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2022年11月03日
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鲍时华主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 上一期文章我们分享到YU（化名）的案例，她5次妊娠均失败，终被我找到了背后的“凶手”之一——PC缺乏，通过用药方案的调整，按计划备孕后，于2022年8月3日喜迎小宝贝。本期文章将详细讲解“什么是PC？”、“PC缺乏是遗传性的吗？”、“检测蛋白C活性有要求吗？”我们一起来看一下吧~什么是蛋白C（PC）？蛋白C是血液中的一种抗凝蛋白，可以减缓血栓形成，如果蛋白C的浓度过低或活性不足，就可能会导致凝血过度，因此蛋白C缺乏症患者有血栓形成的倾向，而妊娠状态会导致血栓发生风险进一步增高！PC缺乏是遗传性的吗？PC缺乏分遗传性及获得性两类：1.遗传性PC缺乏属于常染色体显性遗传，它的发生率约为0.1~0.3%，在血栓栓塞患者中占2~8%。大多在15岁后发病，40岁前发病的占50%。遗传性蛋白C缺乏可分为纯合子和杂合子两类。杂合子型十分常见，表现为无明显诱因反复出现血栓形成，约有半数40岁以前有过深部静脉形成和（或）肺栓塞。血栓性静脉炎、肋静脉或皮肤微血管栓塞，出现皮肤坏死是该病特有表现。纯合子型少见，常见于婴儿，出生后即有内脏静脉血栓广泛形成，导致皮肤及指趾坏死；组织学检查可见小血管及毛细血管内有微血栓形成和纤维蛋白沉着。患儿多在早期死亡，其蛋白C的活性仅为正常值1%以下；而蛋白C水平在5%~20%的纯合子中，血栓形成的发病年龄在11~45岁。2.获得性PC缺乏多见于严重的肝病、肝硬化患者；口服避孕药、妊娠状态；制动、创伤；感染状态；VitK缺乏或应用VitK拮抗剂如：华法林等。检测蛋白C活性有要求吗？1.不能以一次检测结果下结论，至少有二次的复核，所以YU的蛋白C活性：47.9%-32%；2.不能在妊娠状态或口服雌激素类药物状态下测PC，所以YU的蛋白C活性检测是在孕前，没有服用相关药物状态下进行；3.需要在抗凝治疗终止时，比如停用华法林至少2周后才是检测的时机；4.需要避开急性血栓时期，至少在血栓发作后10天检测蛋白C。特别强调，发现PC活性低同时还要明确是否遗传性，这对她以后血栓疾病的预防有积极指导作用，YU是蛋白C基因的第9号外显子发生p.Thr337Ile杂合突变，即使不去怀孕，中老年时期就要注意血栓风险的预防。除了生育时需要对症治疗，更重要的还有今后进行相应的健康管理，降低血栓风险。2022年09月14日484
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 CPS1D是因编码氨甲酰磷酸合成酶基因发生突变导致CPS1活性降低或丧失，致使尿素循环发生障碍，人体内NH3的主要代谢途径受阻，出现高氨血症，因此该病又称“高氨血症1型”。氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）是人体尿素循环过程中的限速酶，催化尿素循环过程中的第一步反应。尿素循环在肝脏中进行，这些含氮代谢物在CPS1的催化下转化为氨甲酰磷酸，最终化为尿素，随尿液排出体外。CPS1缺陷将会出现血氨蓄积。尿素循环障碍是指尿素循环过程中所需的酶活性降低或缺乏，导致氨的代谢受阻，血氨增高，引起的疾病，共涉及7种酶，引起7种相应疾病，包括CPS1D、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、瓜氨酸血症Ⅰ型、精氨酸琥珀酰尿症、精氨酸血症、鸟氨酸血症及N-乙酰谷氨酸血症。CPS的致病基因CPS1基因位于2q35，基因全长约120kb，包含38个外显子和37个内含子。目前国际上已经报道200余种CPS1基因突变类型，多数为单个碱基置换的错义突变，其他为无义突变、剪辑点突变和枢移突变等，亦有小片段及大片段缺失的相关报道。CPS1基因突变具高度遗传异质性。临床表现患者可于任何年龄发病，临床表现极为多变，主要表现为高氨血症的相关症状，严重程度与血氨水平、患儿的发病年龄及CPS1缺陷的程度有关。新生儿期发病的患儿病情凶险，可从喂养困难、呕吐、嗜睡烦躁易怒和呼吸急促，肌张力增高或降低，可迅速发展为痉挛、昏迷和呼吸衰竭，甚至死亡，幸存者多遗留严重的智力损害。婴儿期发病的患儿症状相对较轻，表现更为多变，生长发育障碍、行为异常、肝大和胃肠道症状多见。儿童和成人期发病者通常有慢性神经系统损伤，以各种行为异常、精神错乱、烦躁易怒和发作性呕吐为特征，常因高蛋白饮食、感染等诱发急性发作。实验室检查血氨水平检测，CPS1D患者急性发病时血氨浓度可超过150µmol/L甚至更高(正常值不超过50µmol/L)。血氨基酸测定可发现患者血谷氨酸浓度增高，瓜氨酸和精氨酸浓度降低，而尿乳清酸浓度可正常或降低。血转氨酶水平可升高，且伴有肝大，因此可治误诊为肝炎。肝细胞活检酶学测定可发现患者CPS1活性降低或丧失，但并不能以此确定诊断，还需与N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症鉴别。明确诊断可通过CPS1基因突变检测。诊断：CPS1D的诊断主要依靠实验室，血氨测定是早期诊断的关键。血氨浓度升高，血甘氨酸及谷氨酸浓度亦升高，瓜氨酸浓度降低，尿乳清酸浓度可正常或降低；结合临床表现，主要为高氨血症引起的一系列神经系统异常症状，如头痛及呕吐、烦躁易怒、昏睡、行为异常等。肝细胞活检酶学测定CPS1活性丧失或低下；检测出CPS1基因突变可明确诊断。鉴别诊断：CPS1D需与其他几种类型的尿素循环障碍性疾病进行鉴别，如鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症等。有条件者可行可行基因突变分析及活性测定，以排除N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症。此外还需与其他先天性代谢性疾病继发的高氨血症进行鉴别，如丙酸血症和甲基丙二酸血症等有机酸血症，脂肪酸代谢障碍，酮症性甘氨酸血症及线粒体病等。治疗与预防以低蛋白饮食治疗为主，并保证热量供给，减少氨的生成。所有的治疗方案都必须依据患者血氨和血氨基酸水平随时进行调整，尤其应注意监测血浆谷氨酰胺和必需氨基酸的浓度。饮食治疗：低蛋白、高热量饮食，减少氨的产生。急性期则需禁食蛋白质48小时。药物降血氨：利用旁路代谢途径，促进氨的排出。常用药物有苯甲酸钠、苯丁酸钠、精氨酸及瓜氨酸等，口服或静脉均可。血液透析/腹膜透析：若药物不能有效控制患者血氨浓度，则应考虑尽快进行透析治疗。活体肝移植治疗：活体肝移植可纠正患者的尿素循环障碍，明显降低血氨水平，极大改善患者的生活质量，但不能逆转已经发生的神经系统损伤。预防：避免近亲结婚；对CPS1D高危家庭的夫妇及先证者进行DNA分析和遗传咨询，并对其胎儿进行产前诊断；开展新生儿筛查，及早发现CPS1D患儿，尽早开始治疗，防止智力及运动发育迟缓的发生。2022年09月09日564
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述22号染色体的22q11.2重复导致了该综合征，重复片段在1.5Mb-3.0Mb，大多数病例重复片段大小在2.5Mb左右，最大为3.0Mb；涉及到的基因有BCR、IGLL1及RGL4等20余个。22q11.2重复综合征表型谱非常广，从正常到全面发育发育迟缓、面部异常、心血管异常、更多的是学习困难、语言延迟等神经系统的异常及其他先天性异常；部分无明显临床表现（有些自认为是正常的）。这些表现是在生长发育过程中逐渐被发现的，在孕期无法发现。22q11.2微重复是非致病多态或临床表型多变，且有不完全外显综合征，目前尚无统一意见，但出现症状的比例相对较高。约90％是由于新发变异引起的。有文献报道携带此重复变异的孩子可以是正常的，在羊水穿刺结果中8例携带22q11.2重复，6例出生（均来自父母遗传），其中1例随访到3岁无异常。二、临床表现22q11.2重复综合征患者（出生以后）的临床有以下具体表现。1.生长迟缓63％2.头颈部异常 小头、小下颌、低耳位、耳发育不全、眼内眦赘皮、眼睑下斜、宽鼻梁、鼻梁塌陷、高腭。3.心血管异常 先天性心畸形。4.肌异常 肌张力低下。 5.呼吸道异常 腭咽闭合不全。6.神经系统异常 精神运动迟缓（67%）、学习困难（97%）、语言发育障碍。三、诊断 根据临床表现及基因芯片检查结果确定。2022年09月09日1742
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述17号染色体上有大约8100万个碱基对，占细胞中DNA总量的2.5%到3%。约有1200到1300基因，为某些蛋白质的合成提供遗传指令编码，这些蛋白质有多种功能。17q12缺失综合征是指17号染色体17q12区域缺失了1.4-1.8Mb的DNA片段，影响了每个细胞内17号染色体2份拷贝中的其中一份，导致染色体拷贝数量与结构发生了变异，导致的一类综合征，主要特征是有多种神经发育异常及器官发育异常。这是一种罕见的遗传病，发病率约为1/2万。二、临床表现17q12微缺失综合征的主要症状包括颜面部异、泌尿系统异、生长发育异常、神经行为异常、大脑结构异常（罕见）、少年糖尿病及其他少见异常。1.颜面部异前额高而圆，弓形眉、外侧眼睑赘皮、眼睑下垂，头围大，小下颌。2.肾或尿道结构异常多囊肾（67%-90%）、肾缺如、肾功能异常，尿道异常。3.生长发育异常生长发育缓慢、语言发育落后、智力落后、学习障碍、手脚灵活度不好。4.神经行为异常孤独谱系障碍、少与人社交、运动协调能力差、癫痫、过度兴奋、易激怒。5.少年糖尿病及其他少见异常胰腺发育不良（10%-20%）是糖尿病的主要原因。其他异常包括大脑结构异常、眼科疾病（眼间距过宽、小眼球、白内障及视力异常等）、呼吸道与泌尿道易感染、脊柱侧弯，女性生殖器官异常（少见），成人期肝病变。三、基因突变17号染色体长臂12区遗传物质微缺失区域包含15个基因，尤其是HNF1B和LHX1这两个基因的缺失，是此染色体异常遗传病患者出现某些典型症状的主要诱因。1.HNF1B基因研究结果表明：HNF1B基因与肾、肝及胰发育有关。每个细胞中HNF1B基因缺失一份拷贝，会导致胚胎肾、肝、胰和尿道发育畸形，导致了该综合征的关键囊性肾病、肾发育异常、糖尿病及肝病变。这些病理改变与HNF1B基因单倍剂量不足相关，导致HNF1B基因编码的肝细胞核因子﹣1β对胚胎期肾、肝、肠道及胰岛发育相关基因表达的组织特异性调控异常。2.LHX1基因LHX1基因在胎儿发育早期就在大脑中表达，机体内LHX1基因若是缺失一份拷贝，会导致患者出现智力残障、精神和行为方面的障碍。敲除该基因的小鼠没有子宫及卵巢，这可能与17q12缺失的女性可以出现子宫发育异常（MRKH）综合征（包括先天性无阴道及阴道部份缺损）有关。此染色体区域其他基因缺失也可能使得患者出现17号染色体12区遗传物质缺失症的一些典型症状。四、遗传模式此遗传病遵循常染色体显性遗传模式，即每个细胞中染色体上的基因若是缺失一份拷贝即足以诱发此病。大多数患者的家族都没有此病的患病史。少少数是遗传自患者父亲或母亲。2022年09月06日1651
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、1号染色体简述人类每个细胞中有46条染色体，分为23对。每对染色体的2个拷贝，分别来自从双亲的遗传，形成一对。人类染色体中，1号染色体最大，大约2.49亿个DNA碱基对，占细胞总DNA的约8％。识别每条染色体上的基因，是遗传研究的一个活跃领域。因为使用不同的方法预测每条染色体上的基因数量，估计的基因数量会有所不同。1号染色体大约有2,000到2,100个基因，表达的蛋白质在体内发挥着各种不同的作用。1号染色体结构模式图遗传学家使用这些条带描述每条染色体上基因的位置。550条带是检查染色体的常规国际标准，850条带的称高分辨率染色体。二、1号染色体相关病症1.1p36缺失综合征由1号染色体短（p）臂特定区域的遗传物质缺失引起的。该疾病的症状和体征有智力残疾、独特的面部特征和几种身体系统的结构异常。可能与该地区多个基因的丧失有关缺失片段的大小因受影响的个体而异。2.1q21.1微缺失是在每个细胞中的1号染色体缺失一小段长（q）臂。受影响的个体在q21.1区域缺失大约135万个DNA碱基，写为1.35兆碱基（Mb）。缺失区域的确切大小有所不同。该区域多个基因的丢失，可能导致与1q21.1微缺失相关的各种体征和症状。相关特征可包括延迟发育、智力残疾、身体异常以及神经和精神问题;有些1q21.1微缺失的个体没有明显的体征或症状。3.1q21.1微重复是在每个细胞中1号染色体的两个拷贝之一的那条染色体上，在q21.1处的位置，遗传物有重复区段。一些有1q21.1微重复的人，有发育迟缓、智力残疾或自闭症谱系障碍的特征，其沟通和社交技能受损。受影响的个体也可能患有精神疾病，例如精神分裂症、心畸形或其他神经或身体特征。其他有1q21.1微重复的个体没有确定的身体，智力或行为问题。1q21.1微重复在不同的个体，1q21.1区域内重复区段有长有短。重复区段中基因的额外拷贝，可导致有1q21.1微重复的某些个体出现疾病的体征和症状。由于一些有1q21.1微重复的人没有明显的病症特征，因此认为，其他遗传或环境因素与症状和体征的发展有关。神经母细胞瘤：1p36区域内的缺失也与神经母细胞瘤有关。神经母细胞瘤是一种由未成熟神经细胞（成神经细胞）组成的癌性肿瘤。这些缺失是体细胞突变，在人的一生中发生，但仅存在于癌变的细胞中。大约25％的神经母细胞瘤患者有1p36.1-1p36.3区域的缺失，与的神经母细胞瘤严重程度有关。缺失区域可能含有一种基因，可以阻止细胞生长和分裂太快或以不受控制的方式分裂，称肿瘤抑制基因。当肿瘤抑制基因缺失时，可能发生癌症。研究人员在1号染色体缺失区域发现了几种可能的肿瘤抑制基因。（2）血小板减少症-缺乏桡骨综合征：1号染色体的1q21.1区域的缺失，涉及到大多数血小板减少症-缺失半径（TAR）综合征。TAR综合征的特征是每个前臂中没有桡骨，且血小板细胞减少。TAR综合征的1号染色体中的缺失，从染色体的长（q）臂消失了至少200,000个DNA碱基（或200kb），称RBM8A的基因。大多数患有TAR综合征的人，在1号染色体的一个拷贝中有缺失，其消失了RBM8A基因的一个拷贝，且每个细胞中RBM8A基因的另一个拷贝中有突变。RBM8A基因提供了RNA结合基序蛋白8A蛋白的指令。该蛋白质涉及许多其他有重要功能蛋白质的产生。导致TAR综合征的RBM8A基因突变，导致RNA结合基序蛋白8A的总量减少，使某些组织的发育出现问题。现在还没有个体1号染色体的两个拷贝都有缺失病例的报道。在脑和肾的肿瘤中鉴定了1号染色体的短（p）臂中的缺失。在骨髓增生异常综合征的疾病中报道了染色体长（q）臂的重复，这是一种血液和骨髓疾病。患有这种疾病的人的红细胞数量较少（贫血）且患白血病的风险增加。其他染色体病症：1号染色体的数量或结构的其他变化，可以出现多种影响：延迟生长和发育、独特的面部特征、出生缺陷和其他健康问题。1号染色体还可以出现短（p）或长（q）臂的额外片段（部分三体性1p或1q），每个细胞中染色体短臂或长臂的缺失片段（部分单体1p或1q），或称环1号染色体的环状结构。当染色体在两个位置断裂，且染色体臂的末端融合在一起形成环状结构时，出现环状染色体。根据遗传生育网资料编辑。2022年08月31日630
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 戊二酸血症Ⅱ型（glutaricacidemiatypeⅡ）是一种罕见的遗传代谢病，属于线粒体脂肪酸代谢病，又称多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，常染色体隐性遗传病，我国发病率约为1/60000。发病机制电子转运黄素蛋白与电子转运黄素蛋白脱氢酶是线粒体脂肪酸β氧化电子传递过程中不可缺少的转运体，戊二酸血症Ⅱ型患者编码线粒体电子转运黄素蛋白α或β亚基或电子转运黄素蛋白脱氢酶的基因异常，导致电子转运体功能缺陷，引起线粒体多种酰基辅酶A脱氢酶脱氢产生的电子不能下传，脂肪酸β氧化代谢障碍，能量不足，代谢紊乱，产生有机酸类代谢毒物，多脏器损害。临床表现由于基因缺陷类型及酶缺陷程度的不同，戊二酸血症Ⅱ型患者轻重不一，可以在新生儿到老年发病，临床表现轻重不一，可分为2型，即新生儿期发病型和迟发型。1.新生儿期发病型：多为早产儿，表型较重，常有低血糖脑病、肌张力低下、呼吸困难或呼吸急促、严重酸中毒。一些患儿有类似于异戊酸血症患者的特殊“汗脚”气味。可伴或不伴有先天畸形（面部、脏器异常）。此型患者多对维生素B2反应不良，由于病情危重，合并症多，预后不良，常在出生后数日或数月内死亡。2.迟发型：多隐匿起病，发病时间从生后数周至成期，个体差异较大。可出现间歇发作性呕吐、低血糖、酸中毒、昏迷，或在儿童期无任何症状，成人期发生发作性呕吐、低血糖、肝大和近端肌病。还可伴有进行性脂质沉积性肌病、肉碱缺乏或进行性锥体外系运动障碍等其他表现。发病诱因常常是发热、感冒、腹泻、饥饿、疲劳、饮酒、暴饮暴食或药物。曾有患者酗酒后猝死，亦有运动中猝死（如马拉松长跑中猝死）。实验室检查1.常规生化检查：血转氨酶及心肌酶谱增高，可伴有低酮性低血糖，急性发作期明显，一些患者伴代谢性酸中毒、低酮症性低血糖、高脂血症、高尿酸血症。2.尿有机酸分析：典型患者尿液可检出大量的有机酸，如戊二酸、乙基丙二酸、3-羟基异戊酸、2-羟基戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷酸、异戊酰甘氨酸等二羧基酸尿，在疾病的发作期才能检测到，轻症或间歇期可能正常。3.血氨基酸肉碱谱分析：典型患者血液多种酰基肉碱（短、中和长链酰基肉碱，C4～C18）增高，游离肉碱可正常或降低。4.影像检查：常有脂肪肝，一些患者合并心肌病，脑损害的患者可有脑萎缩、基底节损害等异常。5.肌肉活检：肌纤维内大量脂滴沉积，以Ⅰ型肌纤维受累为主，改良Gomori三原色染色可见破碎肌红细胞，电镜下亦可见脂质沉积性肌病的病理改变。6.基因检测诊断依靠实验室检查明确诊断，对于高度怀疑的患者应尽早和反复多次进行尿有机酸检测及血液氨基酸和酰基肉碱谱分析，不能轻易地肯定或否定诊断，基因分析可协助诊断。治疗1.急性发作期：给予高碳水化合物饮食，静脉滴注葡萄糖，以保证热量。并应限制脂肪摄入，同时可给予小剂量左卡尼汀。大剂量维生素B2对早发型患者有效，多数迟发型有效。2.稳定期：低脂、高碳水化合物饮食，根据病情给予维生素B2、左卡尼汀。对于维生素B2无效的患者，可以口服苯扎贝特。3.生活管理：规律饮食，避免长时间饥饿，避免疲劳。4.规避诱发急性发作的危险因素：如红霉素、阿奇霉素、阿司匹林、丙戊酸、酒，以免诱发瑞氏综合征。预防1.避免近亲结婚。2.携带者筛查：患者的父母及同胞应进行基因分析，遗传咨询，父母再生育时通过胎儿基因分析可进行产前诊断。3.新生儿筛查，早期干预，避免发病，保护脏器，减少死亡及残障。从婴儿到老年均可发病酒后昏迷的50岁大叔：王叔叔平素生活很规律，几乎不沾酒。这天聚会，老同学轮番劝酒，王叔叔推辞不过，干了两小杯。乘车回家途中就不行了，呕吐，昏迷，幸亏热心的司机师傅叫来救护车。医院急诊室检查发现血糖几乎低到0，转氨酶、肌酶高的吓人，高脂血症。一边输液点滴葡萄糖和各种药，一边检查，才知道王叔叔患的是戊二酸血症Ⅱ型，成年发病，算轻型，因为抹不开面子喝酒差点送了卿卿性命。王叔叔从此滴酒不沾，长期服用维生素B2。青春期的熊孩子：洋洋小学时很乖，腼腆，品学兼优，只是爱喊累，怕饿。12岁时开始蹿个，脾气大变，任性，不爱上学，偏食，总说腿疼、头痛。大家都担心洋洋出了心理问题，开始各种检查，发现洋洋患脂肪肝、心肌肥厚、心电图有室性早搏，这下家长紧张了，意识到冤枉了洋洋。后来，经过血液、尿液、基因分析确诊戊二酸血症Ⅱ型，服用维生素B2和左卡尼汀后洋洋康复，跟以前一样的招人喜欢。一家两个婴儿夭折：第1个女婴，出生时看起来好好的，不到2天时突然脸色苍白，不喘气了，赶紧叫来医生，孩子已经猝死了。因为没有到新生儿筛查的采血时间，没有做代谢筛查。第2个是男婴，35周早产，一出生就直接转到了NICU，孩子精神很差，不爱吃奶，低血糖，肝大，肝损害，心肌肥厚，多囊肾，浮肿......。经过血液、尿液、基因分析确诊戊二酸血症Ⅱ型，维生素B2、左卡尼汀无效，没能留住这个小生命。母亲怀第3胎时做了羊水细胞基因分析，没有患戊二酸血症Ⅱ型，出生后发育正常。一家人的生活总算拨开乌云见太阳。2022年07月21日677
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 戊二酸血症1型/GA1的临床表现 — GA1的临床表现多变，似乎与生化表型和基因型无关。不同于其他有机酸血症，GA1很少在新生儿期表现出来。受累儿童常在出生后1年内或之后发生代谢失代偿，特征为酮症酸中毒、高氨血症、低血糖和脑病，往往伴有感染和发热。一项纳入77例患者的研究显示，失代偿发生在出生后18个月内，且几乎总是发生于感染性疾病期间。这些患儿还有不可逆的肌张力障碍性运动障碍，而认知功能不受影响，但常有口面运动障碍造成的喂养困难。不过，约25%的患儿仅有轻微或没有失代偿及脑病发作。这些患儿存在肌张力障碍(常误诊为脑性瘫痪)，还有运动发育迟缓和智力障碍。部分患儿表现为急性硬膜下出血或慢性硬膜下积液，这可能误诊为儿童虐待或摇晃婴儿综合征。急性出血发生机制可能为脑萎缩致使脑桥静脉受牵拉从而增加了脆性。患者通常表现为脑小型大头畸形。若该表现在出生时就有，则为GA1的最初体征。部分患儿头围在出生时正常，但在婴儿期迅速增大。代谢失代偿与急性对称性纹状体坏死有关，后者的病程、影像学表现及不可逆性均类似于脑卒中，且可导致肌张力障碍。壳核受损可致发育突然停止。尸检研究证实了脑小型大头畸形及纹状体萎缩的表现。一项尸检研究纳入了6例患者(8月龄至40岁)，神经元缺失似乎出现在脑病发作后不久，且为非进行性。此外，所有脑区(不仅仅是纹状体)的戊二酸浓度明显升高。这提示脑损伤可能与有机酸清除效率有关。大约20%的患儿有癫痫发作，20%-30%有硬膜下出血或积液。其他症状包括失眠、过热、多汗和厌食。初始数据提示GA1患者的肾功能逐渐下降，但暂无长期研究证据。GA1的诊断 — 尿液中戊二酸和3-羟基戊二酸的浓度升高。酮症发作时，戊烯二酸和二羧酸的排泄可能比3-羟基戊二酸的排泄更显著。戊二酰肉碱(glutarylcarnitine,C5DC)的血浆浓度升高，而肉碱水平降低。有两种独特的生物化学类型。典型表现为血液及尿液中的戊二酸代谢物异常升高，而另一种低排泄类型表现为戊二酸代谢物水平正常或极轻微升高，且可能被NBS漏诊。确诊依据是测得白细胞或成纤维细胞中的GCDH活性缺乏，或者使用分子技术发现致病突变。2022年07月21日380
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)属于较罕见的脂肪酸代谢障碍性疾病，属于常染色体隐性遗传病，多发于婴幼儿，是婴儿期潜在猝死性疾病之一。VLCADD的发病率在世界不同人种之间为1/10万～1/2.5万，据报道沙特阿拉伯为1/37000，美国为1/63481，日本为1/93000。我国暂无全国性流行病学统计，部分地区如湖南省约为1/188394，浙江省约为1/1236665，苏州地区患病率约1/70424，泉州约为1/91136，患病率与地域性有差异。VLCADD病因VLCADD是线粒体内脂肪酸β氧化中的第一步关键酶极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)的基因ACADVL突变所导致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20个外显子，编码655个氨基酸，已报道的突变为270种。VLCAD在肝脏、心肌、骨骼肌、皮肤成纤维细胞的线粒体中均有表达，通过一系列酶催化的作用下完成长链脂肪酸的β氧化过程。如果VLCAD缺陷将导致体内长链脂肪酸代谢障碍，不能氧化分解供能，积蓄在细胞内，对肝脏、心肌、骨骼肌等产生毒性作用，从而导致疾病的发生。VLCADD病症VLCADD的临床具有异质性，表现为不同的发病年龄和严重程度，可从无症状到致病结局，可发生在新生婴儿期、婴儿期、儿童期、成年期。还可因长时间的激烈运动、禁食或发热、疾病诱发。主要可分为心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常见的一种严重早发型，患儿致死率高。通常新生儿或婴儿早期起病，主要表现为低酮症性低血糖、脑病、心包积液、肌无力、新生儿猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失常可致死。肝型婴儿晚期或幼儿期起病，主要以低酮症性低血糖为主可伴有肝功能异常，症状较轻，不伴心肌损害和心肌肥厚，但未经及时诊断和治疗也会有生命危险。肌病型迟发型症状轻，青少年或成人期起病，表现为运动不耐受、横纹肌溶解、肌红蛋白尿等，严重可发生肾功能衰竭，可伴有肌无力、肌肉痛性痉挛或肌痛。VLCADD相关检查实验室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代谢性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脱氢酶升高，天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平升高。肌病型患者可有肌红蛋白尿，尿常规异常或伴有肾功能异常。串联质谱血酯酰肉碱谱分析VLCAD缺陷最主要的代谢产物以肉豆蔻烯酰基肉碱（C14:1）升高最为明显，因此将此项指标作为诊断极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症最重要的代谢指标。尿气相质谱有机酸分析可发现二羧酸尿症，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但轻症患者或伴有横纹肌溶解患者可无二羧酸尿症。病理检查检查可见肝脏脂肪变性、心肌和骨骼肌脂质沉积。酶学分析皮肤纤维细胞、外周血淋巴细胞、心肌和骨骼肌细胞或组织进行VLCAD活性测定明确诊断。基因检测检测分析出2个等位基因致病突变是确诊金标准。诊断与鉴别对于有临床表现的患者可怀疑此病，实验室检查可明确诊断，基因分析出2个等位基因致病突变为确诊金标准。此外，对于只检测出1个基因致病突变的患者可综合成纤维细胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表达的免疫反应抗原分析等特殊检查以确诊。鉴别：心肌病型VLCADD需要与系统性原发性肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶II（CPTII）缺乏、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、严重的多种酰基-CoA脱氢酶缺乏症、长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶/三功能蛋白缺乏症相鉴别。相关治疗VLCADD治疗原则主以避免空腹、感染和疲劳，限制长链脂肪酸的摄入同时给予高碳水化合物、低脂补充中链甘油三酯（MCT）饮食，以及对症处理和预防并发症。避免空腹最为简单有效的预防措施是频繁喂养，可以为机体提供足够的热量和能量，根据年龄段选择不同的方案。如果在夜间或紧张活动时可给予生玉米淀粉以加强对空腹的耐受。饮食结构饮食主要以碳水化合物为主，减少脂肪尤其是长链脂肪酸摄入，但务必保证必需的脂肪酸的摄入，同时补充足够的蛋白质。与长链脂肪酸不同，中链脂肪酸可以被中链酰基辅酶A脱氢酶氧化，绕过VLCAD，所以MCT可以完全代谢，为此可以为机体提供所需的能量。药物治疗①左卡尼汀肉碱的使用对于治疗脂肪酸β氧化障碍疾病一直存有争议。据资料了解，左卡尼汀（左旋肉碱）配合饮食治疗可以明显缓解VLCADD患者的心功能异常。短期的使用可以促进酮体生成、减少空腹低血糖发生，但如果过多则对机体产生毒性作用。②苯扎贝特有研究表明，过氧化物酶体增殖激活受体激动剂苯扎贝特（Bezafibrate）可通过刺激ACADVL基因表达，增强酶活性，从而提高迟发型患儿皮肤成纤维细胞脂肪酸氧化能力。虽然已被证实会增加VLCAD缺陷细胞中的氧化作用，但体内有效性仍有争议。治疗药物苯扎贝特（Bezafibrate）、左卡尼汀（左旋肉碱）特殊类：中链甘油三酯补剂、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、维生素B2部分相关诊疗机构上海交通大学医学院附属新华医院韩连书主任医师、教授、硕士生导师擅长：小儿内分泌和遗传代谢病，包括苯丙酮尿症、酪氨酸血症、枫糖尿病、瓜氨酸血症、同型半胱氨酸血症、甲基丙二酸血症、戊二酸血症－I、II型及多种羧化酶缺乏症等有机酸血症，肉碱转运障碍、短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症症等脂肪酸代谢病等。出诊科室：儿科医学研究所出诊时间：周二下午周三下午周五上午具体时间以实际挂号为准上海交通大学医学院附属新华医院邱文娟主任医师、硕士生导师擅长：小儿遗传代谢病，糖原累积病、PKU、瓜氨酸血症、高氨血症、甲基丙二酸、脂肪酸代谢异常（肉碱缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链脂肪酸脱氢酶缺乏症）、溶酶体病等，遗传代谢病的产前诊断。出诊科室：儿科医学研究所出诊时间：周二周三下午周四上午周五下午具体时间以实际挂号为准北京大学第一医院杨艳玲主任医师，教授，博士生导师，擅长：遗传代谢性疾病的诊断与治疗。出诊科室：小儿神经内科出诊时间：周五全天、周三上午具体时间以实际挂号为准总结①对于VLCADD来说，新生儿筛查是该病早期诊断和治疗最具意义的，早诊断早治疗，改善患儿的预后生活。②VLCADD属于常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25%，所以对于所有患者以及其家人需要提供必要的遗传咨询和对高风险胎儿进行产前诊断。2022年07月15日582
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 威廉姆斯综合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西兰Williams和德国Beuren相继报道该病，又称Williams-Beuren综合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一种由于7q11.23区域1.5-1.8Mb基因杂合微缺失所致的多系统异常综合征。它累及心血管系统、神经系统及内分泌系统等全身多个系统，临床表现的描述包括前瓣膜动脉狭窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系统受累多见，其患者心源性猝死的发生率明显高于正常人群。威廉姆斯综合征在挪威的发病率为1/7500，中国香港活产婴儿中的发病率为1/2.35万，中国大陆地区暂无相关的流行病学数据。01症状威廉姆斯综合征患者基本一致的症状有面部畸形100%，其次是牙齿异常90%和听觉过敏90%。50例患儿中仅8例患有严重的心血管缺陷,发现22%的患儿患严重的高血压，6%患儿患小儿性高钙血症。12%的患儿表现为肌酸磷酸激酶升高。大多数的患儿表现出中度至重度的智力发育迟缓，其智商从20-85%不等。1.特殊面容眼睑水肿、眶距增宽、鼻子上翘、星状虹膜、人中长、阔嘴厚唇以及小下巴，被称为小精灵面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在弹性蛋白动脉病，可影响任何动脉。动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯综合征患者高血压患病率为40％～50％。高血压可出现在任何年龄，部分可能和肾动脉狭窄有关。3、智力障碍75％的威廉姆斯综合征患者有智力障碍，通常较为轻微。认知障碍具有特征性，表现为短期记忆和语言表达能力相对较好，但在视觉空间结构性认知方面却极其薄弱。4、心理影响性格、行为、包括过度友好、过度移情、焦虑、恐惧。注意力缺陷。5、睡眠异常 包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低，睡眠问题的发生率为65％，这可能和夜间褪黑素分泌异常有关。6、眼睛泪道阻塞、远视（67％）和斜视（50％）常见。成人也有白内障的报道。7、耳鼻喉由于弹力蛋白缺乏引起的声带异常，导致大多数患者声音嘶哑或声音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％对声音的敏感性增加，63％的儿童和92％的成人有轻度至中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。8、牙齿可有牙小缝大、牙齿最外层的白色半透明组织发育不良和牙齿错位咬合。9、消化系统包括胃食管反流、裂孔疝、消化性溃疡、胆石症、憩室炎、缺血性肠病、慢性便秘和焦虑躯体化。高钙血症也可能导致易怒、呕吐、便秘和肌肉痉挛；在婴儿期更常见，成人中复发率高。10.泌尿系统由于患者膀胱容量减少，逼尿肌过度活动，尿频和遗尿症（50％）在儿童患者中很多见。11.神经、肌肉系统年龄较大的儿童和成人有典型导致步态僵硬而笨拙。所有年龄段患者都有使用工具和书写困难的表现。12.生长发育患者有特定生长曲线。70％的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短，最终身高低于第3百分位。13.特发性高钙血症15％～50％患者最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。14.内分泌青少年中26％为糖耐量受损,青春期提前(50％),甲状腺功能减退(10％)。02病因威廉姆斯综合征是由染色体7q11.23区域包括ELN基因在内的相邻基因杂合性微缺失所致。该区域两侧均为低拷贝重复序列（LCR），因此易发生非等位基因的同源重组，进而导致7q11.23区域缺失。在95％的WS患者中，缺失范围约为1.55Mb，另外5％的患者，缺失约为1.84Mb。染色体7q11.23区域包含28个基因，目前尚未发现该区域某一单基因是威廉姆斯综合征的致病基因。在该区域中的弹性蛋白基因（ELN基因）所编码的弹性蛋白是各器官结缔组织中的弹性纤维的重要成分，也是血管壁结构的主要成分。该基因缺失会导致结缔组织异常、弹性蛋白动脉病等。03检查1.生化与内分泌检查 可见血清钙或离子钙浓度升高，尿钙/肌酐比升高；甲状腺功能降低等。2、影像学检查X线检查表现为颅骨变薄、上颌窦发育不良、骨化延迟，以及手和脊柱畸形。3、超声心动图超声心动图是明确WS合并的心血管畸形类型的首选辅助检查手段，可用于评估血流动力学。4、CT和MRI诊断WS合并心血管畸形敏感性、特异性高，还可明确PAS中叶段以下分支狭窄。但由于检查费用昂贵、检查条件要求较高，儿童需深度镇静，且CT有辐射性，故可作为超声心动图的必要补充检查。5、心血管造影心血管造影可测量肺动脉压力，通过近远端压力评价狭窄程度，但在先天性心脏病心血管造影术中WS的病死率高达23.1％，故应用较少。6、眼科检查可见远视和斜视等。7、.听力检查可以发现中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。8、多导睡眠监测可以发现慢波睡眠增加、呼吸相关的觉醒增加等。9、基因检查基因检查可见染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失。鉴别;威廉姆斯综合征需与其他以发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心脏病为特征的综合征，如Noonan综合征，DiGeorge综合征，Kabuki综合征等进行鉴别诊断。04治疗威廉姆斯综合征目前尚无特效治疗方法，主要根据患者的具体情况选择药物、手术治疗等方法进行对症处理。1.药物治疗增加液体摄入量，调整饮食结构，减少饮食摄入钙，避免食用含有维生素D制剂，可根据医嘱口服类固醇药物进行治疗。青春期提前可使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行治疗。2.对症治疗应根据不同的胃肠道问题，如G-E反流、高钙血症、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等进行对症治疗。3手术治疗主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全或肾动脉狭窄等需要手术治疗。同时还需要控制高血压，目前研究表明钙通道阻滞剂对威廉姆斯综合征高血压效果较好。4.基因治疗目前研究发现WS与多种基因微缺失有关。Borralleras等利用GTF2I基因治疗改善WS小鼠认知水平。05相关药物相关药物：甲状腺素、类固醇药物、钙通道阻滞剂06部分诊疗机构北京301医院孟岩主任医师，博士擅长：儿科常见病，遗传性疾病如溶酶体病（粘多糖病、戈谢病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生长发育迟缓、身材矮小、神经肌肉遗传病（如进行性肌营养不良、脊肌萎缩症、苯丙酮尿症、肝豆状核变性等）、皮肤遗传病（先天性鱼鳞病、白化病、外胚层发育不良、神经纤维瘤病、结节性硬化等）、先天性骨骼发育不良（软骨发育不良、假性软骨发育不良、脊柱骨骺发育不良、间向性侏儒等）、罕见遗传综合征（早老症、Williams综合征、颅缝早闭、发鼻指综合征、Noonan综合征等）的临床和实验室诊断、治疗、遗传咨询及产前诊断。出诊科室：小儿内科出诊时间：周一全天、周二全天具体时间以实际挂号为准浙江大学医学院附属儿童医院季钗副主任医师，儿童保健科专家特长：高危儿随访、免疫接种咨询及威廉综合征儿童的随访。研究领域：早产儿的营养及发育监测、威廉综合征的表型和基因的相关研究及特殊健康状况儿童疫苗接种的安全性、有效性的研究。成果/成就：省级及科技厅项目，SCI文章10余篇。出诊科室：儿童保健科07威廉宝宝关爱中心 发布罕见病威廉姆斯综合征(或名威廉姆斯综合症)相关信息，为公众以及患病孩子家长提供沟通、交流平台。QQ群：113965630 http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事项多数威廉姆斯综合征患者的染色体微缺失为新发缺失，偶尔可见父母传递给子女的情况，再次生育再发风险为50％，应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。2患者日常需要保持良好的心态和健康的生活方式，这对疾病的控制具有重要意义，同时还需要遵医嘱用药、定期复诊、定期检测血压，观察到有异常情况需要及时就医。3饮食要避免食用含有维生素D制剂。多喝水、多吃新鲜的水果及蔬菜、适当添加粗粮，促进大便通畅。进食时细嚼慢咽，少食多餐。规律健康饮食可以帮助控制病情发展，起到改善不良症状、促进身体机能恢复的作用。4威廉姆斯综合征预后与患者的病情有关。若患者器官损害不严重，症状可得到控制，预后相对较好。2022年07月15日4387
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