维持治疗3~6月或更久。若激素治疗4~6周后,患者血小板仍未升高,说明强的松治疗无效,应迅速减量至停用。在临床中,常常遇到三种情况导致治疗不充分:一是激素减量过快,在血小板尚未稳定时就开始减量,或稳定后减量太快。二是停药过早,不做维持治疗。三是激素用量不足,包括开始剂量和维持剂量,主要是担心长期应用后的诸多副作用。应在临床治疗上强调初始治疗足量(可根据体重计算激素用量)、减量适当和个体化、较长时间维持治疗(维持治疗的激素量见上述)的重要性。也应教育患者按照医嘱用药,不能自行停药而前功尽弃,也不能自行减量激素而影响疗效。(四)难治和复发的患者治疗问题难治和复发的患者治疗比较棘手,可采用激素+丙球、激素+达那唑、长春新碱等。患者要克服悲观情绪,积极配合治疗,治疗期间要有耐性和信心。常见的情况有频繁换医生或专家、不注意生活起居、过度劳累、感冒诱发等等。再者要适当配合中医治疗,中医药在配合减量激素,减轻副作用,减轻出血等方面有一定特色和优势,特别是复发和难治的病人更是如此。2010年05月02日 25167 1 6
-
闫金松主任医师 大连医科大学附属第二医院 血液科 患者:我怀孕30周了,可是血常规检查,显示红细胞和血红蛋白数都低,特别是血小板数在26周查的时候还是74,可是现在却降到了61,这期间大夫给我开了七盒益血升,我还吃了很多大枣,红小豆和红花生,可是血小板还是没升, 我的情况现在应该怎么办呢,生孩子会不会有危险呢 化验、检查结果:大连医科大学附属第二医院血液科闫金松:妊娠导致或者合并的血小板减少,实际数量和比例不是很低。大约占妊娠妇女的5%左右。但是大多症状轻微,血小板的数目轻微偏低,所以不需要过于关注。这些基本上属于妊娠性血小板减少。如果发生在妊娠的早期或者晚期,这部分的血小板减少显然也属于妊娠性血小板减少,但这部分的妊娠妇女,血小板减少的主要原因归结于自身免疫性因素,并且随着妊娠时间的延后,血小板呈现渐进的下降趋势。一般来讲,如果血小板的数目>50,那么相对安全,无论是对于妊娠妇女还是胎儿。可以也有一部分孕妇,其血小板渐进下降明显,甚至<30,这样就属于高危妊娠了,对于孕妇和胎儿来讲,风险显著提高。比如孕妇的出血倾向,以及胎儿的出血倾向。由于怀孕期间,要考虑妊娠后期孕妇的并发症,比如妊高征等,所以肾上腺糖皮质激素的使用,如果不是必须,尽可能不用,当然至少要在怀孕半年后,才不会对胎儿产生致畸作用。那么安全和可能有效的,就是应用丙种球蛋白了。如果维持血小板数目在安全的范围内,比如>30~50以上的情况下,等到胎儿成熟的前提下,可以提前剖腹产,终止妊娠。这儿的风险在于(1)丙种球蛋白是否能够维持一定数目的血小板;(2) 孕妇的出血倾向问题;(3)很少比例的婴儿会合并颅内出血,比例很小。这就是可能的风险了。 根据我的经验,血小板进行性下降的孕妇,80%以上大都可以应用丙种球蛋白维持血小板的数目在安全范围内,或者使得血小板的数目下降幅度减少减慢,以便维持到可以剖腹产的时候。 所以整个过程我们医生也和孕妇一样,挺担惊受怕的,但是最后看到可爱的婴儿出生,我们一样如释重负,一样幸福的感觉。最后,祝您健康,顺利。患者:谢谢闫大夫在百忙之中回复我的问题,听了您的解答,我现在已经不那么担心了,大连医科大学附属第二医院血液科闫金松:我建议你每2周做一次血常规检查,监测血小板的数目及下降的幅度、速度,必要的时候,要尽快应用丙种球蛋白治疗。患者:谢谢您对我的帮助,我会定期去医院做血常规检查的,我还想请教闫大夫一下,向我这种情况,是不是应该提前入院输血小板剖腹产啊,如果感觉到有生产迹象了,再剖腹产是不是危险就比较大了患者:像我的情况,我是需要到血液科住院还是到妇产科住院呢大连医科大学附属第二医院血液科闫金松:应该先到妇产医院,询问医生合适可以剖腹生,终止妊娠;在终止妊娠前的1-2周,静脉输注丙种球蛋白,以提高自身血小板的数目;如果生产前血小板不低于30—50, 那么可以不用丙种球蛋白,仅输注血小板就可以了;可以提前住妇产科,当然也可以血液科,前提是这家医院的妇产和血液合作良好,当然最终如何处理,请遵照当地医院的医生的意见,我的意见仅供参考;谢谢患者:真是太谢谢您了,闫大夫,现在我一点后顾也没有了,相信我一定会平安生下宝宝的,到时候,我一定当面去向您表示感谢。患者:闫大夫您好: 现在我已经要临产了,这段时间定期检查血液,结果基本上都在70到80之间,正在选择医院,一家医院妇产科好一些,但是血液科很薄弱,另一家医院血液科还可以,妇产科确有一些薄弱,而我现在又无法亲自到医院去咨询,请问闫大夫我现在应该怎么做选择呢?大连医科大学附属第二医院血液科闫金松: 如果在70-80之间,可以选择妇产科好的医院,因为你可以正常分娩或者手术。祝你顺利幸福。患者:闫大夫你好: 我已经顺利生下了宝宝,现在孩子已经50天了,我和宝宝都很健康,今天我去验血,血小板已经升到了97,谢谢你一直以来的耐心解答,祝你身体健康,万事如意大连医科大学附属第二医院血液科闫金松: 祝贺你,我也很高兴。2010年04月11日 5450 0 1
-
黄雅静主治医师 歌者田震,近年患血小板减少性紫癜,接受治疗。这个消息,还是一位血小板减少性紫癜的患者的家属告知我的。她说,我妈妈和歌星得一个病,真够出名的。她的妈妈,73岁,因双下肢出血点就诊,查血常规发现血小板减少,经骨髓穿刺检查明确诊断为血小板减少性紫癜,经激素及丙种球蛋白治疗后病情稳定,血小板恢复正常。只有得了这种病的人才会关注,也只有明星得了这种病才会得到大多数人的关注。血小板减少性紫癜属于血液病,给人一种恐惧的感觉,不过,真正了解了病因病情,也就可以正确对待了。所以我整理了有关血小板减少性紫癜的相关资料,希望能够抹除人心中的恐惧。得病并不可怕,怕的是因病而就此消沉。一、什么是血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜,简称ITP,是一种免疫性综合病征,是常见的出血性疾病。这种病发病年龄一般为20-50岁,女性为男性的3-4倍。患者可能有持续性出血或反复发作,有的表现为局部的出血倾向,如反复鼻衄或月经过多。 原发性血小板减少性紫癜特点是血循环中存在抗血小板抗体,使血小板破坏过多,引起紫癜;而骨髓中巨核细胞正常或增多,幼稚化。二、血小板减少性紫癜病因 病因不清,急性型多发生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后,提示血小板减少与对原发感染的免疫反应间有关。慢性型患者中约半数可测出血清中有抗血小板抗体。三、血小板减少性紫癜症状1、急性型 多为10岁以下儿童,病前多有病毒感染史,以上呼吸道感染、风疹、麻疹、水痘居多;也可在疫苗接种后。感染与紫癜间的潜伏期多在1-3周内。主要为皮肤、粘膜出血,往往较严重,皮肤出血呈大小不等的瘀点,分布不均,以四肢为多。粘膜出血有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。常有消化道、泌尿道出血,眼结合膜下出血,少数视网膜出血。脊髓或颅内出血常见,可引起下肢麻痹或颅内高压表现,可危及生命。2、慢性型 多为20-50岁,女性为男性的3-4倍。起病隐袭。患者可有持续性出血或反复发作,有的表现为局部的出血倾向,如反复鼻衄或月经过多。瘀点及瘀斑可发生在任何部位的皮肤与粘膜,但以四肢远端较多。可有消化道及泌尿道出血。外伤后也可出现深部血肿。四、血小板减少性紫癜诊断检查1、血象急性型血小板明显减少,多在20×10^9/L以下。出血严重时可伴贫血,白细胞可增高。偶有嗜酸性粒细胞增多。慢性者,血小板多在30-80×10^9/L,常见巨大畸型的血小板。2、骨髓象 急性型,巨核细胞数正常或增多,多为幼稚型,细胞边缘光滑,无突起、胞浆少、颗粒大。慢性型,巨核细胞一般明显增多,颗粒型巨核细胞增多,但胞浆中颗粒较少,嗜碱性较强。3、免疫学检查。 4、其他。 出血时间延长,束臂试验阳性,血块收缩不佳,血小板粘附、聚集功能减弱,51Cr或111In标记血小板测定,其寿命缩短。五、血小板减少性紫癜治疗方法一、一般治疗:急性型及重症者应住院治疗。二、肾上腺皮质激素。 急、慢性型出血较重者,应首选肾上腺皮质激素。三、脾切除:脾切除是有效疗法之一。四、免疫抑制剂。 五、免疫球蛋白。 六、达那唑。七、输注血小板。 八、血浆置换。 九、促血小板生成药。 十、中医中药。2009年10月31日 23552 1 3
-
常英军主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 临床表现和并发症血小板减少最早出现的症状可能是皮肤出血,小腿皮肤出现许多小红点,微小创伤可引起散在的紫斑,可伴有牙龈出血、大便或者是尿中带血,月经量多。出血不易止住。随着血小板数量进一步减少,出血加重,血小板极少的患者,即使没有受伤也可能发生消化道大出血,或者致命性颅内出血。出血症状的速度取决于血小板减少的原因,如血栓性血小板减少性紫癜或溶血性尿毒症的症状会突然出现,原发性血小板减少性紫癜患者症状可能突然出现,也可能逐渐出现,甚至不明显。血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合症的症状很明显,前者血管中形成小凝块(血栓),消耗血小板,还引起很多症状和并发症,有些是致命的。大脑血栓会引起头痛、意识不清、昏迷。其他部位出现血栓可能引起心律失常、肾损害伴血尿、腹痛等。溶血性综合症患者的主要问题是肾损害,一般比较严重,可能导致肾功能衰竭。诊断和治疗患者出现异常瘀斑或者是出血时,医生会考虑血小板减少。对于可能发生血小板减少者,医师会常规检查血小板,有时没有出血的人因为其他原因做血液学检查,也可发现血小板减少。要治疗首先要明确血小板减少的原因,某些症状可能帮助确定病因。感染引起血小板减少者常常有发热,原发性血小板减少性紫癜患者一般不发热;血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合症患者往往有肾脏和中枢神经系统的损害。如果医生在体检时发现脾脏肿大,提示血小板减少的原因可能是引起脾脏肿大的原因。如果血液检查发现尿素氮、肌酐增高提示血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒综合征。用显微镜检查血液,或用血细胞计数仪计数血小板,了解血小板减少的严重程度,也可能为病因诊断提供线索。有时需要作骨髓检查以了解血小板生成情况。血小板数很低者一般需要住院治疗,或者是卧床以避免外伤。如果出血严重,需要数血小板。了解引起血小板减少的原因往往能帮助治疗,比如药物引起的血小板减少停药即可纠正。原发性血小板减少性紫癜是由破坏血小板的抗体引起的,糖皮质激素能暂时阻断抗体作用,增加血小板数量。达那唑与糖皮质激素有类似作用。抑制免疫系统的药物如环磷酰胺和硫唑嘌呤可能抑制抗体产生。部分原发性血小板较少性紫癜的患者需要脾脏切除治疗。血栓性血小板减少性紫癜的患者常用输血浆和血浆分离治疗——即血浆置换治疗。伴有血小板减少的某些疾病需要长期治疗,如溶血性尿毒综合征等。本文系常英军医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2009年09月14日 8734 3 9
-
杨洪涌主任医师 广州中医药大学第一附属医院 血液科 原发性血小板减少性紫癜(ITP)是由于血小板破坏过多伴有巨核细胞成熟障碍而引起的,以血小板减少,皮肤粘膜、甚至内脏出血为主要表现的一种获得性出血性疾病,又称为特发性血小板减少性紫癜。因85%以上病人血小板或血清表面有IgG抗体,其发病与自身免疫有关,故又称自身免疫性血小板减少性紫癜。部分病人合并自身免疫性溶血性贫血,即称为伊文氏(Evans)综合征。ITP的发病率:本病为常见出血性疾病,临床分为急性和慢性两型,发病率约为1/20,000,多见于儿童和青壮年,30岁以下占60-70%,40岁以上不超过10%,发病无地域差别,死亡率小于1%,多死于内脏特别是颅内出血。预后大多良好。急性型有自限性,慢性型甚少自愈,易反复发作,病程可长达数年。本病属中医血证中紫癜、崩漏等范畴。[病因及发病机理]ITP的病因和发病机理尚未完全清楚,一般认为与下列因素有关:(一)发病因素:本病为后天获得性出血性疾病,其发病与下列因素有关:1、年龄因素:急性型多见于2-6岁儿童;慢性型多见于成人。2、性别因素:慢性型以青年女性为多,男:女发病率为1:3-4;急性型性别差异不明显。3、免疫因素:慢性ITP发病与自身免疫有关,具体病因未明。急性ITP发病与病毒感染有关,这些病毒包括风疹病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、腮腺炎病毒、水痘、带状疱疹病毒、肝炎病毒等,甚至某些病毒活疫苗注射亦可通过激发免疫反应引起急性ITP。(二)发病机理:ITP发病的基本环节可能是病毒感染等因素,产生免疫复合物与血小板膜上Fc受体结合,并激活或刺激抗血小板抗体(主要是PAIgG)增高,使血小板和巨核细胞受到破坏,其破坏的主要场所是脾、肝及骨髓。急性ITP是由于病毒感染后,体内产生与病毒(抗原)有关的抗体,再与血小板膜发生交叉反应,使血小板受到非特异性损伤,并被单核-巨噬细胞系统所清除;或抗病毒抗体与相应抗体原结合形成免疫复合物,附着于血小板表面所致。慢性ITP的发生,主要是由脾脏产生的血小板抗体IgG(PAIgG)先通过其Fab片段与血小板膜上的相关抗原特异性结合,暴露出Fc片段,并与巨噬细胞的Fc受体结合,引起血小板吞噬或破坏;另外,免疫复合物(CIC)通过其IgG分子上Fc片段与血小板上Fc受体结合,并激活补体C3,使C3固定于血小板上,最终被巨噬细胞识别和吞噬。细胞免疫在本病的作用尚不清楚,已知ITP病人辅助性及抑制性T细胞失调,TA细胞功能缺陷。祖国医学认为,ITP的病因病理是感受风热暑湿或温毒疫疠之邪,邪热入里;或饮食偏嗜,过食辛辣燥热醇酒等品;或药食失误,湿毒内生;或七情过极,五志化火,均可致邪热内炽,灼伤血络,迫血妄行;或湿热交蒸,气血沸腾,脉络受伤,血溢脉外而成本病。或感受燥暑风热之邪;或热病伤阴,或过食辛辣煎炸之食,耗伤阴液;或劳欲伤肾,阴精亏耗;或禀赋不足,素体阴虚,复因烦劳而阳气鸱张,均可致虚火内盛,灼伤血络,血溢脉外而为本病。或禀赋不足,脾肾素虚;或忧思劳倦伤脾,惊恐、劳欲伤肾;或感受寒湿之邪;或大病之后,损伤脾肾阳气,致脾虚则统摄无权,肾虚则封藏失职,均可致血溢脉外而成本病。尚有由七情所伤,肝气郁结,气滞血瘀;或热病耗伤气阴,阳气虚则推动无力,阴血亏则血行艰涩;或久病入络,气滞血瘀;或血出之后,停而留瘀,瘀血内阻脉络,新血不得归经而外溢而成者。总之,本病病机有五:热入营血,血热妄行;阴虚火旺,络伤血溢;气虚不摄,血溢脉外;瘀血阻络,血不归经;湿热交蒸,脉络受损。本病的病位主要在肌肤、血脉,其发生又与脏腑,尤其是脾、胃、肝、肺、肾等有关。脾主肌肉,与胃相表里,脾胃气虚,气不摄血,则血溢肌肤而成紫斑;肝不藏血,或肝郁化火,灼伤血络,均可致血溢脉外,而成紫斑;肾气虚则封藏失职,肾阴虚则虚火灼络,均可致紫斑。另外,心主血脉,心火过亢,迫血外溢;肺朝百脉,外合皮毛,外邪入里,常先犯肺,传里化热,灼伤血络,均可致紫斑。急性ITP多由外感传里,热毒内炽,热入营血;或饮食不节,食滞化火,或肝郁化火,迫血妄行;甚者耗伤气阴,转为慢性;慢性ITP常由禀赋不足,脾肾亏虚,或由外感或由内伤饮食、劳倦、七情等,致脾、胃、肝、肾虚损,或虚火伤络,气虚不摄而发病,血出之后,瘀血内留,每因感邪或过劳而诱发或加重,终致本虚标实之证。[诊断]一、临床表现(一)紫癜是ITP主要特征。出血可发生在任何部位及脏器,但以皮肤粘膜为主。出血点大小不一,扁平,多为针尖样,少数为大片瘀斑,压之不褪色,以四肢多见。龈血与鼻衄、泌尿生殖系统亦常有出血,口腔粘膜血疱常提示血小板严重减少。颅内或视网膜出血较少见,可出现头晕头痛、呕吐、视物不清、昏迷,甚至致死或致盲。(二)脾脏多不大或轻度肿大。(三)急性型常见于儿童,亦可见于成人。秋冬季发病最多。起病前1周-3周常有呼吸道或其它系统病毒感染史。起病急骤,可有发热,恶寒,突然发生广泛而严重的皮肤粘膜出血或血肿。病程约数天至数月。少数可转慢性。(四)慢性型多见于青壮年女性,一般无前驱感染史。起病缓慢隐袭,皮肤出血以下肢远端多见,女性患者可以月经过多为主要甚至唯一表现。常反复发作,病程数月或数年。二、实验室及其他检查(一)血小板:多次检查血小板计数减少,急性型及慢性型急性发作期常少于20×109/L,少于10×109/L时常有广泛、自发出血倾向;慢性型多在30-80×109/L之间,高于50×109/L以上时常无症状。常可见巨大或畸形血小板。(二)白细胞计数:大多正常。急性出血时,可有中性粒细胞增多或核左移。急性型可有嗜酸粒细胞或淋巴细胞增多。(三)红细胞及血红蛋白:出血严重者可见正细胞性贫血,长期慢性出血,可因缺铁而见小细胞低色素性贫血。(四)骨髓象:增生活跃,巨核细胞数正常或增多,成熟障碍,以颗粒巨或裸核为主,产板巨少或不见,血小板罕见;粒细胞及红细胞系统基本正常。(五)血小板抗体IgG(PAIgG)增多。(六)血小板寿命缩短:急性型可少于数小时,慢性型1天-3天。[鉴别诊断]一、继发性血小板减少:除有出血症状外,常有原发病的特征。骨髓检查有助于鉴别诊断。如感染性血小板减少症有明显的感染病史及原发病的症状体征,骨髓中巨核细胞,甚至白细胞、红细胞系统均可减少。药源性血小板减少症发病前有明显的用药史,停药后出血数天内停止,血小板计数恢复正常,若7天-10天内仍未恢复正常,则基本上可除外药源性血小板减少症。再障病人则多全血减少,骨髓象粒、红、巨核细胞三系均减低,脂肪成分增加。血液系统恶性肿瘤若血小板减少,必有骨髓中相应细胞系统幼稚细胞明显增多。二、伊文氏(Evans)综合症:除血小板减少和巨核细胞成熟障碍外,尚伴有自身免疫性溶血,Coomb’s试验阳性。血栓性血小板减少性紫癜:除血小板减少外,尚可有神经系统症状,如定向障碍,嗜睡和抽搐等,并有溶血,或心肌损害,但Coom’s试验阴性。遗传性血小板减少性紫癜:临床上很难与ITP鉴别,但患者常有家族史,家系调查有助诊断。三、过敏性紫癜:多可找到感染、药物或食物过敏原;而ITP找不到原因。皮肤紫癜呈对称性,分批出现,可高出皮面,常伴瘙痒,四肢尤以下肢伸面为主,可伴见荨麻疹;而ITP则出血呈针尖样,可融合成片,不规则形,全身散在性,分布不均,不高出皮面,一般不痒,无寻麻疹。可有腹部绞痛伴便血;ITP则可见便血而无腹痛。可有关节肿痛;ITP则无。可有血尿伴肾炎表现;ITP则单纯血尿而无肾炎表现。血块回缩试验正常;ITP则回缩不良。血象血小板计数正常,嗜酸球可增多;ITP则血小板数减少,嗜酸球正常。骨髓象巨核细胞无质与数之改变;ITP可见巨核细胞成熟障碍或数量增多。[危重指标]1、皮肤粘膜广泛或严重出血。2、颅内出血或眼底出血。3、大量或持续阴道或鼻腔出血不止失血性休克。4、血小板计数少于10×109/L。[治疗]一、西医治疗(一)治疗原则去除病因,控制出血症状,减少血小板破坏。(二)治疗措施1、肾上腺皮质激素:皮质激素可以抑制抗体生成,抑制抗原抗体反应,抑制单核巨噬细胞趋化及吞噬作用,以防止血小板在脾窦阻留,从而减少血小板破坏;还能降低毛细血管脆性,减轻出血;并能刺激骨髓造血。对于初治ITP,一般均主张使用激素,且剂量宜大,疗程宜短。常用剂量为每天每公斤体重1mg-2mg,3-4周后不管有否疗效,均宜递减至逐渐停药。一般减量方法是,达到缓解后每周递减5mg,直至每天20mg以下,使血小板维持在50×109/L以上,维持治疗一般不超过6个月,以免发生副作用。治疗6周未达缓解,考虑为皮质激素治疗失败。不能为使血小板恢复正常而长期大量使用皮质激素。2、丹那唑(Danazol):是一种合成雄性激素,男性化副作用少。可能通过抑制T细胞,使抗体产生减少而提高血小板数。剂量:每次0.2g,每日3次,连服6个月后减量至停药。复发者,再服有效。目前有取代皮质激素成为ITP首选之势。亦可与皮质激素联用。3、脾切除或脾动脉栓塞术:脾切除是治疗慢性ITP的有效方法。术中即可有血小板回升,术后24小时可明显上升,1-2周达高峰,维持正常水平2个月以上为有效。近期完全缓解率可达70%-80%;但复发率达30-50%,可能与存在副脾或肝脏参与血小板破坏有关。脾动脉栓塞术近年较流行,创伤较少但疗效较差。切脾适应症:①经内科治疗积极治疗半年以上无效者;②皮质激素治疗无效,或需30mg/d以上才能止血者;③激素禁忌症者;④有颅内出血倾向经内科积极治疗无效者;⑤妊娠6个月内严重出血者。禁忌症:①年龄在2岁以下者;②有心脏病及其他并发症者;③首次发病的早期病例;④妊娠晚期;⑤急性爆发型患者。4、免疫抑制剂;为三线药物,毒副作用较大。免疫抑制剂适应症:①激素或切脾无效者;②伴有脾功能亢进而又不能切脾者。可用长春新碱每周1mg-2mg,连用4周,1-2周内血小板回升,但停药后血小板多不能维持;或用环磷酰胺每日每公斤体重1.5mg-3mg,分3次口服,或每平方米体表面积0.3g-0.6g,静脉注射,每3周1次;或硫唑嘌呤每天每公斤体重1mg-3mg,口服,常须4周以上才见效;或环胞素A,每日每公斤体重10mg,分两次服,缺点是昂贵。5、他莫昔芬:可竞争抑制雌激素与T细胞结合而升高血小板。每次10mg,每日3次,口服。见效慢,宜连续用药3个月以上,待血小板复常后2个月再停药。6、成分输血:一般仅用于ITP急救治疗或切脾术前准备或难治性ITP。⑴ 静脉用丙种球蛋白:疗效佳,但价格高。机理:①抑制血小板抗体产生;②封闭单核-巨噬细胞Fc受体;③保护血小板免被抗体覆盖和致敏;④清除病毒感染灶。用法:每公斤体重0.4g,连用5天,或在血小板减少时周期性给予每公斤体重0.5g。⑵ 血浆置换术:能去除血浆中大量血小板抗体,使病情近期缓解。用法:每次用新鲜血浆1000-3000ml,至少连用2次-3次。缺点是费用高,且反复使用易产生同种免疫抗体。⑶ 浓缩血小板:一般不宜使用,因ITP输血小板大部分被破坏,疗效差而成本高。仅用于救急止血或切脾术前。二、中医治疗(一)证候特征ITP的起病有急有缓,表现以紫斑、齿衄、舌衄、鼻衄、尿血、崩漏为多,亦可见咳血,便血,甚者可见动风闭窍、暴盲等危侯。属实火者起病急,病程较短,紫斑色紫红,或融合成片,分布肢体阳面较多,甚则遍布周身,兼有血热妄行证候;属虚火者起病或急或缓,病程较短或长,紫斑色绛红,分布肢体阴面较多,兼有阴虚火旺证候;属气虚者起病较缓病程较长,反复发作,紫斑色淡红,兼有脾肾气虚证候;属血瘀者起病或急或缓,紫斑色紫暗,兼有瘀血内阻或气滞血瘀证候。(二)治疗要点治疗ITP应当止血以治标,辨证以治本。出血首当止血;血出之后,离经之血停留体内,即为瘀血,故止血消斑既是本病治标之法,又是基本治法。辨证治本方面,血热妄行者,配以清热凉血;阴虚火旺者,兼宜滋阴清热;气虚不摄者,结合益气摄血;瘀血阻络者,并当活血宁络。证情兼夹者,据其具体辨证,灵活配用上述法则。(三)分型治疗1、血热妄行主证 起病较急,皮下出现瘀斑瘀点,色紫红,或融合成片,甚则遍布全身,发热夜甚,心烦或口渴,便秘,尿黄,常伴鼻衄、齿衄,尿血,便血,血色深红质粘稠,舌红绛,苔薄黄,脉弦数或细滑数。治法 清热解毒,凉血消斑。例方 犀角地黄汤、清营汤、化斑汤。常用药 水牛角,生地、丹皮、赤芍、丹参、玄参、麦冬、紫草、地榆炭、侧柏炭、栀子炭、茜草根、银花、连翘。应急措施紫地合剂50ml或紫地宁血散4克-8克,每日3次,口服。江南卷柏片,每次4片,每日3次,口服。清开灵注射液20ml-40ml加生理盐水250ml-500ml中静脉滴注。复方丹参注射液10ml-20ml加生理盐水250ml中静脉滴注。2、阴虚火旺主证 皮肤散在性瘀斑瘀点,色鲜红,或青紫,时轻时重,夜间出血更多,或伴鼻衄、齿衄,或月经过多,崩漏,五心烦热,潮热盗汗,午后及夜间尤甚,或腰膝酸软,口干咽燥,舌红苔少,脉细数。治法 滋阴清热,宁络止血。例方 茜根散合二至丸。常用药 茜草根、侧柏叶、仙鹤草、生地、阿胶、女贞子、旱莲草、赤芍、紫草、丹参、丹皮、地骨皮、蒲黄炭、栀子炭。应急措施复方丹参注射液10ml-20ml加生理盐水250ml中静脉滴注。生脉注射液20ml-30ml加生理盐水250ml中静脉滴注。血康口服液10ml-20ml,每日3次-4次,口服。3.气虚不摄主证 紫斑色淡红,或散在分布,反复发作,遇劳加重,头晕疲乏,心悸气短,面色苍白或萎黄,纳呆便溏,口淡声低,舌淡或有齿印,苔白,脉细弱。治法 健脾养血,益气摄血。例方 归脾汤。常用药 党参、黄芪、白术、茯苓、鸡血藤、血余炭、花蕊石、棕榈炭、三七、山药、阿胶。应急措施黄芪注射液10ml-30ml加5%葡萄糖注射液中静脉滴注。丽参注射液10ml-20ml加生理盐水中静脉滴注。参麦注射液20ml-30ml加生理盐水中静脉滴注。4.瘀血阻络主证 皮下紫斑,色暗青紫,或皮下或肌层下血肿,或胁下症块,大便色黑,或面色黎黑,眼眶暗黑,唇甲色暗,月经瘀黑成块或棕黑如咖啡,舌质紫暗或瘀斑瘀点,或舌下脉络粗张瘀黑,脉弦涩或细涩。治法 活血化瘀,宁络止血。例方 桃红四物汤。常用药 桃仁、红花、当归、川芎、赤芍、生地、三七、制大黄、炒蒲黄、紫珠草、茜根、仙鹤草。应急措施血康口服液10ml-20ml,每日3次,口服。云南白药0.5g-1g,每日3次,口服。紫地合剂50ml或紫地宁血散4-8g,每日3次,口服。复方丹参注射液16ml-20ml,加生理盐水中静脉滴注。5.湿热蕴蒸主证 紫斑,或兼鼻衄,齿衄,甚或尿血、便血,血色深红或鲜红,或身热不扬,胸闷恶心,纳呆溲黄,头身困重,口粘,舌质红,苔黄腻,脉濡数。治法 清热去湿,凉血止血例方 二妙散合槐角丸。常用药 苍术、黄柏、槐花、地榆、黄芩、防风、枳壳、竹茹、苏叶、黄连、茜根叶、地肤子、白藓皮、仙鹤草、土茯苓。应急措施双黄连粉针剂2g-3g加生理盐水中静脉滴注。清开灵注射液20ml-30ml加生理盐水中静脉滴注。[临症提要]一、ITP的确诊必须强调排除继发性血小板减少,应仔细询问病史包括感染史、服药史、毒物接触史、家族成员出血史或乙肝、红斑狼疮病史;查肝胆B超、肝功能、凝血功能等。若脾大明显,肝大,淋巴结大,黄疸,肝功能,凝血时间明显异常,常提示为肝病等继发性血小板减少,尚需查骨髓穿刺。可据此排除再障、白血病、PNH或MDS等其他血液病。若脾大而骨髓巨核细胞无成熟障碍,应考虑脾亢。二、ITP可与其他自身免疫性疾病重叠,如红斑狼疮,类风湿病、硬皮病、结节性性多动脉炎、干燥综合征、重症肌无力、溃疡性结肠炎、间质性肺炎、甲亢、桥本氏病等;还可与慢淋白血病、淋巴瘤等血液病重叠。三、时时注意出血倾向,严防大出血发生。对于出血较多,血小板数少于20×109/L者,应尽量减少活动,保护头颅及视力,慎防颅内或眼底出血,并用漱口药物代替刷牙,以减少齿衄,禁用推拿按摩及热敷治疗;若伴高热,忌用酒精擦浴;若ITP患者突然出现剧烈头痛,呕吐或视力减退明显,或抽搐,意识障碍等,应高度怀疑颅内出血及眼底出血,宜尽快积极抢救,如绝对卧床,加床栏防坠床,给予吸氧、吸痰,尽可能少搬动病人,并尽早使用止血敏、止血芳酸、皮质激素等止血药,输注机采血小板1U或使用IVIg,急查眼底情况,待病情较为稳定,血小板数多于30×109/L后,再行头颅CT、腰穿检查,较为妥当。四、血小板数少于50×109/L或出血明显者,忌行手术,包括拔牙等小手术,若确有非手术不可的情况,应输注血小板,使血小板计数达70×109/L以上再行手术。ITP病人血小板数少于50×109/L时,还应尽量避免肌肉注射给药,宜用口服或静脉给药,以防发生肌层下血肿;并忌用抑制血小板功能的药物,如解热镇痛药、H1-受体阻断剂等。五、对于ITP的治疗,目前西医主要采用激素、免疫抑制剂、切脾等法,副作用较明显,且易复发;而中医治疗则起效较慢而稳定;若采用中西医两法并举,则可相辅相成。一般初发患者,血小板计数多于20×109/L,单纯皮肤粘摸出血者,可首选中医辨证治疗,而不用西药治疗。若初发血小板少于20×109/L,或皮肤粘膜出血严重或内脏出血,儿童患者首选中医辨证治疗加IVIg,既能起到IVIg升血小板而止血作用,又能发挥中药及静丙抗病毒优势;成人或经济条件较差者,可考虑中医辨证治疗配合小剂量激素(0.4mg—0.5mg/kg/d)泼尼松,或再加丹那唑0.2g,每日3次,疗效更佳)。鼻衄较多者可用紫地合剂或凝血酶200U加去甲肾上腺素1mg加生理盐水30ml纱条填塞止血;龈血不止者可用紫地合剂含漱(口含15分钟—20分钟再吐掉),或用上述凝血酶加去甲肾上腺素加生理盐水含漱或蘸棉球压迫止血;崩漏者可予炔诺酮片5.0mg,每日4次,口服。六、ITP属祖国医学之紫斑、崩漏等范畴,其主要病机是热入营血,血热妄行,或阴虚火旺,络伤血溢;或气虚不摄,血溢脉外;或瘀血阻滞,血不归经;湿热内蕴,脉络受损。治疗首当止血以治标;辨证以治本,实火宜清,虚火宜降;气虚宜补,血瘀宜消。上窍出血多为气火上逆,可在清热凉血止血方中加入川牛膝、旋覆花、代赭石、生大黄、花蕊石、沉香等引气下行;血溢下窍而为便血、尿血者,常为气虚不摄,可在方中加党参、黄芪、龙骨、牡蛎、乌贼骨、升麻、柴胡等益气升提,固涩收敛。临床总应随证施治,勿犯虚虚实实之戒。血止斑消之后,又当结合辨证,予以宁血补虚,不宜过早停药,以防紫斑复发。本病若伴见动风、闭窍(脑出血)、暴盲(眼底出血),鼻衄、血崩、厥脱证(失血性休克)是为危重症,宜急用中西成药止血,熄风开窍,或回阳固脱,配合输注成分血(如血小板、静脉用丙球、浓缩红细胞、血浆等),中西医结合积极抢救。(具体参见第三节急性出血性疾病)。另外,治疗本病忌用发汗解表,辛热燥火之法。(杨洪涌)2009年03月18日 27250 2 2
相关科普号
吴学宾医生的科普号
吴学宾 主任医师
首都医科大学附属北京世纪坛医院
血液内科
211粉丝26.4万阅读
贾钰华医生的科普号
贾钰华 主任医师
南方医科大学南方医院
中医内科
1万粉丝886.5万阅读
白玉盛医生的科普号
白玉盛 主任医师
新疆维吾尔自治区中医医院
血液科
1495粉丝26.6万阅读