-
张道培主任医师 河南中医药大学第一附属医院 脑病科 今天是6月21日“世界运动神经元病日（俗称世界渐冻人日）”。最近诊治一患者，3年前父子一起攀登东岳泰山，返回后相继诊断为“运动神经元病（MND或ALS）”，父亲已经不幸离世，该患者发病过程不典型，几经曲折最后才确诊。在今天这个特殊的日子，我们一起回顾“世界运动神经元病日”的由来，并分享不典型运动神经元病的诊断体会，提高大家对“渐冻症”的认识。因为美国著名棒球运动员卢·伽雷（Lou Gehrig）的无故掉球和跌倒，运动神经元病才走进公众视野。卢·伽雷曾被誉为铁马，连续14年征战超过2130场比赛，于1939年6月21日被确诊为运动神经元病，1个月后就在扬基体育场悲壮退役，卢·伽雷的病情发展迅速，当年12月就虚弱到无法参加自己入选名人堂的典礼，随着病势加重，他最终卧床不起，并于1941年结束了年仅37岁的生命。所以北美地区又将ALS（渐冻症）称为Lou Gehrig病（卢·伽雷病）。1997年，国际运动神经元病联盟选定在Lou Grhrig被确诊的6月21日当天举行世界范围内的针对ALS疾病的相关活动，唤起人们对渐冻症的重视；并于2000年在丹麦举行的国际大会上，将每年的6月21日确定为“世界运动神经元病日”，俗称“世界渐冻人日”。我国ALS协作组每年都在6月21日举行相关学术活动，以促进人们对ALS的重视和研究。我们先回顾一下本文开始提到的病例患者，男性56岁，主诉：进行性双下肢无力3年。3年前登山过度劳累后出现双下肢无力伴疼痛，自以为劳累所致，未在意。体息后双下肢疼痛逐渐好转，肢体无力不但未见好转还有加重趋势。自觉多饮、多尿、口干，在当地医院测血糖18.0mol/L，诊断“糖尿病”，治疗10天后空腹血糖控制再6mol/L左右，下肢无力症状未改善，病程中无肢体麻木，无足底踩棉感，无大小便障碍，双上肢活动及力量正常。曾经在当地市级医院及河南某省级医院两个院区住院，诊断为“慢性格林巴利综合征”和“糖尿病周围神经病”，治疗后症状未见好转。逐渐出现上下楼困难，行走脚尖拖地，四肢及躯干“肉跳”，双下肢“抽筋”，以及大腿肌肉萎缩等症状。为进一步诊治来我院，门诊以“双下肢无力查因”收入我科。发病以来，精神状态一般，食欲正常，睡眠尚可，大小便正常，体重无减轻。神经系统査体：记忆、计算、理解判断、定向、言语等高级智能系统正常。眼球各方向运动充分，无复视，无眼震，瞳孔等大等圆，直接、间接对光反射灵敏，调节反射存在。无面舌瘫，无舌肌萎缩及颤动。咽反射（-），唇反射（-），下颌反射（-）。四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，双侧肱二头肌腱反射（+++），肱三头肌反射（++），桡骨膜反射（++），右手第一骨间肌萎缩，双下肢近端肌力4级（蹲下站起困难），远端3级（足跖屈），双侧膝腱反射（+），双侧股四头肌、双侧胫前肌萎缩。腹壁反射（-）。快复轮替试验正常，双侧指鼻试验正常，双侧跟膝胫试验稳准。四肢浅感觉、深感觉正常。右侧Babinski征阳性，左侧Babinski征阴性，双侧Hoffmanni征阴性。辅助检查：血葡萄糖7.79mmol/L，糖化血红蛋白7.80％，肌酸激酶659U/L，肌酸激酶同工酶27.10U/L；肝功能、肾功能、、电解质、血脂、肿瘤标记物、甲状腺功能等无异常。脑脊液常规、生化、细胞学、病毒全套、周围神经病自身免疫性抗体无异常。双下肢血管彩超：双侧股总静脉、股浅静脉、胆静脉、胫后静脉、胫前静脉、腓静脉、小腿肌间静脉未见明显异常，右侧股总动脉斑块形成；双侧股浅、胫前、胫后、腓、足背动脉粟粒样斑块形成。双髋关节MRI：1、双侧髋关节少量积液；2、双侧股骨大转子肌肉附着处异常信号，考虑水肿；3、双侧臀部皮下软组织、腰骶部皮下软组织水肿。胸部CT：双肺轻微炎症，右肺下叶及左肺舌叶轻微慢性炎症。胸腺CT：胸腺平扫未见异常。头颅MRI未见异常。曾经2次查双下肢肌电图未见异常。6月17日肌电图提示：广泛神经源性损害（见下图）。该患者中年男性，进行性双下肢无力，伴随有肌肉萎缩和肌肉跳动，无感觉系统受累的症状体征，查体可见上下运动神经元同时受累的体征，肌电图感觉神经正常，可见广泛神经源性损害，因此诊断运动神经元病（很可能，下肢起病，KCSS 1期）。 UMN LMN EMG 束颤 Bul - - - - Cer + + + + Tho - - + + Lum + + + + 通过该病例我们提出如下问题：1.该患者发病与过度运动有关系吗？美国著名棒球运动员卢·伽雷（Lou Gehrig）患运动神经元病后，还有一位著名的棒球队前队长皮特·费拉泰斯（Pete Frates）也诊断为运动神经元病。因此，人们提出运动过度促发运动神经元病发病的推测。也有文献报道提示职业足球运动员和参加过战争的退伍军人发生运动神经元病几率增加。1项病例对照研究入选174例患者远动神经元病患者和348例对照患者，比较两组患者10-15年运动量，结果表明，患者运动神经元病的人群早期运动量是对照组的1.52倍（95%可信区间：1.03-2.25），但是，也有认为是因为这些人员的基因易感性高有关。至少从某种程度上提示过度运动促发这些基因易感人员发病。我们的患者父子二人登山过度劳累后相继发病，考虑与基因易感性高有关系，遗憾的是没有完成基因检测。2.下肢起病的运动神经元病有什么特点？下肢起病的运动神经元病相对少见，部分患者存在SOD1基因P.H46R突变，病情进展缓慢。该突变由日本Aoki等首先报道了两个家系，此后又陆续报道了6个日本家系，由于该突变一直在亚裔人种中检出，所以一直被认为是亚裔特有的突变。但Camu等曾报道过1个法国家系，最近Ostern等也报道了1个挪威家系，说明欧洲人种也可携带该突变。这些P.H46R突变的ALS患者多以下肢起病，发病年龄波动较大，介于22-65岁，平均发病年龄40岁左右，多数表现为单纯下运动神经元损害，但也可出现上运动神经元和延髓受累的体征，相当部分患者在确诊前被误诊为腓骨肌萎缩症等遗传性周围神经病，患者病情进展缓慢，平均存活时间17年以上，最长达51年。因此，P.H46R突变是亚洲人种多见的，良性的突变类型，患者均以下肢起病，病情进展缓慢，生存期长。该患者登山之前完全没有任何运动不适的症状，登山后急性起病是造成误诊为其他疾病的重要原因之一；另外患者合并糖尿病，下肢起病为主，易误诊为糖尿病周围神经病。患者反复多家医院就诊3年未能确诊，但是患者进行性发展的病程，同时存在上下运动神经元受累的证据，无感觉受累的症状体征，肌电图提示广泛神经源性损害，排除了其他疾病，存在运动神经元病诊断的核心特点，因此我们对该患者诊断运动神经元病是成立的，今后我们还会进一步密切随访患者的病情演变。2020年06月22日
4131
0
0
-
袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 这是一种罕见病，媒体过度的宣传造成许多人的恐慌。病因不清楚，无法对症下药，治疗目的是延缓发展。1.什么表现？临床症状以及发生的顺序因人而异。早期阶段的症状包括自觉虚弱、疲劳、肌肉抽筋或抽搐、肉跳，随着疾病发展出现肢体无力和肌肉萎缩，出现频繁摔跤、说话含糊不清等，晚期阶段出现呼吸、咀嚼、吞咽困难，少数患者出现智力的下降以及性格改变，很少出现眼球活动异常及肢体感觉异常，也不出现大小便障碍。 2.是什么病？运动神经元病也称为渐冻人，或肌萎缩侧索硬化症，是一种逐渐使人瘫痪的疾病，主要原因是大脑和脊髓的运动神经元逐渐丧失支配四肢肌肉的能力，这种疾病不会传染，只有少数患者存在遗传性，目前也无法治愈。大约80%的患者在确诊后2至5年内死亡，少数存活10年。3.怎样确诊？ 肌萎缩性侧索硬化症发病初期很难诊断，因为最初的症状可能与其他疾病非常相似，基本都是排除诊断。诊断时需要除外多灶性运动神经病、平山病、肯尼迪病、进行性脊髓性肌萎缩、遗传性运动神经病等疾病。需要进行的关键检查是神经电生理检查，包括神经传导和针极肌电图检查。其他检查依据鉴别诊断的需要进行肌肉MRI、基因检查等。4.怎么治疗？有一些治疗方法可以帮助控制症状和减缓病情发展。利鲁唑可以通过降低一种谷氨酸在中枢神经系统的水平来减缓疾病进展。依达拉奉可以减缓患者相关日常功能活动的下降。保持呼吸功能和营养的平衡非常重要。其他治疗包括语言、职业、营养治疗等等。5.找谁看病？全国各地几乎各个省都有大夫在诊断这个病，检查和治疗方法屈指可数，大家水平都差不多。可以到神经内科找专家看病，北大医院神经内科专家包括张巍、王朝霞、孟令超、吕鹤、袁云。通过以下方式预约：① “北京大学第一医院服务号” 微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com ，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。2020年01月22日5034
1
6
-
袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 1. 会出现哪些临床表现？本病隐袭起病、缓慢发展的肢体无力，至少四肢肌肉出现2个部位无力，双侧不对称，酷似运动神经元病。早期上肢受累多见，手部无力明显。而后累及下肢，出现足下垂，易摔倒。偶尔伴有抽筋、肉跳，随着病情的发展可出现肌肉萎缩，可出现“爪型手”。多无感觉障碍，约20%患者可表述有疼痛、麻木等轻微感觉异常。2. 什么是多灶性运动神经病？多灶性运动神经病是一种罕见的免疫性周围神经病。多于20-50岁起病，男性较女性多见。预后较好，患者通常10年后仍可生活自理，不会影响寿命。但是随着病情的进展，最终可出现不同程度的残疾。3. 怎样确诊？肌电图检查出现运动神经传导阻滞有助于诊断，约30%-80%患者的血清和脑脊液抗神经节苷脂1抗体阳性。不加鉴别，此病常常被误诊为渐冻人。4. 怎么治疗？输注丙种球蛋白可改善患者的症状和生活质量，多在用药后1-2周起效，但价格较贵，疗效维持时间通常仅1-6月。对于丙种球蛋白效果不佳，或其他原因限制无法使用丙种球蛋白者，可口服环磷酰胺。糖皮质激素治疗对本病无效，甚至可能加重病情。5.找谁看病？可以到神经内科找专家看病，北京大学第一医院神经内科的专家包括吕鹤、孟令超、张巍、王朝霞、袁云。您可以通过以下方式预约，预约周期均为7天：① “北京大学第一医院服务号” 微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com ，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。2020年01月22日4010
0
3
-
高绪仁主任医师 徐州医科大学附属医院 骨科 朋友们大家好！今天是2019年11月19日周二。开卷有益！欢迎您来到《听高绪仁讲肩关节那些事儿》第169期！没有天生的专家，唯有每天坚持不懈地努力学习、实践和提升！ 上图：2019年11月19日周二，高绪仁在徐州医科大学附属医院（徐医附院）暨徐州二院骨科膝肩髋关节专家门诊为双侧肩关节疼痛、抬不起来的患者进行体格检查。今天有人问我：“高主任您好！我的双侧肩关节越来越抬不起来是什么原因？是连枷臂综合征么？桶人综合征？肩袖损伤？”这个问题问的非常好！每天都有很多来自全国各地的肩关节疼痛、活动受限的患者来我门诊寻求诊断和治疗。我们不要一看到肩关节疼痛抬不起来就想到肩袖损伤。其中有一类患者其实是得了连枷臂综合征（flail arm syndrome，FAS）。1、为什么大多数的医生都诊断不出来连枷臂综合征这个病？连枷臂综合征（flail arm syndrome，FAS）比较少见。中国的肌萎缩侧索硬化(amyotrophie lateralsclerosis，ALS）发病率约为3／100，000。2018年5月正式将ALS纳入“国家第一批罕见病目录”。FAS是肌萎缩侧索硬化(amyotrophie lateral sclerosis，ALS）的一种良性变异型，占运动神经元病的5％一10％，更为罕见。所以如果这个医生没有见过这个病就很难诊断出来。2、什么是运动神经元病？运动神经元病(motor neumn disease，MND)是一组病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮质锥体细胞及锥体束的慢性进行性神经变性疾病，发病率约为每年1～3／10万，患病率为每年4～8／10万。临床根据肌无力、肌萎缩、肌肉纤颤和锥体束损害等症状的不同组合将经典的MND分为肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)、原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)和进行性延髓麻痹(progressive bullar palsy，PBP)。近年来，随着对该疾病认识的深入，发现MND除了肌萎缩侧索硬化。还有不同的临床亚型，并且各亚型间的临床表现和预后均存在一定差异。连枷臂综合征(flail arm syndmme，FAS)就是其中的一种特殊类型，该病起病形式缓慢，呈进行性加重的双上肢肌无力和肌萎缩。3、什么是连枷臂综合征？连枷臂综合征：又称为Vulpian-Bernhardt综合征或肌萎缩性双侧臂瘫。是运动神经元病的一种。男性多见，以上肢局限受累起病，患者表现为双侧肢体近端对称的肢体无力和萎缩，后期出现吞咽困难和呼吸困难50-70%出现上运动单位损害体征。人群发病率为1.5-2.5/10万人年，50-70岁时发病高峰年龄段。绝大多数患者是在起病后1年才就诊。典型表现为隐匿起病的上、下运动神经元损害症状和体征，如逐渐出现的肢体肌肉萎缩和无力，吞咽、言语、呼吸困难，部分患者以肉跳（束颤）、痛性痉挛、肌肉痉挛、发僵为最早症状。吞咽障碍的出现和加重，导致患者营养障碍，肌无力和肌萎缩加重。随着病程进展，出现呼吸困难。主因呼吸衰竭和肺炎而死亡。4、连枷臂综合征主要有什么表现？连枷臂综合征(flail arm syndrome，FAS)是肌萎缩侧索硬化(amyotrophie lateral sclerosis，ALS)的良性临床变异型，占运动神经元病的5％一10％。FAS是ALS的变异型，临床特点为双上肢近端肌群进行性、对称性肌无力及萎缩，男性多见，病程进展缓慢。主要表现为缓慢进展的双上肢近端为主的肌无力及萎缩，以双侧不对称起病多见，病程相对缓慢，症状局限在双上肢时间长，早期球部及双下肢不受累或轻度受累，预后较相对经典的ALS好。5、连枷臂综合征主要有什么临床特征？①FAS好发于50～60岁中老年男性，男女性比例约4-10：1，明显高于ALS的1.5：1。②主要临床表现为进行性对称性双上肢的肌无力及萎缩，以冈上肌、冈下肌、三角肌等上肢近端肌肉为主，疾病早期相当长的时间内球部和下肢肌肉不受累或轻度受累;由于三角肌、冈上肌、冈下肌、胸锁乳突肌和小圆肌明显萎缩无力而出现肩部下垂，双上肢呈旋前位，松弛垂放于躯干的两侧，这种特殊姿势命名为“桶人综合征”。③FAS患者首发症状多样，早期易被误诊。有研究提示76％患者以不对称的双上肢远端或远端及近端均受累起病，24％患者以近端肌无力起病(3％患者以双侧对称起病)。有研究表明以右上肢起病多见，原因可能与大多数人为右利手对无力症状相对敏感有关。④FAS临床症状个体差异较大，上肢的下运动神经元体征多明显，下肢也可出现上运动神经元损害体征，但与经典肢体起病ALS同一节段上下运动神经元均受累的特点不同。⑤FAS临床进展相对缓慢，临床表现局限在颈部的时间较长，从发病至第2个脊髓节段受累的平均时间(34.3个月)较ALS(12.3个月)长；从第2至第3个脊髓节段受累的平均时间为13.9个月，与ALS(10.6个月)比较差异无显著性；从发病至需要呼吸机辅助通气的时间，FAS患者(61.6个月)较以肢体起病ALS(26.7个月)明显延长，早期诊断困难。6、如何治疗连枷臂综合征？目前，临床缺乏有效FAS治疗手段，以对症治疗为主。经临床证实，利鲁唑能改善ALS患者生存期和推迟呼吸衰竭发生，是目前唯一批准的ALS治疗用药，但利鲁唑治疗FAS的疗效仍有待临床观察，缺乏相关临床研究。与ALS比较，FAS患者生存期相对较长，呼吸功能衰竭出现较晚。基于FAS相对于经典ALS而言，拥有相对较好的预后，若早期能明确诊断，更利于患者建立自信。7、什么是桶人综合征？和连枷臂综合征及运动神经元病之间什么关系？桶人综合征(man in the_barrel svyndrome，MIBS)的病因和发病机制呈多样性，任何同时支配双上肢的中枢或周围神经结构受累都可以表现为MIBS。1983年Sage最先报道了一组昏迷伴脑灌注不足的患者，这些患者双上肢完全瘫痪，给予任何刺激均不能引起上肢的主动运动，但是双下肢运动功能正常，并且无病理反射，就像是一个人的上身被限制在一个桶内，并将此临床症候群命名为桶人综合征(man—in—the_barrel svdrome，MIBS)。自此概念提出之后，越来越多的研究陆续发现脑及脊髓的各种病变均有可能导致该综合征。不仅仅是中枢性病变，周围神经系统病变同样可以引起MIBS。此外，运动神经元病的特殊类型．甚至经典型的早期，也可以MIBS的症状为起病形式．表现为进行性加重的双上肢肌无力和肌萎缩。直到1998年，Hu等对395例运动神经元病的病例进行分析，发现39例患者为FAS．于是首先概括描述了该类型的临床表现，并将其命名为连枷臂综合征(flail arm syndrome，FAS)。如果疾病累及的是下肢，则称为连枷腿综合征(flail leg syndrome，FLS)。MIBS的病因和发病机制呈多样性，任何同时支配双上肢中枢或周围神经结构受累都可以表现为MIBS。在这样的概念下，FAS只是MIBS的一种类型。是神经元变性导致的双上肢进行性无力伴萎缩，也可以是MND的一种良性亚型。上图：FAS、MND和MIBS之间的关系。8、作为一名骨科肩关节专家，我们要知道什么？当临床上遇到以双上肢近端肌无力及肌萎缩为主要临床表现、且EMG提示神经源性改变的患者，排除其他疾病后，应考虑连枷臂综合征FAS的可能。“借问肩痛去哪里，路人遥指高绪仁”。如果您有任何关于肩关节的问题，欢迎您登录高绪仁好大夫在线网站进行咨询！网址链接https://gaoxurendr.haodf.com/谢谢！高绪仁 副主任医师、副教授、医学博士/博士后、骨科关节病方向硕士研究生导师徐州医科大学附属医院骨科高绪仁膝肩髋关节医疗组徐州医科大学附属医院骨科关节外科膝肩髋关节人工关节置换与关节镜手术品牌专家参考文献：1.龙 艳，李子益，李向东，等.连枷臂综合征(附1例报告及文献复习)[J].中国临床神经科学,2018,6:652-657.2.吴欣桐,索朗德吉.连枷臂综合征及其与桶人综合征和运动神经元病的鉴别诊断[J].实用医药志,2019,5:444-446.3.Al-Chalabi A,Hardiman O,Kiernan MC,et al.Amyotrophic lateral sclerosis: moving towards a new classification system[J].Lancet Neurol. 2016,15(11):1182-1194.4.Hübers A,Hildebrandt V,Petri S,,et al.Clinical features and differential diagnosis of flail arm syndrome.J Neurol. 2016 Feb;263(2):390-395.关键词：肩袖损伤 桶人综合征 和连枷臂综合征 运动神经元病 高绪仁 江苏省 徐州医科大学附属医院 徐医附院 徐州二院 骨科 肩关节 关节外科 肩关节疼痛 肩膀疼 肩痛不等于肩周炎 肩周炎 冻结肩 肩关节粘连 肩袖损伤 肱二头肌长头腱 炎症 损伤 撕裂 肩关节镜微创手术 反式人工肩关节及置换手术 听高绪仁讲肩关节那些事儿2019年11月19日2477
0
1
-
2019年09月29日2416
0
6
-
2019年08月11日2957
0
3
-
王俊岭副主任医师 湘雅医院 神经内科 肌束震颤俗称“肉跳”，是临床比较常见的症状，然而当临床上许多患者发现自己有肉跳时，便焦虑不已，经常将肉跳与运动神经元病划为等号，但究竟是什么导致肉跳的产生呢？肌束震颤（肉跳）是指一部分肌肉出现无规律、不随意地收缩和颤搐。由于运动神经元及其所支配的神经兴奋性增高，运动单位自发放电形成束颤电位，当束颤位置较表浅或束颤电位出现频率较多时便可肉眼观测到肌束震颤。当然，运动神经元病是由于“侧索硬化”或脊髓前角细胞的坏死，使终端的肌纤维失去上游神经的抑制作用而表现出高“兴奋性”，导致“肉跳”。但临床上大多数出现的“肉跳”都是良性的，医学上亦称为良性肌束震颤综合症（BFS），其典型的症状表现为身体局部肌肉出现不自主的肌束颤动而无其他神经系统的症状和体征，最多见于面部以及四肢部肌肉，不会进展为其它严重的神经系统疾病，“肉跳”会在运动后明显，休息后缓解，而且受情绪影响明显，尤其是伴焦虑状态时会明显加重。运动神经元病和良性肌束震颤最明显的区别是，运动神经元病除“肉跳”外通常会伴肌肉的萎缩与无力，而良性肌束震颤综合症的肌力、肌张力与腱反射均正常，也不伴有肌肉萎缩。除了运动神经元病以外，出现“肉跳”还可见于以下多种疾病和情况：某些代谢性疾病如甲亢、低血钙，和感染性疾病如慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）及遗传变性疾病如腓骨肌萎缩症等也可出现肉跳；甚至于某些毒物如蜘蛛、蝎子等的叮咬也可导致肉跳；不恰当的运动，饮用过量的咖啡以及某些药物的使用如外科麻醉使用的琥珀酰胆碱等情况也可引起“肉跳”。临床上出现“肉跳”若需要进行鉴别时可以做肌电图或肌肉超声以明确。总而言之，“肉跳”可出现于多种疾病和生活状况中，有可能是某些神经肌肉疾病的警示，也有可能能是一种良性状态，应仔细予以鉴别。本文系王俊岭医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年11月26日13314
3
10
-
鲁明主任医师 北京朝阳医院 神经内科 肯尼迪病是遗传病，如何阻断疾病在家系中的遗传，是病友最关心的问题之一。肯尼迪病属于伴性遗传病。人体有23对儿染色体，其中22对儿男女一致，称为“常染色体”；还有一对儿决定男女性别，成为性染色体：男性为XY，女性为XX。导致肯尼迪病的“雄激素受体基因”即位于X染色体上。由于是隐形遗传，因此KD患者均为男性，而携带异常基因的女性并不会发病。如果一位XY男性患者与一位健康XX女性结婚。他们的孩子如果是男孩XY，那么Y遗传自父亲，X来自于母亲。这个男孩肯定是健康的，他的后代也不会有问题。如果所生为女儿XX，那么两条X一条来自于父亲，一条来自于母亲，则这个女孩肯定是异常基因携带者。她本人虽不会发病，但无论她将来婚配后所生的是男孩还是女孩，都有50%的可能性遗传到致病基因。理论上，男性患者可通过对后代的性别筛选来阻断该病在家系中的遗传，只要所生为男孩儿，则不会遗传给下一代。但本病为晚发疾病，起病年龄中位数为44.8岁，此时，绝大多数患者已结婚生育。而且，性别选择存在伦理学问题。因此，我们不得不将重点放在患者的女儿，即如何阻断KD女性携带者将致病基因继续向下一代遗传。携带致病基因的女性，如果自然受孕，无论胎儿为男性还是女性，均有50%的几率携带致病基因。此时，可在孕龄15～20周时进行羊水穿刺并行产前诊断，但产前诊断的准确率不是100%，且羊水穿刺本身具有一定风险。如果确定胎儿携带致病基因，则人工流产所带来的身体和精神上的伤害更大。与之相比，更为理想的方式是采用人工授精-胚胎移植（IVF-ET）的方式受孕。此方式可在着床前即判断胚胎细胞是否含有致病基因，即胚胎植入前遗传学诊断。如果能在卵细胞受精前或刚受精时即分析出其是否携带致病基因，然后挑选不携带致病基因的卵细胞行IVF-ET，或者不携带致病基因的受精卵进行卵球和胚胎移植，则可以保证胚胎、胎儿及新生儿不携带致病基因，从而达到优生的目的。那如何实现这一技术呢？女性初级卵母细胞在减数分裂过程中，除产生对生育至关重要的次级卵母细胞和最终与精子结合的受精卵外，还产生携带全部遗传物质但对受孕并无用处的第一极体（PB1）和第二极体（PB2），见图-1。图-1 初级卵母细胞的减数分裂过程PB1和PB2不参与胚胎的后期发育，对胎儿发育来说是无用的，但其携带有相应的遗传物质。因此，可通过对PB1和PB2所携带基因的分析，来反向推算出次级卵母细胞和受精卵中基因的序列。长期以来，基因组测序是通过提取大量细胞中的DNA进行的。但单细胞基因扩增技术的瓶颈在于单细胞遗传物质极其微量， PB1和PB2携带的遗传物质，只有皮克级（10-12）。这就要求必须对单细胞内的基因组进行扩增，然后才可用于分析。目前，对单细胞基因组进行扩增的方法称为“多次退火环状循环扩增技术”（multiple annealing and looping-based amplification cycles，MALBAC）。MALBAC可防止大量产生于随机扩增的偏倚。一般情况下，18次扩增即可生产出足够测序的DNA产物。MALBAC展现出高度特异性和可重复性，是目前较为理想的单细胞基因组扩增方法，见图-2。图-2 MALBAC过程及原理MALBAC技术使得对单细胞基因型的准确分析成为可能，可采用MALBAC技术对男性和女性的生殖细胞进行基因筛选，挑选出不携带家族遗传病致病基因的生殖细胞接受体外授精--胚胎移植，从而阻断疾病向后代遗传。这一技术和思路为各种遗传病的遗传学干预开辟了全新空间！且本项技术价格相对低廉，健康的新生儿无需进行后续治疗，对遗传病患者家庭具有重要意义，并具有重要的社会和经济价值。本文系鲁明医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年05月12日8591
1
3
-
2016年01月17日14415
40
6
-
鲁明主任医师 北京朝阳医院 神经内科 肯尼迪病（KD），也称为X-连锁脊髓延髓肌萎缩症（SBMA），是一种X连锁隐性遗传病，其致病基因是位于X q11-12的雄激素受体（AR）基因。AR基因第一外显子有一段CAG重复序列，编码多聚谷氨酰胺（PolyQ）链。健康人这段重复序列的数目为9～36次，平均21次；而KD患者CAG重复序列的数目为38～62次。与多种类型的脊髓小脑共济失调（SCA）、亨廷顿舞蹈病（HD）等8种疾病一样，KD也属于CAG重复序列疾病。KD的患病率为1～2/10万，据估计，中国KD患者约有2～3万人。携带异常基因的女性杂合子或纯合子均不会发病或仅有亚临床表现，因此患者均为男性。出现肢体无力的平均年龄是42岁，起病年龄与异常异常的程度有关。在肌无力之前10余年，患者通常会有震颤等非特异性症状。KD病情进展较慢，国外研究显示，从肢体无力起始，患者病程20～25年。随着病情进展，逐渐需要扶助甚至轮椅，严重影响生活质量。虽然缺少感觉症状，但电生理和病理学研究均显示，患者背根神经结及感觉神经轴索受累。此外，患者可出现神经系统之外的临床表现如男性乳腺发育、脂质代谢异常等，证实KD是一种累及全身的疾病。KD是单基因遗传病，病因明确，但发病机制仍不十分清楚。患者残存的脊髓前角运动神经元内可见异常核内包涵体，推测包涵体在核内沉积是导致运动神经元凋亡的原因。近年来，应用高分辨率原子力显微镜，可以在KD患者运动神经元的胞浆和胞核内发现构象异常的寡聚体，寡聚体导致AR蛋白错误折叠，影响其功能并产生新的毒性。这是有关KD发病机制的两种主要学说。不管哪种学说，均认为KD的发病与AR的配体——雄激素有密切关系。雄激素可加速KD转基因鼠的病情进展及病理学改变，药物或手术去势治疗可使KD转基因鼠肌无力症状明显改善，寿命恢复至正常。目前，已完成的有关KD治疗的临床研究有6个，其中4个有关雄激素抑制治疗，其中又有3个是使用“睾丸酮”抑制剂——“醋酸亮丙瑞林”进行治疗。在这些研究中，设计水平最高的是JASMITT研究（多中心随机双盲安慰剂对照设计，样本量199例，“亮丙瑞林”治疗1年）。结果表明，治疗组与对照组相比，在CK水平、ALSQ-5评分方面具有显著性差异。对于病程﹤10年的患者，“亮丙瑞林”可明显延缓球部功能恶化。使用“双氢睾酮”抑制剂——“度他雄胺”治疗KD患者，未取得效果。“克伦特罗”虽然可提高患者3个月和12个月的6分钟步行能力，但不能使肌力和ALS量表获得改善，还导致CK水平增高。目前，虽仍缺乏令人足够信服的证据，但研究较多的药物仍然是“亮丙瑞林”。“亮丙瑞林”虽然在一些研究中没有取得效果，且不能使患者的病情获得改善，而仅能延缓病情进展。但它仍然是唯一在临床研究中使主要终点指标具有统计学差异的药物，且患者越早使用，可能获益越大。“亮丙瑞林”采用皮下注射方式给药，每28天1次，费用约需要1500～1900元。除非出现副作用或与药物相关的不良反应，患者需长期使用。另一个临床研究是有关有氧训练的，研究者给与KD患者循序渐进的骑车有氧运动，并在12周内逐渐增加运动量。结果显示，12周后，患者最大运动能力获得提升，但最大氧摄取量、ADL评分等未获得改善。目前已注册并正在进行的临床研究有两个，一个是给予患者高强度训练；另一个是代号为BVS857的随机双盲安慰剂对照Ⅰ/Ⅱ期临床研究（诺华公司）。KD临床研究的难点在于其患者数量过少，缺乏具有特异性的、且能敏感反映病情变化的生物标记物。但另一方面，KD病因明确，有较好的疾病模型，随着对其发病机制研究的逐步深入，未来将涌现出许多有潜力的治疗方法。目前，利用三代辅助生育技术，理论上可阻止女性携带者将异常基因遗传给后代。这一技术的原理是，采用单细胞基因检测技术，挑选出不携带致病基因的卵细胞，通过体外授精、试管婴儿，使后代避免遗传到致病基因。目前，我院已将这项世界先进技术应用于临床。鲁 明2016年01月15日8322
3
0
相关科普号
田沃土医生的科普号
田沃土 医师
上海市第六人民医院
神经内科
65粉丝6956阅读
张道培医生的科普号
张道培 主任医师
河南中医药大学第一附属医院
脑病科
240粉丝14.7万阅读
郑东明医生的科普号
郑东明 主任医师
中国医科大学附属盛京医院
神经内科
3112粉丝12.1万阅读