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陈善闻副主任医师 复旦大学附属华山医院 泌尿外科 干燥性闭塞性龟头炎(BalanitisXeroticaObliterans，BXO)是一种发生在龟头和包皮上的以渐进性硬化萎缩为特征的疾病，又称龟头包皮硬化萎缩性苔藓、干燥性龟头炎、阴茎干枯症、闭塞性干燥性龟头炎，是硬化性苔藓的一种表现；呈慢性进展伴反复发作，但不侵及内脏。不及时规范的治疗可导致龟头和包皮萎缩、粘连、瘢痕形成，甚至龟头和包皮丧失正常解剖及功能，局部发生癌变的风险亦有所升高。本病具有诊断容易而治疗困难的特点，早期诊断和干预可改善患者的长期预后。临床特点为龟头、包皮及包皮系带渐渐萎缩发硬，呈淡白色，龟头干燥光滑，包皮缩紧，尿道狭窄致使排尿困难。有三大特征，即龟头炎，指阴茎龟头的慢性炎症；干燥性，指病变部位呈干燥性损害；闭塞性，可伴有动脉内膜炎。常见于15～50岁的患有包茎和龟头炎而未行包皮环切术者。好发年龄主要集中在30～49岁和８～10岁。1928年Stumhmer等首次报道了成人BXO，1962年Catterall和Oates报道了首例儿童BXO。一．病因BXO病因不清，30%的正常人有不同程度的此病，因此可能为生理发育上的变异，不引起任何功能上的障碍。局部因素（包皮过长、包茎、包皮垢刺激、泌尿外科手术）可能是诱发本病的主要病因。Kiss等报道一项10年的研究结果指出，93%的BXO男童均患有继发性包茎，基本明确BXO是导致继发性包茎的病因，尤其是在学龄期男童。可能与自身免疫、遗传易感倾向及内源性性激素水平异常等因素有关。回顾性数据表明，BXO与自身免疫性疾病如自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病、银屑病等有很强的相关性。BXO与参与人体体液免疫的人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类抗原基因有显著关联。BXO病理学研究显示，自身免疫激活、硬化组织形成和氧化应激参与了VLS的发生发展过程。氧化应激进而引起p53和CDKN2A等抑癌基因失活，最终导致BXO细胞异常增殖，进而进展为恶性肿瘤。二．临床表现皮损大多位于包皮内侧、龟头、尿道口、冠状沟，偶尔侵犯阴茎。病变早期为慢性龟头炎，皮肤浸润肥厚，色泽棕红，表面脱屑，有时可见出血性水疱。以后龟头部及尿道口出现牙色白斑，病变部位组织萎缩、纤维化，失去正常的海绵样感觉，并可引起尿道狭窄、包皮萎缩和粘连，一般无自觉症状。尿道口明显狭窄者可影响排尿，本病偶尔可伴发鳞状细胞癌。如损害发生于包皮末端者，除具上述皮损外，还可形成包茎。ＢＡＲＢＡＧＬＩ等报道了１３０例男性BXO患者中最终有７例发展成为鳞状细胞癌，提示了本病有潜在恶化的风险，普遍认为，BXO以及其引起的包茎、包皮垢积聚是重要的致癌因素，据统计BXO的恶变率为2.3％～5.8％。三．检查1.体格检查包皮硬化，糜烂与龟头粘连；包皮内层和阴茎头有界清的象牙白色扁平丘疹，尿道口常狭窄。2.组织病理检查表皮角化过度、棘细胞层萎缩，基底细胞液化变性；真皮浅部胶原纤维明显水肿和均质化，弹力纤维消失，水肿区下面有带状淋巴组织细胞浸润。病程呈慢性发展后，表皮可见萎缩，而炎症和水肿减轻，真皮乳头层变得更为致密和均质化。基底细胞空泡形成和真皮乳头层水肿严重时，表皮真皮交界部可出现水疱。四．诊断根据病史、临床症状、体格检查和必要的辅助检查，即可做出BXO的临床诊断。有典型BXO临床表现者不需外阴皮肤病理活检亦可确诊，如患者临床表现不典型，临床诊断存有疑虑，或体格检查不排除癌前病变、恶性肿瘤以及其他常见的外阴皮肤疾病可能时，建议进行活检。1.常见于15～50岁的患有包茎和龟头炎而未行包皮环切术者。2.皮损大多位于包皮内侧、龟头、尿道口、冠状沟。3.病变早期皮肤浸润肥厚，色泽棕红，表面脱屑，龟头部及尿道口出现牙色白斑，病变部位组织萎缩、纤维化，失去正常的海绵样感觉。4.组织病理表现为角化过度、棘细胞层萎缩，基底细胞液化变性，真皮浅部胶原纤维明显水肿和均质化，弹力纤维消失。不同阶段的BXO病理特征不同，早期病变组织学改变细微，很难通过病理学识别和诊断。特别提醒的是下列情况下，应该进行皮肤活检：（1）顽固性过度角化，持续溃疡、糜烂和红斑，新生疣状或乳头状病变，皮肤增厚及怀疑瘤样或恶性病变。（2）按照BXO标准治疗效果不佳。（3）原因不明的色素沉着或减退。六．鉴别诊断1.龟头银屑病大多数患者在身体他处有银屑病的损害，也可单发于龟头和包皮内面，表现为边界清楚的光滑干燥性红斑，刮之可见鳞屑。2.云母状和角化性假上皮瘤性龟头炎龟头上可见孤立的境界分明的浸润肥厚性皮损，或角化过度性斑块，其上附有云母状银白色鳞屑，龟头萎缩并失去正常弹性，一般无自觉症状。3.扁平苔藓：具有苔藓界面皮炎的基本特征，粒层楔状肥厚，表皮突呈锯齿状延长，真皮浅层致密的淋巴细胞呈带状浸润，无结缔组织水肿和均质化。4.局限性硬皮病：表皮可萎缩变薄，但无基底细胞液化变性，无毛囊性角栓，真皮前层弹力纤维存在。5.斑状萎缩：早期红斑性损害在真皮血管周围常有中等度单一核细胞浸润，少数病例的浸润细胞可以中性粒细胞及嗜酸性细胞为主，并有核尘，显示白细胞碎裂性血管炎的组织象。在弹力纤维减少的病例中，可见附着在弹力纤维上的单一核细胞。七．治疗除部分青春期前BXO自然缓解外，大部分BXO患者需要积极干预和治疗，并且强调即使是无症状者也应接受治疗，旨在延缓病变进展，改善长期预后。推荐局部外用糖皮质激素作为BXO的一线治疗。对于药物治疗无效或局部严重粘连者，可选择物理治疗或手术治疗，目的是缓解瘙痒症状、延缓病变进展、预防并发症和提高生活质量。7.1一般治疗鱼肝油软膏、维生素E霜等外用保湿润滑剂作为VLS长期维持治疗药物，可以提高局部皮肤的屏障功能，改善外阴干涩等自觉症状。7.2药物治疗7.2.1外用糖皮质激素外用糖皮质激素是BXO的一线治疗药物，分为诱导缓解和维持治疗两个阶段。诱导缓解阶段建议局部外用糖皮质激素软膏或乳膏，连续3～4个月，50%以上的患者临床症状消失，角化过度、出血和皲裂等皮损得到明显改善。而维持治疗阶段则选用局部低剂量糖皮质激素软膏或乳膏，终生维持，达到控制外阴症状，减少复发率，降低包皮龟头粘连形成和恶变的风险。需要强调的是，临床医生需向患者解释长期治疗的必要性及意义，诱导缓解治疗后症状完全消失者维持治疗的重要性。随着用药频率的降低，患者症状或体征出现反复时，则需要重新调整和增加用药频次，待临床症状缓解后逐渐减量维持。推荐0.05%丙酸氯倍他索软膏作为BXO治疗的外用糖皮质激素的首选药物。诱导缓解阶段每日1次共4周，然后隔日1次，持续4周，最后每周2次，持续4周，共3个月。用药剂量参照指尖单元（fingertipunit，FTU），1指尖单元是指从开口为5mm的药膏管中挤出从食指指尖覆盖到第一指间关节的药量（约为0.5g）。青春期前患者，建议每个月复诊评估；对于成年患者，则可以直接考虑用3个月诱导缓解后评估。维持治疗阶段是每周1次持续终生。该治疗方案的完全缓解率和部分缓解率可达66%和33%。糠酸莫米松乳膏的诱导缓解和长期维持的疗效与0.05%丙酸氯倍他索软膏相当，安全性更好，也可作为一线治疗的选择药物。局部糖皮质激素的强度分级如表所示，临床上可根据患者的病情严重程度和治疗反应，酌情对药物的种类、浓度、剂量和频次作灵活调整。如外用药物治疗效果不佳，亦可考虑病灶内单次局部注射糖皮质激素。外用糖皮质激素均可安全应用于青春期前BXO患者。外用糖皮质激素的主要副反应包括：局部刺激、萎缩、毛细血管扩张、毛囊炎等，一般用药后3个月内很少出现，而且停药或换药后副反应可以得到缓解，对于高危患者必要时可配合外用洗剂及抗生素，提高对局部感染的控制和预防。目前尚无资料表明长期外用糖皮质激素与阴茎癌发生的相关风险。7.2.2钙磷酸酶抑制剂钙磷酸酶抑制剂可作为BXO的二线治疗药物，如0.1%他莫克司乳膏（protopic）和1%吡美莫司（elidel）。多数文献报道，钙磷酸酶抑制剂治疗BXO的症状改善率在三分之一左右，病灶清除率约为四分之一。0.03%他克莫司乳膏可以用于两岁以上BXO患者。他克莫司属于钙调磷酸酶抑制剂，常用于特应性皮炎、银屑病、扁平苔藓等炎症性皮肤病中。在欧洲进行的一项他克莫司软膏治疗硬化性萎缩性苔藓疗效及安全性的多中心研究，治疗对象包括32例BXO患者和52例女性硬化性萎缩性苔藓患者。外用0.1%他克莫司软膏16周，随访18个月。治疗24周后，43%患者皮损完全消失，34%的患者皮损部分消退。最大的疗效出现在第10～24周。钙磷酸酶抑制剂只作为BXO二线治疗的选择，疗效不及外用糖皮质激素类药物；钙磷酸酶抑制剂的优势在于改善色素减退，不抑制胶原合成，不引起皮肤萎缩和激素性皮炎；缺点是缓解症状的作用较弱、起效慢、具有刺激性。长期系统性使用他克莫司有诱发淋巴网状内皮细胞肿瘤和阴茎癌的风险，因而美国食品和药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）建议连续使用不超过2年。我们建议局部外用0.1%他莫克司乳膏治疗持续时间限制在16～24周以内。7.2.3阿达姆单抗和维Ａ酸近期有研究报道，在ＭＧＬＳｃ病灶中肿瘤坏死因子、干扰素γ的水平显著增高，基于此，ＬＯＷＥＮＳＴＥＩＮ等从银屑病的治疗中得出启发，采用阿达木单抗病灶内注射，随访１年后病灶明显减轻缩小。维Ａ酸系统性治疗也可应用于本病，效果尚可，但是副作用较大，主要适用于重度病变或局部药物治疗无反应的患者。7.3物理治疗BXO的物理治疗方法，创伤小、副反应少，可适用于部分保守治疗无效或药物不耐受的患者。物理治疗前行包皮龟头组织活检，排除恶性可能。7.3.1光动力治疗光动力治疗（photodynamictherapy，PDT）的原理是选用特定波长的光源照射包皮龟头皮肤，诱发浓集于病变组织细胞中的光敏剂产生一系列光化学反应，破坏病变组织，促进细胞再生，从而达到治疗的目的。有研究应用5%5-ALA作为光敏剂、配合波长635nm的红光治疗VLS，每次照射10min，每周1次，持续10周。治疗结束后临床有效率达87.25%，治疗后12个月未见复发。PDT的禁忌证为：卟啉症或对卟啉过敏者；光敏性疾病患者（如系统性红斑狼疮、慢性光敏性皮炎等）。现有的观察性研究结果尚无法确定PDT对BXO的准确疗效及远期作用，PDT治疗BXO尚未得到广泛的临床应用。7.3.2聚焦超声治疗聚焦超声治疗是利用超声的良好穿透性和定位性，在不破坏表面组织的前提下，通过热效应破坏病变的真皮和皮下组织，促进局部的微循环和组织修复，从而缓解症状和改善皮肤质地。聚焦超声治疗推荐用于药物治疗无效或有药物治疗禁忌患者。7.3.3激光治疗点阵式激光作用于外阴皮肤，使表皮细胞迅速汽化和脱落，刺激组织胶原蛋白重塑，从而改善BXO患者的症状，帮助恢复皮肤弹性，对于症状顽固、局部药物治疗无效的患者可以尝试激光治疗。7.3.4其他物理治疗有研究报道使用红光治疗BXO，缓解率可达到99%。7.4手术治疗手术治疗适用于保守治疗失败、包皮龟头粘连和可疑恶变患者。手术方式包括局部病灶切除术、单纯切除术或包皮龟头粘连松解术。尿道狭窄者可行尿道扩张术。单纯手术切除并不能达到根治BXO的目的，一般术后仍需配合药物治疗。7.4.1包皮环切包皮环切是BXO的基本治疗措施，主要适应于病变局限在包皮或侵犯龟头但尚无严重瘢痕形成的患者。7.4.2尿道外口切开或整形本病多引起阴茎头部病变，进一步侵犯可引起尿道外口狭窄。尿道外口腹侧切开或背侧“Ｖ”形切开整形术目前用于治疗尿道外口狭窄最常用的方法，而冠状沟处尿道狭窄，则需采用扩大的尿道外口切开术。需要注意的是，尿道外口狭窄的术后复发率较高，术前应进行充分的局部药物治疗，降低术后再狭窄的风险。7.4.3尿道成形或重建一些重度患者尿道组织广泛受侵，尿道黏膜及板广泛纤维化，形成较长段的尿道狭窄，需要彻底切除病变的尿道，代之以移植的皮瓣或黏膜。然而，生殖器皮瓣修复BXO相关尿道狭窄的复发率较高，提示了生殖器皮肤（如包皮、阴囊皮肤）可能已受病变侵犯，须使用生殖器外的皮肤或黏膜重建尿道。7.4.4会阴部造口对于一些高龄、多次移植物代替尿道重建失败、BXO病变向球部尿道侵犯引起尿道板重度瘢痕化的患者，替代黏膜移植后成活几率较低，会阴部造口可作为一种合适的选择，或Ⅱ期再重建尿道。八．自我护理（我自己可以做些什么？）1.避免使用肥皂沐浴，可使用较为温和的无香味沐浴乳等替代品。然而有些患者对水性制剂敏感，应避免使用。2.小便后仔细擦拭干净，尽可能避免尿液残留，以免刺激皮肤。3.涂抹润肤霜或凡士林等，以隔离尿液与皮肤。4.时常修剪阴毛，避免毛发绕在包皮与龟头中间。5.在性生活中使用润滑剂，以避免过度的摩擦。6.如果有抽烟的习惯，请停止抽烟。这样可以降低罹患阴茎癌的风险。7.对于患有或曾经患有BXO的男性患者，应当终生坚持规律的自我检查。当发现皮肤病变难以被类固醇乳膏抑制时，特别是出现持续性皮肤增厚或疼痛时，应当立即就医，以免延误治疗。若怀疑皮肤癌变，可以进行皮肤活检。九．预后BXO为慢性进展性疾病，病程迁延可引起局部解剖改变、功能失常、甚至恶变。本病在正确治疗下恶变的可能性很小，研究表明该病总体恶变率为5%，但恶变者进展迅速，为此BXO的长期随访极为重要，随访时间一般为治疗后第3、6、12个月，之后每6～12个月随访1次。BXO恶变的主要危险因素是高龄和过度角化病损的存在，因而对治疗后仍有过度角化皮损的患者，更应加强随访，必要时再次活检排除恶变。重视医患沟通和患者教育，包括耐心向患者解释病情，告知患者BXO为慢性疾病，了解患者的医疗期待，告知治疗的预期效果。医生需向患者准确展示药物准确的涂抹部位，以防激素类药物引发正常部位的皮肤萎缩。规范治疗可以降低BXO发生恶病的风险。叮嘱患者避免局部机械损伤。例如不穿紧身衣、不用硬质车座等。尿液能够诱导和加剧病情，需尽量避免皮肤接触尿液，嘱患者排尿后拭干、排尿前后或游泳前后使用保湿霜保护皮肤。十．总结及展望BXO是一种病因不明的慢性炎症性皮肤病，常侵犯尿道引起排尿困难。包茎可能是本病发生的重要原因，因为在包茎患者中本病的发病率显著升高。早发现、早诊断、早治疗是控制本病发展的关键，建议早期进行组织活检，通过局部应用皮质类固醇激素等药物，早期病变可得到缓解，并延缓进一步发展，减少恶变的风险。然而对于BXO相关尿道狭窄的治疗，一直是困扰泌尿外科医师的棘手问题，使用替代材料进行尿道重建是目前主要的治疗措施，包括口腔黏膜、结肠黏膜等，其中口腔黏膜应用最多且效果最好，已成为临床重建尿道的金标准，但遗憾的是取材有限，且易引起供体部位并发症等。2021年11月28日
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