布氏杆菌病

布鲁氏菌病（Brucellosis，简称布病）又称“波状热”，是由布鲁氏菌（Brucella）感染引起的人畜共患传染病，我国主要在北方地区流行，近年来南方地区的流行强度亦有所增加，局部地区时有疫情发生。布鲁氏菌病为《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病。一、病原学布鲁氏菌属是一组微小的球状、球杆状、短杆状细菌，共有12个种，包括羊种、牛种、猪种、犬种、沙林鼠种、绵羊附睾种、鲸种、鳍种、田鼠种、人源种和赤狐种。其中羊种、牛种、猪种和犬种布鲁氏菌可造成人感染。电镜下羊种布鲁氏菌为明显的球形，大小约为0.3~0.6µm，牛种和猪种布鲁氏菌多呈短杆状或球杆状，大小约为0.6~2.5µm。布鲁氏菌没有鞭毛，不形成芽胞和荚膜。布鲁氏菌形态易受外界环境因素的影响而发生改变，呈现多态性，细胞壁可增厚，也可变薄，或者脱落。布鲁氏菌对湿热、紫外线、常用的消毒剂等比较敏感；对干燥、低温有较强的抵抗力。55℃湿热1小时或者60℃湿热10~20分钟、75%酒精、0.1%新洁尔灭和含氯消毒剂可将其灭活。二、流行病学（一）传染源感染的羊、牛、猪是主要传染源，其次是鹿、犬、啮齿动物等。（二）传播途径1.接触传播：主要通过皮肤黏膜直接接触带菌动物的组织（如胎盘或流产物等）、血液、尿液或乳汁等感染，也可通过间接接触污染的环境及物品感染。2.消化道传播：食用含菌的生奶、水及未加工熟的肉制品等食物感染。3.呼吸道传播：可通过吸入病菌污染环境中的气溶胶感染。（三）易感人群人群普遍易感。农牧民、兽医、皮毛加工及屠宰工的感染率比一般人群高。三、发病机制布鲁氏菌侵入人体后，被巨噬细胞吞噬，在局部淋巴结生长繁殖并形成感染灶，约2~3周后突破淋巴结屏障而侵入血液循环产生菌血症，表现出发热、乏力等感染中毒症状。进入血液循环的布鲁氏菌在肝、脾、骨髓、淋巴结等单核-吞噬细胞系统中形成新的感染灶，细菌繁殖再次入血，发热等症状再现，可在全身各脏器引起迁徙性病灶，累及的脏器出现相应病变。布鲁氏菌内毒素及菌体还可导致变态反应性病变。布鲁氏菌在巨噬细胞内有特定的生存机制，通过阻断巨噬细胞凋亡、抑制Th1特异性免疫反应和抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生等免疫逃逸机制而受到保护，使病原体不易被清除。四、病理改变急性期主要病理改变为单核-吞噬细胞系统弥漫性增生，器官受累时出现细胞变性及坏死，慢性期主要表现肉芽组织增生。（一）肝、脾有不同程度的细胞浸润、实质坏死及库弗氏细胞增生等，可在肝门等部位形成肉芽肿。（二）淋巴结感染早期几乎都会受累，表现为淋巴结内纤维组织增生，形成硬结；可发生坏死，出现化脓破溃。（三）骨、关节主要表现为关节和关节周围软组织肿胀，多侵及脊柱和大关节，引起骨质改变，甚至形成局限性骨质破坏、脓肿，也可见颅骨等少见部位骨质破坏等，继而出现广泛的骨修复，表现为软骨下和破坏灶周围弥漫性骨质硬化，关节间隙变窄甚至骨性强直以及肌腱韧带附着处骨化。（四）泌尿生殖系统可有睾丸炎、附睾炎、卵巢炎、子宫内膜炎等相关病理表现。（五）中枢神经系统主要表现为脑脊髓膜炎，由细菌直接侵犯神经细胞和机体的变态反应两方面因素所致，病理改变为神经细胞变性、坏死、肉芽组织增生和硬化，神经纤维脱髓鞘。脑脓肿偶见发生。（六）心、血管系统心脏病变相对少见，主要侵犯主动脉瓣、二尖瓣，可发生溃疡、穿孔。主要组织学改变为纤维化、肉芽肿及钙化。还可累及心脏内膜、心肌和心包膜，血管病变主要为血管内膜炎、血管周围炎、血管炎、血栓形成等。五、临床表现（一）一般表现潜伏期一般为1~4周，平均为2周。以寒颤、发热、多汗、乏力、肌肉关节疼痛等为主要表现。发热多发生在午后或夜间，体温下降时可出现大汗。肌肉疼痛多见于两侧大腿和臀部，可呈痉挛性疼痛。关节痛多见于脊柱、骶髂、膝、肩等大关节，可为游走性刺痛。可有肝、脾及淋巴结肿大。持续时间约为2~3周。部分病例可仅有低热。在此期间若未能得到规范有效治疗，在数天至2周无热期后可再次出现发热表现，呈现出“波状热”。随着病情进展，可出现骨关节、神经系统、泌尿生殖系统损害等并发症。病程在3个月以内为急性期，3~6个月为亚急性期，超过6个月为慢性期。（二）并发症多见于早期未得到规范有效治疗的患者。1.骨关节：脊柱炎（多为胸椎和腰椎）最为常见，还可表现为外周关节炎（通常累及膝关节、髋关节和踝关节）和骶髂关节炎。2.泌尿生殖系统：表现为睾丸炎、附睾炎、卵巢炎、肾小球肾炎、肾脓肿等。3.呼吸系统：可见肺炎、胸腔积液。4.神经系统：表现为脑脊髓膜炎、颅神经病变、周围神经病、舞蹈症等，也可引起脑脓肿。5.心血管系统：表现为心内膜炎、血管炎、心肌炎等。6.皮肤：包括斑疹、丘疹、结节性红斑、皮肤溃疡、紫癜、肉芽肿性血管炎及局部脓肿形成。脑脊髓膜炎和心内膜炎是造成死亡的主要原因。六、实验室检查（一）一般检查白细胞计数多正常或偏低，淋巴细胞相对增多，有时可出现异常淋巴细胞，少数病例可有全血细胞减少，严重者可引起噬血细胞综合征。急性期可出现血沉增快、C反应蛋白升高，降钙素原升高不明显。累及肝脏者可有肝酶升高。（二）病原学检查1.细菌培养：血液、骨髓、乳汁、脓性分泌物、关节液、脑脊液、泌尿系统受累时的尿液等标本可培养到布鲁氏菌。由于布鲁氏菌生长缓慢，应适当延长培养时间至少到1周。2.核酸检测：上述标本布鲁氏菌核酸检测阳性，可协助菌株鉴定。（三）血清学检查1.初筛实验。（1）虎红平板凝集试验（RBT）阳性；（2）胶体金免疫层析试验（GICA）阳性；（3）酶联免疫吸附试验（ELISA）阳性。2.确证实验。（1）试管凝集试验（SAT）滴度为1:100++及以上，或病程持续一年以上仍有临床症状者且滴度为1:50++及以上；（2）补体结合试验（CFT）滴度为1:10++及以上；（3）抗人免疫球蛋白试验（Coomb’s）滴度为1:400++及以上。需注意的是，不应以抗体检测滴度的变化作为疗效评价指标。（四）其他检查脑脊液检查适用于脑脊髓膜炎患者，可见脑脊液细胞数（淋巴细胞为主）和蛋白增高。脑电图改变为非特异性。骨关节影像学检查，脊柱炎时可见椎体骨质呈虫蚀状破坏，椎体边缘多发类圆形低密度影，椎间盘内低密度或等密度影，伴相应椎间隙轻度狭窄，可形成椎旁脓肿；周围骨关节炎时可见关节周围软组织肿胀、滑膜炎、骨质破坏等。七、诊断结合流行病学史、临床表现、实验室检查综合分析，作出诊断。（一）疑似病例符合上述临床表现，且有相关流行病学史。（二）临床诊断病例疑似病例，血清学初筛试验任一项阳性者。（三）确诊病例疑似或临床诊断病例，病原学或血清学确证试验中任一项阳性者。（四）隐性感染有流行病学史，符合确诊病例病原学和血清学检查标准，但无临床表现。八、鉴别诊断布病临床表现多样，缺乏特异性，容易误诊、漏诊，应与以下疾病鉴别。（一）结核病我国布病与结核病流行区多有重叠，临床表现类似，均可有长期低热、多汗、乏力、淋巴结肿大等症状。病原学以及特异性实验室检查（如结核菌素试验、γ干扰素释放试验、结核杆菌涂片、培养及核酸检测等）有助于鉴别。（二）其他骨关节炎布病性骨关节炎与其他骨关节炎临床表现相似，影像学、病原学及特异性实验室检查有助于鉴别。（三）风湿热布病与风湿热均可出现发热及游走性关节痛，但风湿热可见风湿性结节及红斑，多合并心脏损害，而肝脾肿大、睾丸炎及神经系统损害极为少见。实验室检查抗链球菌溶血素“O”阳性，布病特异性检查阴性有助于鉴别。（四）风湿性关节炎风湿性关节炎多有风湿热病史，病变多见于大关节，关节腔积液少见，一般不发生关节畸形，血清抗链球菌溶血素“O”滴度增高，布病特异性检查阴性有助于鉴别。（五）伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒患者以持续高热、表情淡漠、相对脉缓、玫瑰疹、肝脾肿大为主要表现，而无肌肉、关节疼痛、多汗等布病表现。实验室检查血清肥达反应阳性，伤寒杆菌培养阳性，布病特异性检查阴性有助于鉴别。九、治疗治疗原则为早期、联合、足量、足疗程，必要时延长疗程。根据有无并发症及并发症类型来选择药物及疗程。（一）一般治疗注意休息，注意水、电解质及营养补充，给予高热量、足量B族维生素以及易于消化的饮食。高热者物理降温，必要时适当使用退热剂等。（二）病原治疗常用四环素类、利福霉素类药物，亦可使用氟喹诺酮类、磺胺类、氨基糖苷类及三代头孢菌素类药物。治疗过程中注意定期监测血常规、肝肾功能等。在结核病高负担地区，如不能排除结核杆菌感染，不建议使用利福平治疗。1.无并发症患者（成人）的抗菌药物治疗，见表1。（1）急性期和亚急性期一线药物：多西环素联合利福平或链霉素。二线药物：因药物过敏或可及性等原因不能使用一线药物或效果不佳的，可酌情选用以下方案：多西环素合用复方磺胺甲噁唑；利福平合用氟喹诺酮类。（2）慢性期和复发慢性期和复发病例建议根据药敏结果合理选择抗菌药物。无药敏结果，根据症状缓解程度适当延长2~3个疗程。2.有并发症患者（成人）的抗菌药物治疗，见表2。合并骨关节炎者建议三联治疗；心内膜炎者建议四联治疗；合并脑膜炎、脑膜脑炎建议三联治疗，定期行脑脊液常规和生化检查。根据症状缓解程度、骨关节损害恢复情况、心内膜炎缓解情况及脑脊液化验结果来决定疗程。3.特殊人群治疗。（1）孕妇和哺乳期女性。利福平（600～900mg/次，1次/天6周，联合头孢曲松（1～2g/次，1次/天）2～3周。（2）儿童。2月龄至8岁儿童：复方磺胺甲噁唑（24~36mg/kg/d，分两次口服，6周）＋利福平（15~20mg/kg，1次/天，口服6周）或者复方磺胺甲噁唑（24~36mg/kg/d，分两次口服，6周）＋庆大霉素（5mg/kg，1次/天，静脉注射7~10天）。复方磺胺甲噁唑过敏者，8岁以上儿童可用多西环素（4.4mg/kg/d，每日最大量200mg，分两次口服，6周），8岁以下儿童可用头孢曲松（14天以下20~50mg/kg/d，15天~12岁20~80mg/kg/d，体重50kg及以上的儿童，同成人常规剂量，1次/天）2~3周。（三）并发症治疗1.脊柱炎、骶髂关节炎。若复发感染，脊椎不稳定，显著的脊椎后突，引起难以控制的疼痛，形成局灶脓肿经抗菌治疗无缓解等情况时建议外科手术。2.脑膜炎、脑膜脑炎。颅压高者给予降颅压治疗。疗程根据患者的治疗反应情况而定，建议以脑脊液恢复正常为治疗终点。3.心内膜炎。出现瓣膜穿孔、破裂、脱垂或脓肿，赘生物有随时脱落危险，引发急性充血性心力衰竭等情况时，应考虑外科13干预。4.卵巢炎或睾丸炎。在抗菌药物治疗基础上，可短期加用小剂量糖皮质激素。十、预防预防的主要措施包括牲畜布病疫苗预防接种、病畜管理及职业人群个人防护，同时要加强健康教育和行为干预，保持良好卫生习惯，防止病从口入。暴露后预防：利福平（600mg/次，1次/天，口服）联合多西环素（100mg/次，2次/天，口服）或复方磺胺甲噁唑片（2片/次，2次/天，口服），21天。

今天晚上参加广东省医学会风湿病学会周三病例讨论，江门同道报道了2例发热待查的病人，最终诊断为布鲁氏菌感染。结合我科曾经接诊2例类似病例，1例为餐厅收银员，1例为曾到内蒙古旅游史。我们不禁要问，我们该如何预防布鲁氏菌感染？我们先来了解布鲁氏菌感染途径：直接接触受感染动物的分泌物和排泄物，如在饲养、挤奶、剪毛、屠宰及加工皮、毛、肉等过程中，如果防护措施不当，可以通过皮肤的小伤口和眼结膜感染。摄入含有活布鲁菌的未煮熟的肉、生牛奶或奶制品等食物感染。食用被布鲁氏菌污染的食品、水、生乳或未熟的肉、内脏时，就可能通过消化道途径感染。通过吸入病菌污染环境中的气溶胶感染。病菌污染环境后形成气溶胶，可发生呼吸道感染。布鲁氏菌还可以通过苍蝇携带、蜱叮咬等方式传播，但这些途径较为罕见。人与人之间的传播非常罕见，主要在农村流行，是肉类加工者、兽医、猎户、农民、家畜生产者以及微生物实验室技术人员的职业病。预防布鲁氏菌病的关键是加强个人防护，避免接触病畜和污染的环境，注意食品卫生和消毒。

 布鲁氏菌病（Brucellosis，简称布病）又称“波状热”，是由布鲁氏菌（Brucella）感染引起的人畜共患传染病，我国主要在北方地区流行，近年来南方地区的流行强度亦有所增加，局部地区时有疫情发生。布鲁氏菌病为《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病。为进一步规范临床诊治工作，在2012年原卫生部印发的《布鲁氏菌病诊疗指南（试行）》基础上，结合国内外研究进展和诊疗经验，制定本诊疗方案。1病原学布鲁氏菌属是一组微小的球状、球杆状、短杆状细菌，共有12个种，包括羊种、牛种、猪种、犬种、沙林鼠种、绵羊附睾种、鲸种、鳍种、田鼠种、人源种和赤狐种。其中羊种、牛种、猪种和犬种布鲁氏菌可造成人感染。电镜下羊种布鲁氏菌为明显的球形，大小约为0.3~0.6µm，牛种和猪种布鲁氏菌多呈短杆状或球杆状，大小约为0.6~2.5µm。布鲁氏菌没有鞭毛，不形成芽胞和荚膜。布鲁氏菌形态易受外界环境因素的影响而发生改变，呈现多态性，细胞壁可增厚，也可变薄，或者脱落。 布鲁氏菌对湿热、紫外线、常用的消毒剂等比较敏感；对干燥、低温有较强的抵抗力。55℃湿热1小时或者60℃湿热10~20分钟、75%酒精、0.1%新洁尔灭和含氯消毒剂可将其灭活。2流行病学（一）传染源 感染的羊、牛、猪是主要传染源，其次是鹿、犬、啮齿动物等。 （二）传播途径1.接触传播：主要通过皮肤黏膜直接接触带菌动物的组织（如胎盘或流产物等）、血液、尿液或乳汁等感染，也可通过间接接触污染的环境及物品感染。2.消化道传播：食用含菌的生奶、水及未加工熟的肉制品等食物感染。3.呼吸道传播：可通过吸入病菌污染环境中的气溶胶感染。（三）易感人群人群普遍易感。农牧民、兽医、皮毛加工及屠宰工的感染率比一般人群高。3发病机制布鲁氏菌侵入人体后，被巨噬细胞吞噬，在局部淋巴结生长繁殖并形成感染灶，约2~3周后突破淋巴结屏障而侵入血液循环产生菌血症，表现出发热、乏力等感染中毒症状。进入血液循环的布鲁氏菌在肝、脾、骨髓、淋巴结等单核-吞噬细胞系统中形成新的感染灶，细菌繁殖再次入血，发热等症状再现，可在全身各脏器引起迁徙性病灶，累及的脏器出现相应病变。布鲁氏菌内毒素及菌体还可导致变态反应性病变。布鲁氏菌在巨噬细胞内有特定的生存机制，通过阻断巨噬细胞凋亡、抑制Th1特异性免疫反应和抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生等免疫逃逸机制而受到保护，使病原体不易被清除。4病理改变急性期主要病理改变为单核-吞噬细胞系统弥漫性增生，器官受累时出现细胞变性及坏死，慢性期主要表现肉芽组织增生。 （一）肝、脾有不同程度的细胞浸润、实质坏死及库弗氏细胞增生等，可在肝门等部位形成肉芽肿。 （二）淋巴结感染早期几乎都会受累，表现为淋巴结内纤维组织增生，形成硬结；可发生坏死，出现化脓破溃。 （三）骨、关节主要表现为关节和关节周围软组织肿胀，多侵及脊柱和大关节，引起骨质改变，甚至形成局限性骨质破坏、脓肿，也可见颅骨等少见部位骨质破坏等，继而出现广泛的骨修复，表现为软骨下和破坏灶周围弥漫性骨质硬化，关节间隙变窄甚至骨性强直以及肌腱韧带附着处骨化。（四）泌尿生殖系统 可有睾丸炎、附睾炎、卵巢炎、子宫内膜炎等相关病理表现。 （五）中枢神经系统 主要表现为脑脊髓膜炎，由细菌直接侵犯神经细胞和机体的变态反应两方面因素所致，病理改变为神经细胞变性、坏死、肉芽组织增生和硬化，神经纤维脱髓鞘。脑脓肿偶见发生。 （六）心、血管系统心脏病变相对少见，主要侵犯主动脉瓣、二尖瓣，可发生溃疡、穿孔。主要组织学改变为纤维化、肉芽肿及钙化。还可累及心脏内膜、心肌和心包膜，血管病变主要为血管内膜炎、血管周围炎、血管炎、血栓形成等。5临床表现（一）一般表现潜伏期一般为1~4周，平均为2周。以寒颤、发热、多汗、乏力、肌肉关节疼痛等为主要表现。发热多发生在午后或夜间，体温下降时可出现大汗。肌肉疼痛多见于两侧大腿和臀部，可呈痉挛性疼痛。关节痛多见于脊柱、骶髂、膝、肩等大关节，可为游走性刺痛。可有肝、脾及淋巴结肿大。持续时间约为2~3周。部分病例可仅有低热。在此期间若未能得到规范有效治疗，在数天至2周无热期后可再次出现发热表现，呈现出“波状热”。随着病情进展，可出现骨关节、神经系统、泌尿生殖系统损害等并发症。 病程在3个月以内为急性期，3~6个月为亚急性期，超过6个月为慢性期。 （二）并发症 多见于早期未得到规范有效治疗的患者。1.骨关节：脊柱炎（多为胸椎和腰椎）最为常见，还可表现为外周关节炎（通常累及膝关节、髋关节和踝关节）和骶髂关节炎。2.泌尿生殖系统：表现为睾丸炎、附睾炎、卵巢炎、肾小球肾炎、肾脓肿等。3.呼吸系统：可见肺炎、胸腔积液。4.神经系统：表现为脑脊髓膜炎、颅神经病变、周围神经病、舞蹈症等，也可引起脑脓肿。5.心血管系统：表现为心内膜炎、血管炎、心肌炎等。6.皮肤：包括斑疹、丘疹、结节性红斑、皮肤溃疡、紫癜、肉芽肿性血管炎及局部脓肿形成。 脑脊髓膜炎和心内膜炎是造成死亡的主要原因。6实验室检查（一）一般检查白细胞计数多正常或偏低，淋巴细胞相对增多，有时可出现异常淋巴细胞，少数病例可有全血细胞减少，严重者可引起噬血细胞综合征。急性期可出现血沉增快、C反应蛋白升高，降钙素原升高不明显。累及肝脏者可有肝酶升高。 （二）病原学检查1.细菌培养：血液、骨髓、乳汁、脓性分泌物、关节液、脑脊液、泌尿系统受累时的尿液等标本可培养到布鲁氏菌。由于布鲁氏菌生长缓慢，应适当延长培养时间至少到1周。2.核酸检测：上述标本布鲁氏菌核酸检测阳性，可协助菌株鉴定。 （三）血清学检查1.初筛实验。 （1）虎红平板凝集试验（RBT）阳性； （2）胶体金免疫层析试验（GICA）阳性； （3）酶联免疫吸附试验（ELISA）阳性。2.确证实验。 （1）试管凝集试验（SAT）滴度为1:100++及以上，或病程持续一年以上仍有临床症状者且滴度为1:50++及以上； （2）补体结合试验（CFT）滴度为1:10++及以上； （3）抗人免疫球蛋白试验（Coomb’s）滴度为1:400++及以上。需注意的是，不应以抗体检测滴度的变化作为疗效评价指标。（四）其他检查脑脊液检查适用于脑脊髓膜炎患者，可见脑脊液细胞数（淋巴细胞为主）和蛋白增高。脑电图改变为非特异性。骨关节影像学检查，脊柱炎时可见椎体骨质呈虫蚀状破坏，椎体边缘多发类圆形低密度影，椎间盘内低密度或等密度影，伴相应椎间隙轻度狭窄，可形成椎旁脓肿；周围骨关节炎时可见关节周围软组织肿胀、滑膜炎、骨质破坏等。7诊断结合流行病学史、临床表现、实验室检查综合分析，作出诊断。 （一）疑似病例 符合上述临床表现，且有相关流行病学史。 （二）临床诊断病例疑似病例，血清学初筛试验任一项阳性者。 （三）确诊病例疑似或临床诊断病例，病原学或血清学确证试验中任一项阳性者。 （四）隐性感染有流行病学史，符合确诊病例病原学和血清学检查标准，但无临床表现。8鉴别诊断布病临床表现多样，缺乏特异性，容易误诊、漏诊，应与以下疾病鉴别。（一）结核病 我国布病与结核病流行区多有重叠，临床表现类似，均可有长期低热、多汗、乏力、淋巴结肿大等症状。病原学以及特异性实验室检查（如结核菌素试验、γ干扰素释放试验、结核杆菌涂片、培养及核酸检测等）有助于鉴别。（二）其他骨关节炎 布病性骨关节炎与其他骨关节炎临床表现相似，影像学、病原学及特异性实验室检查有助于鉴别。 （三）风湿热布病与风湿热均可出现发热及游走性关节痛，但风湿热可见风湿性结节及红斑，多合并心脏损害，而肝脾肿大、睾丸炎及神经系统损害极为少见。实验室检查抗链球菌溶血素“O”阳性，布病特异性检查阴性有助于鉴别。（四）风湿性关节炎风湿性关节炎多有风湿热病史，病变多见于大关节，关节腔积液少见，一般不发生关节畸形，血清抗链球菌溶血素“O”滴度增高，布病特异性检查阴性有助于鉴别。 （五）伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒患者以持续高热、表情淡漠、相对脉缓、玫瑰疹、肝脾肿大为主要表现，而无肌肉、关节疼痛、多汗等布病表现。实验室检查血清肥达反应阳性，伤寒杆菌培养阳性，布病特异性检查阴性有助于鉴别。9治疗治疗原则为早期、联合、足量、足疗程，必要时延长疗程。根据有无并发症及并发症类型来选择药物及疗程。（一）一般治疗注意休息，注意水、电解质及营养补充，给予高热量、足量B族维生素以及易于消化的饮食。高热者物理降温，必要时适当使用退热剂等。（二）病原治疗 常用四环素类、利福霉素类药物，亦可使用氟喹诺酮类、磺胺类、氨基糖苷类及三代头孢菌素类药物。治疗过程中注意定期监测血常规、肝肾功能等。在结核病高负担地区，如不能排除结核杆菌感染，不建议使用利福平治疗。1.无并发症患者（成人）的抗菌药物治疗，见表1。 （1）急性期和亚急性期 一线药物：多西环素联合利福平或链霉素。 二线药物：因药物过敏或可及性等原因不能使用一线药物或效果不佳的，可酌情选用以下方案：多西环素合用复方磺胺甲噁唑；利福平合用氟喹诺酮类。（2）慢性期和复发 慢性期和复发病例建议根据药敏结果合理选择抗菌药物。无药敏结果，根据症状缓解程度适当延长2~3个疗程。2.有并发症患者（成人）的抗菌药物治疗，见表2。 合并骨关节炎者建议三联治疗；心内膜炎者建议四联治疗；合并脑膜炎、脑膜脑炎建议三联治疗，定期行脑脊液常规和生化检查。根据症状缓解程度、骨关节损害恢复情况、心内膜炎缓解情况及脑脊液化验结果来决定疗程。3.特殊人群治疗。 （1）孕妇和哺乳期女性。 利福平（600～900mg/次，1次/天6周，联合头孢曲松（1～2g/次，1次/天）2～3周。 （2）儿童。2月龄至8岁儿童：复方磺胺甲噁唑（24~36mg/kg/d，分两次口服，6周）＋利福平（15~20mg/kg，1次/天，口服6周）或者复方磺胺甲噁唑（24~36mg/kg/d，分两次口服，6周）＋庆大霉素（5mg/kg，1次/天，静脉注射7~10天）。 复方磺胺甲噁唑过敏者，8岁以上儿童可用多西环素（4.4mg/kg/d，每日最大量200mg，分两次口服，6周），8岁以下儿童可用头孢曲松（14天以下20~50mg/kg/d，15天~12岁20~80mg/kg/d，体重50kg及以上的儿童，同成人常规剂量，1次/天）2~3周。（三）并发症治疗1.脊柱炎、骶髂关节炎。 若复发感染，脊椎不稳定，显著的脊椎后突，引起难以控制的疼痛，形成局灶脓肿经抗菌治疗无缓解等情况时建议外科手术。2.脑膜炎、脑膜脑炎。 颅压高者给予降颅压治疗。疗程根据患者的治疗反应情况而定，建议以脑脊液恢复正常为治疗终点。3.心内膜炎。 出现瓣膜穿孔、破裂、脱垂或脓肿，赘生物有随时脱落危险，引发急性充血性心力衰竭等情况时，应考虑外科13干预。4.卵巢炎或睾丸炎。 在抗菌药物治疗基础上，可短期加用小剂量糖皮质激素。 （四）中医治疗布病之核心病机为湿热疫邪痹阻经筋、肌肉、关节，耗伤肝肾阴血。临床分急性期、亚急性期、慢性期三期论治。1.急性期。 临床表现：发热或呈波状热，午后热甚，恶寒，大汗出而热不退，烦渴，或伴胸脘痞闷、关节肿疼、睾丸肿痛，舌红，苔黄或黄腻，脉滑数。 推荐方剂：宣痹汤加减。 常用药物与参考剂量：生石膏30g（先煎)、知母20g、苍术15g、厚朴10g、生薏米30g、青蒿12g、黄芩10g、忍冬藤12g、汉防己10g、杏仁10g、广地龙9g、六一散20g（包煎）。 煎服法：每日1剂，水煎服，每次100~200ml，每日2~4次，口服。以下处方服法相同（如有特殊，遵医嘱）。 推荐中成药：痰热清注射液。 2.亚急性期。 临床表现：发热，汗出，午后热甚，身重肢困，肌肉关节疼痛，脘腹胀满，睾丸肿痛，舌红，舌苔白腻或黄腻，脉弦滑或濡。 推荐处方：独活寄生汤。 常用药物与参考剂量：独活15g、桑寄生15g、薏苡仁30g、防己10g、秦艽10g、桑枝10g、苍术15g、地龙9g、赤芍10g、丹参10g、黄芩10g、甘草6g。 3.慢性期。 临床表现：病情迁延，面色无华，气短懒言，汗出夜甚，肌肉关节困胀，舌质淡，苔白，脉沉细无力。 推荐方剂：十全大补汤。 常用药物与参考剂量：生黄芪30g、党参15g、苍术15g、茯苓15g、山药15g、当归9g、白芍9g、威灵仙6g、鸡血藤15g、薏苡仁30g、白术12g、炙甘草6g。10预防预防的主要措施包括牲畜布病疫苗预防接种、病畜管理及职业人群个人防护，同时要加强健康教育和行为干预，保持良好卫生习惯，防止病从口入。 暴露后预防：利福平（600mg/次，1次/天，口服）联合多西环素（100mg/次，2次/天，口服）或复方磺胺甲噁唑片（2片/次，2次/天，口服），21天。

在我国，布氏杆菌病（Brucellosis）1993年全国新发病例数仅有326例，在上世纪90年代后疫情出现反弹，并在2000年后发病数快速上升，2014年全国布氏杆菌病新发病例高达57222例，较1993年增长接近175倍。除了发病数量在上升外，布病疫情的范围也在扩大，涉及全国上千县区。布氏杆菌病也称布鲁氏菌病或波状热，大多数由家畜传染给人，国际上將布鲁氏菌分为羊、牛、猪、犬、森林鼠及绵羊6个种，19个生物型。我国感染的菌种主要为羊种，其次为牛种，猪种仅见于少数地区。由于该病可引起腰背痛，故在牧区对腰背痛病人应考虑到本病。国内主要传染源为羊，其次为牛和猪。受传染者为牧民，为羊、牛接生时，由其阴道分泌物传染，其他为接触病畜的皮毛、粪便、奶、肉、尿液而被传染。男多于女，好发于 40~50 岁，患病后有一定免疫力，但再感染者也不少见。病原自皮肤粘膜进入人体后，首先进入淋巴结繁殖，形成感染灶，然后进入血液，而产生菌血症与毒血症的症状。再侵入肝、脾、骨髓、淋巴结等网状内皮系统中繁殖发展，然后再侵入血液。该菌主要寄生在巨噬细胞内，与其他寄生于细胞内微生物所致的传染病一样，其发病机制主要为迟发性变态反应。急性期主要是网状内皮系统增生，在慢性期主要形成肉芽肿。该肉芽肿主要由于变态反应而形成，其组成主要为上皮样细胞、巨细胞、浆细胞、淋巴细胞，然而在羊、猪型，尤其是后者常有化脓性肉芽肿形成。血管增生性破坏病变亦为变态反应所致，主要侵犯小血管及毛细血管，可形成血栓、血管渗出，病变的器官有肝、脾、脑、肾、睾丸、附睾、子宮、肺，而心脏少见。骨、关节和神经系统主要为关节炎、关节强直、脊椎炎、骨髓炎、神经根炎。布氏杆菌病的患者可分急性、亚急性和慢性三型。急性及亚急性感染：开始可有类似于上呼吸道感染的前驱症状，如无力、发热、食欲差、咳嗽与憋气。①发热：以弛张热多见。发热可达 39℃以上，2~3周后体温可下降，继后于 3~5日至2周后再开始发热，如此循环往复，一般2~3个循环，偶尔可达 10个循环以上。② 多汗：退热后大汗。③ 关节疼痛：可累及一个或数个关节，与类风湿病相似可累及肩、肘、髋、膝、骶髂关节。50%累及脊柱，35%累及髋关节，一般止痛药无效，部分患者关节可化脓。其他有腱鞘炎、滑囊炎。④ 睾丸炎。慢性感染：主要为低热、关节痛、腰背痛、头痛、肌痛，由于腰背痛为本病的症状之一，故在牧区及畜牧职业者患腰背痛时应想到本病。布氏杆菌脊柱炎 70%发生于腰椎，大多在发热经过一个阶段后产生腰背痛，可伴有其他大关节肿胀压痛，疼痛可为间断性，亦可为持续性，伴腰肌痉挛。局部检查时可见局部棘突有压痛及叩击痛。辅助检查：1、X线检查：可见椎体骨质疏松，椎间隙变窄，有相邻骨破坏和新骨形成，出现骨赘或形成骨桥。有时椎体中心亦可见骨质破坏，骶髂关节常有局限性骨质疏松，关节间隙变宽。2、CT 表现：可分为局灶型和弥漫型。局灶性主要侵入一个椎体与其相应的终板，而弥漫型病变侵及椎间盘及上下椎体，表现：①骨破坏：为多个圆形破坏灶，大小如黄豆，周边硬化，大多分布于椎体边缘；②椎间隙变窄：椎间软骨硬化；③椎旁无脓液及肿块；④椎体周围骨质增生，形成骨赘，相邻骨赘可连接形成骨桥，前纵韧带和后纵韧带可钙化。3、MRI检查：可早期发现病变，椎间隙狭窄，长T1长T2信号。4、实验室检查：白细胞正常或稍低，淋巴细胞比值上升，或绝对数增加，血沉加快，急性期血培养阳性，血清凝集试验阳性，ELISA阳性，抗人体球蛋白试验阳性。本病的诊断依据：①流行病学调查，病人来自疫区或有接触病羊、牛、猪病史；②间歇性高热、多汗；③实验室有关血清学检查阳性；④有腰痛及腰肌痉挛；⑤早期 MRI 检查结果阳性。患者应卧床休息，补充营养，维持水、电解质平衡。高热者可用解热剂，如对乙酰氨基酚（扑热息痛）、吲哚美辛（消炎痛）等，累及睾丸及中枢神经系统者需用激素。常用的抗生素包括利福平＋强力霉素，四环素＋链霉素，疗程需要6周甚至数月之久。对于脓性病灶可切开引流。脊柱炎和椎间盘感染一般不需手术，但全身症状控制而局部症状未能控制者则需手术。目前应对布氏杆菌病保持足够重视，日常生活中，我们应做到以下几点：①不食用生的乳制品，生乳必须煮沸或者经过巴氏杀菌才能食用；②购买正规渠道的肉制品，同时避免食用未煮熟的肉类；③做好防护：对于可能接触到病畜的人员，例如屠宰场工作人员、牧民、奶工等，应当穿戴好手套及口罩，避免通过接触或者呼吸道感染布氏杆菌；④患布病的哺乳期妇女应停止母乳喂养。

布南色林片是一种抗精神病药，通过对中枢多巴胺(D2)和5-羟色胺(5-HT2A)受体的拮抗而发挥镇静作用，一般成人的初始剂量每次4mg每日两次，餐后服用。根据患者的年龄及症状，维持剂量为每日8-16mg，每日剂量不超过24mg。18岁以下的人群中的安全有效性尚未建立。用于治疗精神分裂症。服用布南色林片后应注意以下情况：1、请定期进行血糖检查。2、使用本品可能出现精神分裂症恶化（如兴奋、敌意等），因此治疗时应注意观察患者，如有恶化，应咨询医生采取其它疗法。3、请置于安全且儿童无法触及处。4、布南色林片可能导致高血糖、糖尿病，用药期间需监测血糖水平。5、布南色林片可能导致肺栓塞、静脉血栓形成等血栓栓塞。因此对于长期卧床、肥胖、存在脱水等危险因素的患者，用药期间应注意观察。

一、一般实验室检查白细胞计数多正常或偏低，淋巴细胞相对增多，有时可出现异形淋巴细胞，少数出现红细胞和血小板计数减少。可出现血红细胞沉降率、C反应蛋白升高等，累及肝脏者肝功能可有异常。二、细菌培养血液、骨髓、乳汁、子宫分泌物、脓性分泌物、关节液、脑膜炎患者的脑脊液等均可进行细菌培养；其中，血液最常用。该菌专性需氧，生长缓慢，在哥伦比亚血琼脂平板上35℃培养18~24h，出现较湿润、灰色、针尖大小菌落，48h后形成圆形、凸起、光滑、较小的灰色菌落，72h后逐渐增大。因此，布鲁氏菌培养应注意延长时间，以获得更高阳性率。自动化培养系统的应用缩短了培养时间，可提高培养的敏感度。仪器阳性报警，在取培养物涂片染色时，推荐革兰染色和瑞氏染色法。若镜下见紫色球杆状、形似血小板样、多位于破坏细胞内的细菌，则可初步诊断；若未见细菌，应延长培养时间或重新送血培养。血培养阳性直接涂片疑似布鲁氏菌时，即可取培养物行脲酶反应。由于布鲁氏菌的致病性及既往实验室感染的报道，所有标本处理均应在二级以上的生物安全柜内进行。疑似布鲁氏菌在涂片染色前要用甲醇固定(以杀灭布鲁氏菌)再行涂片。培养的敏感性取决于标本种类、培养方法和疾病分期，以及抗菌药物的使用。骨髓培养比血培养更加敏感。急性发热患者的血培养阳性率高于亚急性及慢性患者。应该指出，由于培养的低阳性率，阴性结果不能排除布鲁氏菌感染，治疗决策不应受阴性结果影响，应结合临床、流行病学史及血清学等各方面综合判断，给予诊断和治疗。三、血清学检测检测机体对菌体细胞膜上的光滑脂多糖(smooth-lipopolysaccharide，S-LPS)产生的抗体。发病初期IgM效价上升，约1周后IgG效价升高。在治疗有效的患者中，抗体水平逐渐下降，然后可长时间维持在一定的水平。复发时，布鲁氏菌特异性IgG和IgA可升高。由于抗原的共同性，血清学检测会对某些革兰阴性菌种(如小肠结肠炎耶尔森菌O：9、大肠埃希菌O：157、霍乱弧菌及弯曲菌属等)产生交叉反应。由于产生抗体种类和效价随病程的变化而不同，且流行区背景效价的存在，抗体检测界值的确定是难题，难以顾全敏感度和特异度。故需要对所在地区的人群行背景效价的调查，建立正常区间。由于假阳性和假阴性的存在，建议同时采用两种以上血清学检测方法。1.虎红平板凝集试验：方便快捷，可在5~10min内获得结果，呈现为阳性或阴性，推荐用作快速筛查试验。该方法基于S-LPS，在非暴露人群中敏感度高，假阳性率低。但流行区高背景抗体效价会影响其诊断价值，且由于其与其他革兰阴性菌的交叉反应，可出现假阳性结果。布鲁氏菌慢性感染和有并发症的患者可能出现较高的假阴性率。阳性结果须由其他血清学试验确认。我国应用的平板凝集试验，操作原理类似，亦用作初筛。2.血清凝集试验：该试验是一种血清学定量试验。研究显示，血清凝集试验阳性检出的符合率为93.8%，滴度为1：80或更高提示布鲁氏菌病诊断；抗菌药物治疗4个月后滴度为1：160或更高，说明感染复发或耐药，其敏感度在急性期高于慢性期，但阴性者也不能排除布鲁氏菌病。因此，血清凝集试验一般不单独使用，应与其他方法联合使用。3.酶联免疫吸附试验(ELISA)：现已较好地实现标准化，且检测迅速(4~6h)，敏感度和特异度较高，可以针对性地检测不同抗体，包括非凝集性抗体。当其他检测均为阴性时，尤其推荐使用ELISA，其可用于疗效监测和急慢性、局灶、并发症感染的检测。ELISA和胶体金免疫层析法的特异度和敏感度均较高，且结果呈现快，胶体金免疫层析法可用于现场检验，ELISA适用于大样本检测。也有学者建议将ELISA与传统实验室检查相结合用于布鲁氏菌病的诊断，但是受到医院技术设备及试剂的影响，目前尚未作为临床常规检查。4.布鲁氏菌病抗-人免疫球蛋白试验(Coomb试验)：可同时检测凝集或非凝集性抗体，由此能更早产生阳性结果，且治疗恢复后保持阳性的时间也更长，敏感度高。其相较血清凝集试验，更适合用于慢性、有并发症、复发和持续性感染患者的检查，但对技术和设备要求较高。国内根据《WS269—2007布鲁氏菌病诊断标准》判断标准定为：效价1：400并出现显著凝集及以上。5.结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮肤试验及结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)：由于我国结核分枝杆菌潜伏感染率比较高，PPD皮肤试验和T-SPOT.TB检测此类人群的结果可以为阳性，所以部分布鲁氏菌性脊柱炎患者可以出现PPD皮肤试验和T-SPOT.TB检测为阳性的结果，同时，布鲁氏菌病相关检查也呈阳性。但是对于脊柱结核患者，PPD皮肤试验和T-SPOT.TB检测结果一般均为阳性，而布鲁氏菌病相关检查一般为阴性。因此，PPD皮肤试验和T-SPOT.TB能为两种疾病鉴别诊断提供一定的线索，但应该综合分析。四、分子生物学检测针对IS711或IS650、16S~23SrRNA片段、BCPS31和omp2a基因的PCR可以用作培养产物的菌种鉴定，也可直接用于临床标本的鉴定。该方法快速、敏感、安全性较高，但由于PCR尚未标准化，在临床上的应用还需验证，尚不适用于常规检测。五、其他检查脑脊液检查适用于脑膜炎患者，可见脑脊液细胞(淋巴细胞为主)和蛋白质增加。心电图检测可示显P-R间期延长、心肌损伤、低电压等。肝功能、脑电图改变均属非特异性。液相芯片技术与其他常规检测方法相比，具有通量大、操作方便、敏感度高、特异度较好等优点。因此，利用该技术作为检测布鲁氏菌的方法，具有较好的应用前景。基于二代测序技术的病原微生物基因检测技术同时具有高敏感度与特异度，不受布鲁氏菌死活的影响，均可检测出细菌基因，逐渐为临床医师所重视。

急性期病例经上述规范治疗多可治愈，部分患者治疗不及时或不规范可转成慢性。布病血清学检测结果不作为疗效判定标准。对骨和关节侵犯病例，急性期病情控制后需进行康复治疗。经确诊为布病，对症治疗并行抗生素治疗，应及时转感染科进行专科治疗，在专科首选抗菌治疗，治疗原则为早期、联合、足量、足疗程用药，以防止复发及慢性化和相关并发症的发生。疼痛症状可伴随疾病发展的全程，所以辅助疼痛治疗对患者也很重要。必要时外科干预治疗，从目前我科诊疗情况看，大部分患者经过规范化治疗，临床预后良好。也存在少部分患者复发的情况。