原发性肝癌非手术治疗-北京302医院娄敏教授

肝癌是世界上第五大常见肿瘤，在癌症相关死亡原因中排名第三。每年死于肝癌患者人数超过50万例。我国年发生肝癌达60余万人。在过去的20多年中，肝癌的诊断和治疗有了显著提高，但仍具有早期诊断难、发展快、恶性程度高、预后差的临床特点。手术切除一直被认为是可能治愈肝癌的唯一方法，但70%-80%的患者确诊肝癌时已为中晚期，无手术切除时机。对不能手术切除的肝癌患者，近年发展的非手术治疗技术可延缓甚至控制肿瘤生长，延长生存期，提高生活质量。对肝癌非手术治疗现状及进展作一简述。

一、 肝癌非手术治疗现状

1.极早期和早期肝癌的非手术治疗：极早期肝癌指单发、直径<2cm的肿瘤。早期肝癌肿瘤直径<5cm的单发肿瘤，或者数量不超过3个、单个肿瘤直径<3cm的多发肿瘤。该两期患者若不能手术或移植，则首选经皮消融术，是对较小肿瘤唯一可治愈选择，属非手术治疗中一线根治性治疗。成功消融肿瘤复发率、生存率与手术切除相同，由此产生了优选消融术或手术切除的争论。广泛接受的消融术为经皮无水酒精注射和射频消融术。目前氩氦冷冻消融、热盐水注射、醋酸注射、微波治疗、超声聚焦热消融和激光治疗渐兴起。< font="">

（1）经皮无水酒精注射 是用细针在超声引导下经皮直接将无水酒精注射至病灶，诱导蛋白质变性和小血管栓塞。该方法耐受性好、价格便宜、副作用少。在70-80%单个≤3cm的肿瘤中，无水酒精注射可造成病灶完全坏死。在早期肝硬化患者中5年生存率为50%。肿瘤直径在3-5cm的患者治疗反应差：只有小于50%的病例其病灶完全坏死。肿瘤内间隔阻止酒精扩散是治疗失败的主要原因。不足之处需要重复注射达到肿瘤完全坏死，对于直径>3cm的肿瘤，很少获得成功。治疗中掌握三个“3”原则：肿瘤直径≤3cm，肿瘤数目少于3个，每个病灶无水酒精注射量不超过3ml。

（2）经皮射频消融术 是一种有效的非手术治疗技术，近年被广泛应用。在460-500kHz射频时通过交互电流产生热能毁损组织。可经皮、腹腔镜或手术进行。射频消融术优点：治疗彻底，治疗范围大。直径<2cm的肿瘤，有效性与pei相同；在>3cm肿瘤中可以获得很好的反应率，一次射频消融可使80-90%直径3-5cm的肿瘤坏死。文献报道并发症发生率为8.9%，术中死亡率为0.5%。胃肠道、大胆管附近的肿瘤是B超引导下射频消融的禁忌症。精确定位技术如CT定位可进行，但因所顾忌，彻底消融几率不高。

（3）经皮氩氦冷冻消融术是一种新型有效的肝癌非手术治疗技术，使细胞外温度迅速降到-140℃以下，从细胞内吸出水分，使细胞脱水引起细胞损伤和结构破坏。B超引导既可指示穿刺又可监视损伤范围。对小于5cm的肿瘤最有效，几项研究冷冻消融治疗可有效杀伤不可切除的肝癌，甚至直径大于5cm的肿瘤。一组资料报道对肝癌直径小于5cm的治疗，5年生存率为53.1%，与肝癌手术切除相仿；对肿瘤直径大于5cm的治疗，5年生存率为37.9%。并发症发生率约8-10%，严重并发症肝破裂出血发生率0.5-1%。

（4）经皮微波凝固治疗(MCT)是一种高温杀伤性疗法，通过一根电极发出频率为2450±50MHZ的微波加热，作用组织中含有水的组分，产生热使组织凝固坏死。途径：可经皮穿刺、腹腔镜、开腹进行。经皮穿刺优点：可重复和对高危病人有实用性。局限性：(a)适用于直径<2－3cm肿瘤，肝硬化程度重不能耐受手术的患者。(b)大于3cm以上的肿瘤有坏死不完全的缺点。71％患者可复发。(c)热凝固时产生气胀，患者疼痛明显。(d)并发症：气胸、肝脓肿、胆汁瘤、门静脉栓塞、包膜下出血、腹腔内出血。肝硬化程度重不能耐受手术的患者。(b)大于3cm以上的肿瘤有坏死不完全的缺点。71％患者可复发。(c)热凝固时产生气胀，患者

2.中期肝癌的非手术治疗：中期肝癌指患者早中期肝硬化，肿瘤较大或者多发但没有肿瘤相关症状、无大血管侵润或肝外转移。随机对照研究只有经介入治疗（动脉栓塞或化疗栓塞术）被证明可提高患者生存率，是治疗中期肝癌的主流技术，是目前唯一提高患者生存率的非治愈性治疗方法。

介入治疗:选择性化疗栓塞既可借局部高浓度化疗药杀伤肿瘤，又可通过栓塞肿瘤供养血管，阻断肿瘤血供，使肝癌组织因缺血、缺氧坏死。其它潜在优势：TACE可降低转移机会，减少肿瘤分泌相关激素等。其疗效与肝脏储备功能和是否肿瘤侵犯血管有关。因肿瘤供血动脉的多样性和复杂性，尤其对缺血性肿瘤或经过多次TACE治疗后肿瘤血管闭塞，广泛侧枝血管供血等原因使TACE治疗后癌细胞不能被全部灭活。其次重复治疗加重肝损害，加速肝硬化进展。副作用发生率约10%，包括肝脏并发症如急性肝功能衰竭、肝坏死、肝脓肿；肝脏血管并发症如肝动脉内膜损伤剥离、肝动脉狭窄/闭塞等；胆系并发症如胆囊炎/胆囊坏死和胆管坏死/肝内胆汁瘤等。以下患者不做TACE治疗：(1)失代偿性肝硬变、腹水、明显黄疸、肝外转移和/或伴有癌症相关症状、凝血功能差（血小板计数小于5万或凝血酶原活动度低于50%）及肾功损伤。(2)门脉主干阻塞无充足侧枝循环；肿瘤体积大于肝脏体积的70%；肿瘤广泛转移；恶液质。今后需要解决的问题：(1)栓塞的精确性。(2)那种栓塞剂和化疗药最好，如何使肿瘤内药物浓度增高。(3)重复治疗方案哪一种好，即固定时间间隔或根据病程。(4)是否在TACE和TAE中有协同或叠加作用或是否TACE优于TAE，目前尚无证据TAE可替代TACE。

3.晚期肝癌的非手术治疗：进展期肝癌指有轻度肿瘤相关症状，血管浸润或肝外转移的患者。该期治疗策略是进入新药治疗性临床试验。目前极具治疗价值的分子靶向药物的临床研究正在进行中。随现代放疗技术发展，放疗在晚期肝癌中的治疗作用又被重新认识。

（1）分子靶向药物治疗：索拉非尼是第一个上市、唯一由用于肝细胞癌的多靶点、多激酶抑制剂，也是第一个被证明可延长晚期肝癌患者生存时间的全身治疗方法。临床研究发现其对许多肿瘤都有抑制作用。索拉非尼口服约3小时后达血浆峰浓度。高脂饮食会使其生物利用度下降，但中度脂肪摄入不存在这种影响，建议口服或至少餐后1小时后服用。索拉非尼主要通过肝脏代谢，仅少量由肾脏排泄。不必针对性别和年龄进行剂量调整。可影响维生素K1的利用。

毒副作用主要有血压升高，甲下线状出血，皮肤反应包括瘙痒、手足综合征、皮肤干燥、多行红斑、剥脱性皮疹、痤疮、毛囊炎、皮疹、湿疹、荨麻疹等。胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐、胃炎及口腔粘膜炎、消化不良、食欲减退、便秘、胃食管反流及胰腺炎等。尚有可能引起贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、增加出血风险等。可有转氨酶短暂性增高、脂酶增加、淀粉酶增加、碱性磷酸酶短暂增加、胆红素增加等。

(2)放疗：肝癌为放射敏感性肿瘤，其放射敏感性相当于低分化鳞癌，但因肝实质对放射线耐受性差，常规肿瘤治疗剂量的外照射易导致放射性肝炎、肝小静脉闭塞、肝功能不全等并发症，限制了临床应用。近年现代放疗技术的发展，通过CT定位或CT/MRI图像融合以及PET/CT定位,可准确确定肿瘤以及肿瘤与肝脏的位置关系和容积比例；加速器上实施精确放疗(三维适形放疗、调强放疗)技术使放射高剂量区的立体分布和肿瘤的立体形态基本一致，最大限度地降低靶区周围正常组织的受照剂量，这种独特的剂量学优势是常规放疗不可比拟的，现代放疗目前作为一种强有力的治疗手段用于不能手术肝癌的治疗，尤其是腹腔淋巴结转移、肾上腺转移、骨转移及门静脉癌栓的治疗，可以明显缓解症状,延长中位生存期。现代放疗应用于肝癌治疗的局限性为瘤体大或弥漫性病变时适形度差，剂量不均匀，正常肝难以耐受治疗所需的高剂量，病灶靠近敏感器官也为剂量限制因素。

(3)全身化疗：肝癌细胞通常具有抗药性，肝硬化患者对细胞毒性药物通常耐受性很低，尽管近年随着新药的开发，不同药物的全身化疗方案对HCC有一定疗效，但是毒性反应严重，并不能提高生存率。因此，对有肝硬化进展期原发性肝癌全身化疗不宜采用。

4终末期肝癌的非手术治疗：终末期肝癌指肿瘤广泛侵袭、全身状况差（PST≥3分）和/或肝功能差，预期生存<3月的患者。治疗上以对症支持治疗为主。< font="">

二、原发性肝癌非手术治疗进展

近年肝癌的基因治疗和免疫治疗在实验研究中取得了显著进展，有些已进入临床试验阶段，新型分子靶向药物治疗展现出良好的应用前景。

1.肝癌基因治疗：指将人的正常基因或有治疗作用基因通过一定载体系统导入肝癌靶细胞，诱导癌细胞凋亡、死亡或刺激抗肿瘤免疫或改变肿瘤生存环境发挥抗肿瘤作用。目前肝癌基因治疗尚处于实验研究和临床研究阶段，取得了一些有意义的结果，但仍存在许多问题，如目前肝癌基因治疗载体多为腺病毒载体，虽能很好转导，但仅能短暂表达，重复内注射可产生中和抗体影响临床疗效。随基因载体的不断改进和新的功能基因的不断发现，以及肝癌信号途径认识的深入，肝癌基因治疗特别是针对肝癌生长调控的分子靶向基因治疗会成为临床上可行的医疗方案。

(1)抑癌基因（P53基因）：体外实验可抑制肝癌细胞生长，并增强化疗药物敏感性。但临床研究效果欠佳，与低转染效率有关。目前有将P53基因与单纯疱疹病毒的一种蛋白VP22融合，可提高在肿瘤细胞间的穿透性。

(2)自杀基因治疗：将“自杀基因”导入肿瘤细胞，从而将无毒性前体药物在肿瘤细胞内代谢为毒性产物而杀伤肿瘤细胞。临床研究显示：将“自杀基因”单纯疱疹胸腺嘧啶激酶（HSV-TK）转染肝癌患者，PET示自杀基因在肿瘤组织聚集，而不见于周围肝硬化组织。肿瘤组织大部坏死，而未见明显副作用。显示有良好的应用前景。

(3)抗血管生成基因治疗：肝癌血供丰富，肿瘤细胞不断分泌血管生成因子，促进肿瘤血管生成。基于此的抗血管生成基因治疗理论上有广阔的前景，目前转染血管内皮生长因子受体基因治疗在动物实验中取得一定效果。

(4)细胞因子基因治疗：一些细胞因子全身应用具有抗肿瘤效应，但副作用多，限制了临床应用，而细胞因子基因治疗既可提高肿瘤局部细胞因子浓度，又减少全身副作用。目前免疫刺激细胞因子、共刺激因子基因治疗（IL-2、、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IFN-γ、TNF-α、CD40-L、B7.1）处于实验阶段，其中IL-12研究较多，可增强TH1细胞反应，活化CTL及NK细胞，动物实验有抗肝癌效应，临床研究效果不满意。

(5）免疫基因治疗：DC是体内最强专职抗原提呈细胞，是目前抗肿瘤免疫治疗中的“热点”。基因转染DC包括肿瘤抗原编码基因、肿瘤细胞mRNA刺激和共刺激分子、细胞因子修饰等。以DC为基础的免疫基因治疗在动物实验取得一定效果，临床试验在进行中，初步结果消除肿瘤效果不佳，难控制肿瘤生长，但术后防止复发或消除微小病灶有临床意义。

2.肝癌免疫治疗：目前多以非特异性主动免疫治疗和被动过继免疫治疗为主，而特异性主动免疫治疗（各种形式的肿瘤疫苗）正在临床试验中。(1)非特异性主动免疫治疗包括细胞因子、微生物及其产物如卡介苗、高聚金葡素等、胸腺肽及中药等。IL-2是目前肝癌免疫治疗领域的一种主要细胞因子，本身无直接杀灭肿瘤细胞的作用，通过刺激、活化CTL、NK细胞、巨噬细胞和LAK细胞等间接发挥抗肿瘤作用。多与化疗药物联合应用，经肝动脉局部灌注可取得较好疗效。(2)过继免疫治疗指向肝癌患者转输具有抗瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫效应。适宜手术、放疗和化疗后的辅助疗法，以改善疗效和患者生存期。如淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润的淋巴细胞、细胞毒T细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞。(3)特异性主动免疫包括树突状细胞疫苗、肝癌肿瘤疫苗、肝癌基因工程疫苗等。

3.肝癌的分子靶向治疗是针对肝癌发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点（参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子），经特异性阻断肿瘤细胞信号转导，控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长和增殖，发挥抗肿瘤作用。目前肝癌分子靶向治疗发展方向主要有：针对Raf/MAPK/ERK传导通路的靶向治疗、针对血管生成的靶向治疗、针对EGRF传导通路的靶向治疗及其他信息传导路的靶向治疗（NF-κB路径、c-Kit路径、Aurora酪氨酸激酶信息传导通路）。尽管很多分子靶向药物在其他肿瘤已临床应用，但肝癌治疗上尚处临床研究阶段，仅有多激酶抑制剂索拉非尼批准用于肝细胞癌的分子靶向治疗,可延长晚期肝癌患者生存时间。分子靶向治疗具有特异性强，疗效显著、基本不损伤正常组织的优点。肝癌晚期的治疗已取得了突破性进展，分子靶向治疗肝癌的时代刚开始，许多空白等待开拓或填补。即便索拉非尼，客观疗效仍然比较低。