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万理萍主任医师 上海市第一人民医院(南部) 血液科 患者男性,45岁,2017年因腹胀、乏力发现脾肿大、贫血,经骨髓检查诊断原发性骨髓纤维化。曾经口服芦可替尼,脾脏一度有所缩小,但贫血无明显改善。先后用过干扰素、美卓乐、羟基脲等药物治疗,病情加重,血红蛋白仅30~40g/L,每周都需要输红细胞和血小板,输血依赖,2019年转来我院。入院时患者腹部明显膨隆,脾脏明显增大,B超检查为300mm×90mm,并且有脾梗死。2019年患者在我院行异基因造血干细胞移植,供者是患者的妹妹,HLA配型完全相合,血型不同,患者A型,供者O型。移植前预处理时,患者的脾脏逐渐缩小,腹胀明显缓解。移植后2周患者白细胞恢复正常,骨髓检查提示供者细胞完全植入。但是,患者的红细胞和血小板一直处于比较低的水平,还需要时不时的输红细胞和血小板。在随访过程中,发现患者血清铁蛋白显著增高。考虑铁蛋白增高的原因是移植前大量输注红细胞,导致的铁过载。给予患者祛铁药物地拉罗司治疗后,患者的输血间隔逐渐延长,直至脱离输血,红细胞和血小板恢复正常,血型转换为供者血型。目前患者移植后2年多,脾脏明显缩小,多次复查骨髓,骨髓的纤维化程度逐渐减轻至恢复正常,造血恢复正常,也重返工作岗位。原发性骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤。在疾病早期,仅仅表现为白细胞、血小板等的增多,脾脏的轻度肿大。随着骨髓纤维化程度的加重,骨髓造血功能丧失,脾脏替代骨髓造血,脾脏会进行性肿大,病程长的患者,脾脏下缘甚至抵达盆腔,同时还会有肝脏肿大。在这个阶段,患者常常伴有盗汗、消瘦等全身消耗性症状,而且由于脾脏无法完全替代骨髓造血,患者常合并严重的贫血、血小板减少,输血的效果也很差。在疾病早期,可以通过糖皮质激素、芦可替尼等药物治疗,改善贫血、脾肿大等相关症状;随着疾病的发展,如果药物治疗无效,输血依赖,或者有转为急性白血病的趋势,就需要实施异基因造血干细胞移植。异基因造血干细胞移植是目前可以治愈原发性骨髓纤维化的唯一有效方法。但是,发生植入失败、移植物功能不良的情况比其他病种多。我院在国内较早开展异基因造血干细胞移植治疗原发性骨髓纤维化,在相关并发症的处理上积累了丰富的经验。2021年03月21日 3325 6 15
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白洁主任医师 天津医科大学第二医院 血液内科 真性红细胞增多症(PV)是最常见的骨髓增殖性肿瘤(MPN),JAK2V617F体细胞突变是其发病机制的主要驱动源。骨髓纤维化(MF)转化是PV患者重要的并发症,进展为骨髓纤维化后的PV,将会有近40%发生疾病加速进而转化为急性髓细胞白血病(AML)。因此对于PPMF的早期诊断及合理治疗十分重要!早在2015年,我们的研究团队对PV进展为MF的危险因素做出了高水平的研究。我们发现血小板增高、高年龄、高JAK2V617F负荷和脾大是PPMF发生的危险因素。因此要尽量将患者的血细胞控制在安全的水平,尽可能采取能够降低JAK2V617F负荷的治疗方法延缓PPMF的发生势在必行。PV患者发生了PPMF后,临床医生需要更加注重分层治疗。因影响PPMF的高危因素比较复杂,如患者的年龄、血细胞计数、包括ASXL1/SRSF2/EZH2等表观遗传学相关基因突变以及其负荷。高危因素越多,疾病发展越快,生存期越短。通过对高危因素进行积分统计和分数的分层,可以预判出患者的疾病进展速度和生存期,从而制定更精确的治疗方式。干扰素-α(IFN-α)特别是长效干扰素对于细胞计数偏高的早期的PPMF患者,能够使其血细胞计数正常化,同样可以缩小脾脏,在一定程度上,对早期PPMF患者的纤维化进展起到一定的抑制作用。深入研究显示,IFN-α直接靶向恶性造血干细胞阶段的作用是明确的,因此,其清除恶性克隆的作用是更加持久而深入的。长效干扰素的聚乙二醇链的加入,使其在患者体内保持更加稳定、持续(一周)的效应,提高了患者的生活质量。但是由于其作用在12到16周后显著,且一旦起效,部分患者会出现短期干细胞耗竭的现象。因此,在有经验的医生的严密监测和预测下,才有可能把控时机,避免误判、误治。在靶向药物时代,对于中高危险组的PPMF患者,推荐应该JAK2抑制剂。JAK2抑制剂芦可替尼,是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼是中国唯一批准用于治疗骨髓纤维化的药物,可用于治疗: 中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF),PPMF,原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(PTMF)。芦可替尼不论JAK2V617F基因状况如何,均能给患者带来四大获益:第一、显著缩脾,97%患者在用药过程中出现脾脏缩小,一半以上患者治疗12周时脾脏长度缩短超过50%,治疗5年时绝大多数患者相比基线时脾脏仍有缩小;第二、改善症状,几乎所有患者症状均有改善,且长期随访中症状改善疗效持续;第三、延缓病程,改善或稳定骨髓纤维化程度;第四、生存获益,芦可替尼明显降低死亡风险,提高生存率。异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前唯一可能治愈PPMF的治疗方法,但有相当高的治疗相关死亡率和罹病率而且对于高龄的PV后骨髓纤维化患者,同胞患者异基因造血干细胞移植的供者寥寥无几。除了PPMF患者常规治疗之外,目前对于高危组患者推荐临床试验。新型、更有效的JAK2抑制剂目前正在临床试验中。对于PPMF患者出现疾病进展,向AML发展时,可以考虑考虑加用去甲基化药物治疗,来自梅奥中心的研究结果说明了芦可替尼联合包括去甲基化治疗、小剂量化疗均能够使进展期MPN患者生存期延长,并改善生活质量。目前,天津医科大学第二医院血液科正在应用芦可替尼加地西他滨桥接脐血微移植对进展期和高危组的PPMF进行鸡尾酒式的综合治疗,取得了较好的疗效。总之,对高风险进展为PPMF的患者要进行形态学、免疫学、遗传学、分子生物学和二代测序,的定期检测,及早诊断。一旦进展为PPMF,需要根据危险模型,进行危险分组。对中、高危组患者及早采取芦可替尼等积极治疗。对进展为AML的患者,应用个体化的去甲基化治疗桥接合理的造血干细胞移植方式,将为患者获得长期生存赢得可贵的时机!2020年11月16日 2838 1 2
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