Graves眼病

六、甲状腺相关眼病激素治疗与眼眶局部放射治疗效果好吗？甲状腺相关眼病尽管轻症患者无需特殊治疗，但仍有5%的患者会发展至重度而需要治疗。尽管近年来对TAO病因和发病机制的研究取得了明显进展，但在治疗方面仍然存在着许多困难。目前临床上除手术外，常用的治疗手段即激素治疗与眼眶局部放射治疗。激素治疗是当前最常用的治疗方法，用药方法有口服、球后注射及静脉用药三种。其主要作用机制就在于免疫抑制作用及非特异性抗炎作用，同时可抑制眼眶成纤维细胞合成糖胺聚糖（GAGs）。如无禁忌症，处于临床活动期的中重度患者及威胁视力TAO患者均可使用。全身激素治疗适用于病程短，伴显著眼部软组织炎症者效果较好；慢性病程1年以上，无或轻度炎症，眼球突出稳定及其后遗症通常不用全身激素治疗。口服激素治疗主要是对软组织改变、近期受累的眼肌疗效较好，一些随机实验研究，比较了口服激素与其他治疗方法，显示其对33%-63%TAO患者有较好的疗效。静脉注射皮质类固醇，其疗效优于口服激素用药，有效率分别为80%与50%，常采用较大剂量冲击治疗。对于糖尿病等不适宜使用全身激素治疗的患者，为减少皮质类固醇所致全身不良反应，可采用球后注射法治疗活动期眼病，但其效果相对较弱。长期使用激素，可能的副作用有：类Cushing表现，糖尿病，感染，高血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白内障等，因此使用前应取得患者的知情同意。此外，眼眶局部放射治疗近年来也逐渐被广大TAO患者所接受，广泛应用于TAO的临床治疗。其作用机制是射线照射眶内组织，杀伤眶部浸润的淋巴细胞及炎性细胞，从而抑制细胞因子的释放，使眼眶成纤维细胞增殖及GAGs形成减少。眼眶局部放射治疗，累计剂量通常为20Gy，分成10次剂量在2周期间完成，这是最常使用的方法；也可以每天2 Gy在20周内完成，有效且易于耐受。糖尿病、高血压视网膜病变者是眼眶局部放射治疗的禁忌症，威胁视力TAO患者并不推荐使用放射治疗。近期的研究显示激素联合眶部放射治疗较任何一种单一治疗更有效且更持久。联合治疗可以有效地利用激素的快速起效特征和放疗的持久作用。此外，激素可预防放疗引起的一过性炎症加重效应， 而放疗则可降低激素停用后的复发率。因此，对于TAO患者，针对不同的个人情况具体化的使用激素或者放射治疗是该疾病治疗的重中之重，同时由于二者相互之间的治疗放大效果，提示临床工作者应更加注重二者之间的联合应用。

Graves眼病（Graves’ ophthalmopathy, GO）是一种与自身免疫性甲状腺疾病密切相关的器官特异性自身免疫性疾病，又称甲状腺相关性眼病或自身免疫性甲状腺眼病、内分泌突眼等[1]。本症状可与甲亢同时或先于甲亢症状出现，也可出现在甲亢症状缓解之后。本病目前尚无疗效确切且副作用小的理想的治疗方法。本文回顾性总结了我院2000年1月-2010年12月接受131I治疗的652例Graves甲亢合并GO患者的临床资料，分析131I治疗后甲亢疗效与GO转归的相关关系，探讨131I治疗对GO转归的影响。1 资料与方法1.1. 病例资料：2000年1月～2010年12月我科收治的652例Graves甲亢合并GO患者，其中男性254例，女性398例；年龄15～67岁，平均38.5±9.6岁；病程2个月～30年。所有病例均符合中华医学会内分泌学分会关于Graves甲亢的诊断标准[2]，故均适宜131I治疗。本组病例除有不同程度的单侧或双侧眼球突出外，均伴有不同程度的眼部症状，包括眼胀、异物感、畏光、流泪、视疲劳、眼球疼痛、视力下降、复视、视物模糊等；眼部体征主要有：突眼、眶周水肿、眼睑充血水肿、球结膜水肿、眼球运动障碍、眼睑闭合不全、眼睑下垂等。按照2008年欧洲GO专家组（EUGOGO）关于GO病情严重程度的分级标准及活动度评估方法 [3]，本组患者中轻度GO 522例；中度GO 130例（占19.9%）；非活动性GO 554例，活动性GO 98例（占15.0%）。1.2. 治疗前准备：（1）全部病例治疗前均查FT3、FT4、TSH、TRAb、TG-Ab和Tpo-Ab。（2）患者无严重肝肾功能障碍。（3）甲状腺最高吸131I率及有效半衰期测定，甲状腺核素显像，除外炎症性甲亢，并可作为确定131I治疗剂量的参考。（4）估算甲状腺重量：采用超声仪测量甲状腺大小，计算总体积（双叶甲状腺长、宽、厚的乘积之和），并按照公式将甲状腺体积换算为重量。甲状腺重量（克）=0.479×甲状腺体积V（cm3）[4]。（5）治疗前均用突眼计测量眼球突出度，详细记录患者的眼部症状和特征，眼科会诊排除眼眶占位性病变等其它导致突眼的因素。1.3. 治疗方法：所有患者均按照常规程序接受131I治疗。131I治疗剂量的计算公式如下[4]：131I治疗量＝甲状腺重量(g)×预计甲状腺组织吸收剂量(Gy/g)×0.67甲状腺最高吸131I率（％）×有效半衰期(d)将计算所得理论治疗量结合患者自身因素进行调整而得到个体化治疗剂量，并在有效半衰期测定结束后，对患者一次性投予相应治疗量的131I。根据EUGOGO对GO管理的共识[3、5]，对处于活动期的中度突眼患者（本组中共54例，约占8.3%）同时辅以糖皮质激素治疗，疗程平均约3个月。治疗结束后，定期对患者进行随访，评价疗效。1.4. 疗效评价标准：所有患者均密切随访半年以上，1.4.1 Graves甲亢的疗效评价[6]：（1）痊愈：甲亢症状和体征完全消失，血清T3、T4、FT3、FT4恢复正常。（2）好转：甲亢症状减轻，体征部分消失，血清T3、T4、FT3、FT4明显降低，但未降至正常水平。（3）甲减：患者出现甲低的症状和体征，血清甲状腺激素水平低于正常，TSH高于正常。（4）无效：患者的症状和体征均无改善或反而加重，血清T3、T4、FT3、FT4水平无明显降低。（5）复发：131I治疗后的病人，已达到痊愈标准之后，再次出现甲亢的症状及体征，血清甲状腺激素水平再次升高。1.4.2 Graves眼病的疗效评价[7]：（1）显效：眼胀、异物感、畏光流泪、灼痛等症状基本消失，眶周水肿及球结膜充血水肿明显消退，眼睑下垂及眼球运动障碍基本恢复正常，突眼度减小≥3 mm。（2）有效：眼部症状、眼征及突眼度检测均有好转，但未达到上述指标者。（3）无效：治疗前后无明显改善者。（4）恶化：眼部症状、眼征及突眼度均有所加重者。1.5 统计学处理：采用SPSS13.0统计软件包对结果进行χ2检验（P<0.05为有统计学差异），同时进行R×C表分类资料的关联性分析，得出关联系数r。2 结果2.1 652例Graves甲亢合并GO患者中，Graves甲亢临床治愈426例（65.3%），好转125例（19.2%），甲减64例（9.8%），无效22例（3.4%），复发15例（2.3%），总有效率约为94.3%；GO显效71例（10.9%），有效407例（62.4%），无效146例（22.4%），恶化28例（4.3%），总好转率约为73.3%；而Graves甲亢及GO均有效者467例，约占总病例数的71.6%。2.2 131I治疗后Graves甲亢有效与否与GO转归的关系：131I 治疗后Graves甲亢有效组615例，其中GO好转率、无效率及恶化率分别为75.4%、21.0%和3.6%；Graves’甲亢治疗无效或复发37例，GO好转率、无效率及恶化率依次为37.8%、46.0%和16.2%。两组间GO的疗效具有统计学差异（P<0.05），即Graves甲亢无效或复发组患者GO的好转率明显低于甲亢治疗有效组，而GO无效及恶化约占62.2%，明显高于Graves甲亢有效组的24.6%。由此可见，131I治疗后GO的转归与甲亢是否得到有效缓解具有明显的相关性（χ2 =26.439，P<0.05，r = 0.302）（见表1）。表1 131I治疗后甲亢有效与否与GO转归的关系Graves甲亢疗效GO疗效（例）好转（%）无效（%）恶化（%）合计（%）有效464（75.4%）129（21.0%）22（ 3.6%）615（100%）无效或复发14（37.8%）17（46.0%）6（16.2%）37（100%）合计478（73.3%）146（22.4%）28（ 4.3%）652（100%）χ2 =26.439，P<0.05，r = 0.3022.3 131I治疗后Graves甲亢临床治愈组与甲减组GO疗效的比较：131I治疗后Graves甲亢的治愈率为65.3%，这些达到临床治愈的患者中GO好转率、无效率及恶化率分别为77.9%、18.8%和3.3%；在131I治疗后发生甲减的64例患者中，GO好转率、无效率及恶化率分别为78.1%、17.2%和4.7%。甲减组的GO恶化率虽略高于治愈组，但两组间并无统计学差异（P>0.05）。结果表明，131I治疗后甲亢治愈或甲减与GO的转归无明显相关性（χ2 =0.296，P>0.05）。换句话说，131I治疗后甲亢达到临床治愈还是发生甲减，对患者GO的转归并无明显影响。表2 131I治疗后甲亢治愈组与甲减组GO疗效的比较Graves甲亢疗效GO疗效（例）好转（%）无效（%）恶化（%）合计（%）治愈332（77.9%）80（18.8%）14（3.3%）426（100%）甲减50（78.1%）11（17.2%）3（4.7%）64（100%）合计382（80.0%）91（18.6%）17（3.4%）490（100%）χ2 =0.296，P>0.052.4 131I 治疗后GO无效或恶化与Graves甲亢转归的关系：从表3可以看出，131I 治疗后Graves甲亢无效或复发的患者GO也同样无效的机率为45.9%，Graves甲亢虽治疗有效但未完全缓解的患者中GO的无效率也高达30.4%，二者均明显高于Graves甲亢治愈组与甲减组（P<0.05）。而131I 治疗后GO发生恶化的28例患者中，Graves甲亢无效或复发的患者占6例，约占该组全部患者的16.2%；而甲亢临床治愈组、有效组和甲减组患者GO的恶化率仅依次为3.3%、4.0%和4.7%，均明显低于甲亢无效或复发组（P<0.05）。表3 131I治疗后GO无效或恶化与Graves甲亢转归的关系Graves’甲亢转归GO疗效合计（%）无效率（%）恶化率（%）痊愈18.8（80/426）3.3（14/426）22.1（94/426）有效30.4（38/125）4.0（ 5/125）34.4（43/125）甲减17.2（11/ 64）4.7（ 3/646）21.9（14/64）无效或复发45.9（17/ 37）16.2（ 6/ 37）62.2（23/37）合计22.4（146/652）4.3（28/652）26.7（174/652）3. 讨论GO的发病率较高，有资料显示，大约有13～45%的甲亢患者合并有不同程度的GO[7]。GO患者的眼征各异，除眼球突出外，还可表现为眼睑浮肿、球结膜水肿、眼睑挛缩、眼睑迟落、眼外肌受累、角膜受累及视神经受累等，严重者可出现压迫性视神经病变甚至视力丧失。GO的发病机制尚不十分明确，目前普遍认为与自身免疫因素有关。多数学者认为眶内组织存在与甲状腺组织共同的抗原，这些抗原刺激淋巴细胞产生大量抗体，形成抗原抗体复合物，并在补体作用下，使眼眶内大量T淋巴细胞浸润，T淋巴细胞刺激眶内成纤维细胞释放各种细胞因子、氧自由基及成纤维细胞生长因子，合成氨基葡聚糖（GAG），导致球后GAG 聚积，继之水肿，从而产生眼病[8、9]。131I治疗甲亢是核素治疗领域最经典、技术最成熟、临床应用最广泛的典范性治疗方法。Hertz等于1942年报道131I可用于治疗甲亢距今已有近70年的历史，目前已被越来越多的国内外广大医务工作者和患者所接受。131I治疗以其简单、方便、经济、安全、有效、副作用少等优点正逐渐成为Graves’甲亢首选的治疗方法。本研究结果显示，单次131I治疗后Graves甲亢的有效率为94.3%，治愈率为65.3%，而甲减的发生率为仅为9.8%。此结果与我科先前所做的大样本研究结果基本一致，提示131I治疗与抗甲状腺药物相比，在疗效及副作用等诸多方面均具有明显的优势。本文资料显示，652例患者在经过单次131I治疗后，Graves甲亢及GO均有效缓解者共467例，占总病例数的71.6%，提示131I是治疗甲亢合并GO的有效手段。131I治疗后Graves甲亢有效组患者GO的好转率为75.4%，明显高于甲亢无效或复发组的37.8%；而甲亢治疗无效或复发的患者中，约66.2%的患者GO也同样无效甚至恶化。131I治疗后GO的转归与甲亢的治疗效果具有明显的相关性（r = 0.302）。由此可见，对合并有GO的甲亢患者而言，有效的控制甲亢是缓解GO的根本。此结论与Baldys-Waligorska等的研究结果基本一致 [10]。原因可能为131I治疗后甲状腺的体积缩小，可导致甲状腺—眼眶交叉反应抗原的减少和自体反应T淋巴细胞耗竭，进一步通过免疫调节作用使GAG生成减少，球后组织炎症、水肿逐渐消退，眼部症状随之得以缓解或消除。本研究结果证实，131I治疗后约22.4%的患者GO无明显变化，4.3%的患者反而加重。131I治疗甲亢导致GO加重的机制主要是血中FT3、FT4浓度降低过快，对垂体的负反馈作用大大减弱，尤其是发生甲减时TSH迅速升高，作用于眶内组织的位点，促使成纤维细胞增生和GAG合成，GAG的亲水性进一步造成眶内组织肿胀，从而加重突眼。我们进一步分析发现，服131I后甲亢临床治愈的患者中，GO无效率及恶化率分别为18.8%和3.3%；而在发生甲减的患者中，GO的无效率及恶化率为17.2%和4.7%，两组间无明显差异。也就是说，131I治疗后出现甲减并未明显加重GO。此结果与以往的研究略有不同[11]，原因可能为我们在对患者进行密切的随访过程中，对出现亚临床甲减或早发甲减的患者及时给予足量的甲状腺素替代治疗，稳定下丘脑—垂体—甲状腺轴的反馈调节功能，从而有效控制了131I治疗后GO的进展。我们的研究表明，131I 治疗后Graves’甲亢无效或复发组（而非甲减组）患者GO的恶化率明显高于其他组别；Graves’甲亢无效、复发或虽治疗有效但并未痊愈的患者GO无效的机率要高于治愈组和甲减组。总而言之，通过131I治疗缓解甲亢是控制GO的根本措施。服131I后加强随访，及时发现和纠正甲减可有效避免GO的加重。此外值得一提的是，对于131I治疗前处于活动期的中度GO患者，服131I前后辅以糖皮质激素治疗可有效预防GO的进展[3、12]。本研究所选取的652例患者中共54例在接受131I治疗的同时应用了糖皮质激素，结果仅4例服131I后GO恶化（占7.4%），17例未见明显变化，其余患者GO均得到不同程度的改善，有效率约为61.1%。参考文献：1. Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. New Engl J Med, 2010, 362(8): 726-738. PMID: 20181974.2. 中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊断指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南—甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志, 2007, 46(10): 876-882.3. Bartalena L, Baideschi L, Dickinson A, et al. Consensus statement of the European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol, 2008, 158(3): 273-285. PMID: 18299459.4. 谭建, 张桂芝, 周荫保. 131I治疗甲亢剂量的实用计算方法及应用. 中国地方病防治杂志, 1995, 10(增刊): 21-22.5. Bartalena L, Tanda ML. Clinical practice of Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med, 2009, 360(10): 994-1001. PMID: 19264688.6. 蒋宁一, 匡安仁, 谭建, 等. 131I治疗Graves甲亢专家共识（2010）.中华核医学杂志, 2010, 30(5): 346-351.7. 桑士标, 李清茹, 吴翼伟. 云克治疗甲亢伴浸润性突眼的疗效分析. 苏州大学学报（医学版）, 2005, 25(6): 1106-1107.8. 王新民, 徐晨, 李路. Graves病459例5年追踪研究. 中国实用内科杂志, 2002, 22(5): 282-284.9. 田蓉, 匡安仁, 秦卫仕. 99Tc-MDP与免疫抑制疗法治疗Craves眼病的对比研究. 中华核医学杂志, 2000, 4(2): 250-253.10. Baldys-Waligorska A, Stefanska A, Golkowski F, et al. Evaluation of radioiodine 131I treatment in Graves' disease patients with mild orbitopathy. Przegl Lek, 2009, 66(4): 166-169. PMID: 19708504.11. Acharya SH, Avenell A, Philip S, et al. Radioiodine therapy for Graves’s disease and the effect on ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf), 2008, 69(6): 943-950. PMID: 18429949.12. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid, 2011, 21(6): 593-646. PMID: 21510801.

甲状腺功能亢进（简称甲亢）指多种病因导致体内的甲状腺激素（TH）分泌过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组疾病的总称。甲亢的病因较复杂，以Graves病最常见，约占85%。 故与之相关的眼病准确的应该称为甲状腺相关性眼病（TAO）。因除了甲亢突眼外，甲减（甲状腺功能减退）、部分甲状腺功能正常者也可以发生甲状腺相关性眼病。 除了Graves病外，另外15%左右的其它疾病也会引起甲状腺相关性眼病。

甲状腺相关性眼病(TAO)也称为Graves 眼病(GO)，是一种与甲状腺疾病密切相关,且累及眼眶组织的慢性自身免疫性疾病。TAO是免疫自身稳定机制紊乱引起的异常T细胞对甲状腺及眼外肌的器官特异性自身免疫反应;眼球后组织与甲状腺存在共同抗原促甲状腺素受(TSHR)，产生的交叉免疫反应导致GO病变。而共同抗原G2s、FP及64kd蛋白等则可能导致甲功正常的TAO。单纯的甲状腺功能亢进、减退及TAO是同一种疾病在身体不同部位的表现,有共同的发病基础,通过交叉免疫反应而致病。大量的免疫学研究表明甲状腺相关眼病是由多脏器自身免疫病的一部分。有报道TAO患者中有41.1%的病例眼部损害发生在甲状腺受累之前，因此甲状腺功能异常与TAO不存在必然的因果关系,二者是由同一种免疫异常所引起。眼部症状可同甲亢同时出现,也可在甲亢之前或之后出现,也可单独出现而甲功正常或伴甲低。在TAO的发生、发展过程中,虽然甲状腺毒血症对自身免疫过程影响甚小, 但甲亢的积极治疗会使部分病人眼征缓解,这是由于自身免疫过程部分改善的缘故。

甲状腺相关性眼病具有活动期和静止期，可迁延反复，而且治疗方法截然不同，如何知道自己处于疾病的活动期很重要。1.眼球有压迫感、疼痛；2.眼球向上、下或侧方转动时疼痛；3.眼睑充血、水肿；4.结膜充血、水肿；5.最近1-3个月眼球较前突出度增加；6.最近1-3个月视力下降；7.最近1-3个月眼球活动度下降。 出现以上这些症状时，应及时就诊，很可能处于疾病的活动期，需要进行病情的评估，确定是否需要治疗，适合何种方案治疗，及时发现问题，及时解决问题，争取获得最好的疗效。

Graves’眼病是一种有内源性和环境等复杂因素共同作用的多因素疾病。先天因素包括知之甚少的遗传因素、年龄、性别等是不可预防的，而后天因素如吸烟、甲状腺功能不全、明确的环境、甲亢的放射碘治疗等是可预防的。目前尚不明确为何Graves’病患者仅3-5%发展为严重严重的眼病，约一半患者仅有轻微的眼部病变，其余患者则无眼部受累。这可能说明环境因素比内源性因素更重要，因此可制定出综合策略来干预患者因素。换句话说，通过强烈敦促患者戒烟、正确控制甲状腺功能，谨慎使用放射性碘，尽早治疗由中度向重度发展的眼病患者，药物干预可有效控制Graves’眼病患者的病程。

甲亢系列研究 [摘要] Graves眼病临床表现多样,病因、发病机制尚不十分明确，治疗方案有待于优化,故长期以来,一直是内分泌领域研究的热点之一。本文综合、分析和归纳近年国内外有关文献，就其有关研究进展作一简介。[1 引言 Graves 眼病（Graves Ophthalmopathy，GO）又名甲状腺相关性眼病（thyroid associated ophthalmapathy ，TAO）、浸润性突眼、恶性突眼，是一种与自身免疫有关由多种甲状腺疾病引起的眼部损害，女性发病率约为男性的6 倍。[1]其临床表现多样，发病机制尚不十分明确，在治疗上目前没有统一、成熟的治疗方案，严重影响患者的健康和生活[2],长期以来,一直是内分泌领域研究的热点之一。近年，在对GO发病机制进行深入研究的同时，也对临床治疗进行了积极探讨，下面就近年来研究进展情况作一综述。2 GO的病因及发病机制 目前认为:GO是一种多基因遗传的与环境和自身免疫有关的多因子疾病[2],，其发病机制可能是由于眼外肌膜与甲状腺交叉抗原表达,导致眶内活性T细胞浸润,这些T细胞释放各种细胞因子,刺激成纤维细胞分泌氨基葡聚糖(GAG) ,大量亲水性GAG堆积,导致眶周水肿、突眼等一系列症状。因此,球后浸润的淋巴细胞分泌的细胞因子在GO 的发生、发展中起着重要作用。 GO患者眶内组织的扩大是由脂肪形成引起的。参与此过程的细胞有眶内的眼外肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞等，其中眶成纤维细胞是参与GO发生发展的主要细胞，在适当的刺激下这些细胞可以产生GAG并分化为成熟的脂肪细胞。[2] Bahn阐述组织特异性的成纤维细胞表型具有多样性，不同的亚型可通过其表面蛋白、糖基化合物、神经节苷酯鉴别。 [3] 导致GO的主要危险因素有：甲状腺炎症、外伤、手术、功能异常、释放的抗原以及感染、辐射、恶性肿瘤等。[4.5] 细菌如耶尔森氏菌过度激活免疫应答与GD的发生有关。分子模拟即微生物与自身抗原存在相似的抗原决定基，交叉反应导致自身免疫反应。此外, 吸烟与GO有明确的因果关系,其可导致组织缺氧，引起循环中前炎症因子、抗炎因子及表达HLA-DR的成纤维细胞功能亢进。且吸烟量与病情呈正相关，它可增加抗甲状腺药物治疗后GD复发及放碘治疗后GD发展为GO的危险，减弱眶周放射治疗和糖皮质激素的疗效。[6.7] 遗传因素中HLA-B8,DR3,及DQA1*0501表型在GO中特异性增加，而HLA-DRβ*07可能具有保护作用，这些基因参与T细胞的自身选择，参与GO的发生。[5]多种因素使机体产生甲状腺相关抗体参与GO的发生发展。Pritchard 等研究表明GO患者的甲状腺刺激球蛋白（thyroid stimulating immunoglobulins . TSI）明显升高，而甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidcese autoantibodis. TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin autoantibodis . TgAb）较低。TSI的水平是GO眼部病变程度的正向预测因子，是最强的预测GO慢性眼睑退缩、眼睑肿胀、突眼及眼外肌病变等临床表现的因素。TgAb是负向预测因子。 [8] 另外，正常人和GO患者的眶成纤维细胞中均存在促甲状腺激素受体（Thyrotropin receptor.TSHr）的mRNA和功能性蛋白，且在GO后者含量较高。Teck Kim Khoo实验室发现单克隆TRAbs可以刺激GO的眶细胞脂肪形成。因此，循环中的TRAbs可刺激甲状腺激素过量分泌及眶脂肪组织的体积增加，脂肪细胞的分化刺激GO眶内TSHr的表达。此外，发现抗胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor-1 receptor.IGF-1r）抗体可招募和激活T细胞、刺激透明质酸的产生，促进炎症的发展和眶组织的水肿。[9] Yuji Hiromatsu等研究发现:在GO早期（病程小于2a）,以辅助T细胞1( T help type 1 ,Th1)细胞因子白介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF -α）、干扰素-γ（IFN-γ）为主，主要介导细胞免疫，可能在GO急性期眼肌病变发展中起重要作用,与眼肌增大的程度有关,后期则以以辅助T细胞2 (T help type 2,Th2)细胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-10（IL-10）为主，主要累及球后脂肪组织,介导晚期的纤维化。[10]此外还有多种细胞因子参与GO的发生发展。眶内成纤维细胞上存在免疫调节因子，表达TSHr和胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor-1 receptor.IGF-1r），由GO患者的免疫球蛋白活化的IGF-1r导致透明质酸增加，还可增加使活化的T细胞向炎症部位聚集的分子。[2]Kumar等在GO患者的组织中可发现过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor-γ.PPAR-γ)的表达，其表达的增加引起脂肪细胞的成熟。通过抑制这个受体而抑制组织中脂肪细胞的过度产生。[11] 但Wakelkamp等研究发现GO不影响血清中IL-18的水平。 [12] 此外, Kazim研究发现眶成纤维细胞表达CD40与其配体CD154结合，可导致透明质酸合成增加、激活T淋巴细胞、维持炎症反应。[13]因此，阻断T细胞的共刺激激活、消耗B细胞、抑制细胞因子、靶向TSHRs和IGF-1rs、防止组织重塑是治疗GO的发展方向。[2]3 GO的诊断甲状腺功能的判定，可根据患者甲状腺功能异常的临床表现及相关的实验室及影像学指标进行诊断，必要时可进行功能试验。更重要的是眼病的诊断，对眼病的活动性和严重性作出判断。3.1 GO的活动性评分（CAS）标准1997年Mourits等提出临床活动性评分（CAS）标准可评价GO的活动性。① 疼痛，眼球或球后的压迫感②眼球运动时疼痛③眼睑发红④结膜发红⑤球结膜水肿⑥泪阜肿胀⑦眼睑水肿⑧最近1~3个月眼球突出增加2mm或以上⑨最近1~3个月视力下降⑩最近1~3个月眼球运动减弱5度或以上。以上每项1分，CAS≥4分为活动性指标。CAS评分越高对免疫抑制治疗的疗效越好。2.2 GO的NOSPECS分级标准1969年美国甲状腺协会（TAT）提出GO的NOSPECS分级标准,其制定依据是眼部症状和体征的表现及严重程度,见表1分级 定义 0 无症状或体征1 仅有体征（只限于上睑退缩、凝视征、眼裂开大）2 软组织受累（症状及体征） 3 眼球前突（超出正常上限3mm） 4 眼外肌受累（伴复视或其他症状体征） 5 角膜受累（如溃疡等）6 视力丧失(视神经受损) 根据此系统可对GO进行分级，明确其严重程度，但不能明确GO的活动性。GO的活动性和严重性是不相同的。3.2 GO的特殊检查：（1）超声检查：B型超声对眼外肌肥大敏感，A型超声测量眼外肌的厚度，较B型超声精确，但超声检查不能反映眶内病变与周围机构的关系及眶内组织全貌，尤其是眶后部的改变。（2）CT扫描：能清晰显示肌肉、软组织及眶骨，已作为诊断GO的常规检查常用的方法，不足在于不能鉴别眼外肌的水肿和纤维化。（3）磁共振成像（MRI）：弥补了CT的不足，可鉴别眼外肌的水肿和纤维化，判断GO的活动性。（4）血清学指标：①GAG的测定: 对于判断GO是否处于炎症活动期有帮助，并可预测对糖皮质激素治疗的反应。Woeber研究[14]发现GAG测值的中位数在GO病人为0.097g/L，未经治疗新近发现的患者高达0.14g/L，正常人为0.046g/L，糖皮质激素疗效好者，治疗后较治疗前的GAG水平明显下降。②血中可溶性白介素受体拮抗因子（SIL－IRA）的水平的测定:可预测GO患者对眶部治疗的反应。对治疗敏感者，其SIL－IRA水平相对较高。③TSAb水平:GO患者的TSAb水平明显高于GD患者，可通过检测其水平来判断GO的活动性，甚至可用作预测疗效的有效指标。④其他细胞因子和细胞黏附分子: 如IL-6、IL－10、可溶性细胞间粘附分子（sICAM－1）等,可用作预测疗效的佐证。4GO的治疗GO的治疗必须在明确其发展阶段的基础上进行。4.1 一般治疗：GO的病人必须迅速控制甲亢，使甲功恢复正常。当甲功达到理想状态后需每4-6周复查甲功。眼部局部治疗包括：眼部的保护及采用棱镜矫正复视。有学者尝试用肉毒毒素注射来控制上眼睑退缩。在GO的早期进行A型肉毒毒素的注射可为晚期手术矫正创造条件，甚至部分患者可不需要进行矫形手术。其副作用较少，主要是可出现一过性的上睑下垂，由药物的局部扩散引起，Bobby等报道其可造成视神经病变。[15]4.2糖皮质激素：从上世纪60年代初期开始至今,糖皮质激素一直是治疗Graves病中至重度GO的主要方法,在长达50多年的应用中已有大量证据表明,糖皮质激素在Graves眼病治疗中的作用十分确切。Zoumalan等通过对19个临床试验834名GO患者的治疗结果进行分析显示糖皮质激素有效率是66.9%。[16]口服给药：强的松初始剂量1mg/kg,以后每两周减少10mg,减至5mg维持,总疗程3个月；或泼尼松60-100mg/d，症状减轻后减少至维持最小剂量，持续数月。口服给药的有效率是55.5%，[16]口服给药对改善眼外肌的厚度效果较好。禁用于肝功能异常、高血压、胃溃疡、糖尿病、尿路感染和青光眼，治疗过程中要观察副作用。[17]口服给药较静脉给药的副作用大，主要有满月脸、体重增加、骨质疏松、胃溃疡、不稳定高血压、眼内压增高、高血糖、情绪异常等。静脉给药：静脉用甲强龙冲击治疗1g/d共5d，然后改为泼尼松口服，也可第1周1g/d静滴连用3d，第2周可重复应用，根据病情改为口服泼尼松治疗。甲强龙一个疗程累积用量不超过8g，[17]静脉给药的有效率是74.6%,静脉给药对复视、眼球运动及突眼的疗效较好。[16]局部给药：滴眼或球后注射长效或短效糖皮质激素，相关研究较少，仅有的报道显示疗效欠佳，较少使用。4.3 免疫抑制剂环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环孢霉素、氨甲喋呤等常作为二线药物与糖皮质激素联合应用。这些免疫抑制剂如单独应用常疗效不佳或疗效不确切，且可产生较强的副作用，一般与糖皮质激素联用疗效优于其单用。如环孢素单独应用疗效不如单用泼尼松，但与泼尼松联用可明显的减轻炎症表现并能防止其进一步发展。当传统的疗法无效时可用甲安蝶呤，但疗效不确定。[18]Meyer研究表明环孢素A、他克莫司可抑制CD4T细胞分泌IL-2，从而干扰淋巴细胞的克隆扩增。作用在免疫反应的扩增阶段，可抑制自身免疫循环、抑制复发。还可抑制TNF-α的释放，防止GO进入纤维化阶段，形成瘢痕。[4]4.4 静脉用免疫球蛋白（IVIG）： 很多自身免疫疾病都可使用免疫球蛋白，并取得了较好的效果，故IVIG也可应用于GO，其与口服泼尼松效果相似，与放射治疗联用效果不如其单用。[19] 但其治疗费用昂贵，尚不能成为常规用药。使用中应注意HIV，肝炎病毒传播的危险。4.5 生长抑素类似物：临床主要用药有奥曲肽，其可能机制有以下3个：(1)可能通过抑制IGF-1的活性。(2)可能通过抑制T淋巴细胞释放淋巴因子。(3)可能通过直接与靶细胞上的生长抑素受体结合而引起一系列细胞内改变,最终达到治疗的目的。不良反应包括腹泻、腹痛、胃胀气、恶心、软白便和厌食症。4.6 血浆置换通过清除免疫球蛋白、循环中的抗原抗体复合物来治疗GO，当其他方法治疗无效是可试用。[19]4.7 云克：云克是我国自行研制的新药，其主要成分为99Tc-MDP，主要由两种有效成分组成：低价态的微量元素锝(99Tc )和亚甲基二磷酸；前者能清除体内自由基及免疫复合物，进而调节机体的免疫功能；后者能抑制前列腺素及组胺等炎症因子的释放，从而抑制急性炎症反应。其药理作用可能是：（1）利用微量元素锝（99Tc）在低价态时的变化，通过获得或失去电子而清除自由基，保护体内超氧化物歧化酶（SOD）的活力，防止自由基对人体破坏，使损伤的组织得到修复；（2）抑制前列腺素E的产生和释放，从而抑制白细胞游走，起抗炎作用；（3）动物试验表明，云克能抑制炎性介质及白细胞介素-1（IL-1）的产生，起到调节体内免疫功能的作用。有研究表明云克治疗TAO疗效较好，未发现明显的副作用，是较理想的治疗GO的药物，但单独使用价格较昂贵，目前倾向于与其他药物联合应用。但应注意用云克治疗GO时，一定要选择好治疗时机，在适量、短期内使用抗甲状腺药物使病人血清中FT3、FT4、TSH水平达到正常，症状体征缓解后，再行云克治疗突眼较为合适，抗甲状腺药物剂量不宜过大，控制不宜过快，反之会加重突眼，使疗程相对延长。4.8 雷公藤多甙雷公藤多甙能纠正辅助性T细胞/抑制性T细胞(Th/Ts)免疫功能失衡，使两者比例在短时间内恢复到正常范围。雷公藤多甙具有免疫抑制作用，但无抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的作用，故其与糖皮质激素相比副作用较小。有研究表明与泼尼松比较，雷公藤多甙对GO治疗的总有效率无太大差别，但对软组织炎症的治疗效果明显好于泼尼松，而对视力、眼球活动度及突眼度的改善与泼尼松疗效相当，且治疗1年后雷公藤多甙组的GO 复发率明显低于泼尼松组。另有研究认为雷公藤多甙片通过抑制辅助性T细胞功能,影响B淋巴细胞活性和抗体分泌, 能够抑制炎症，消除水肿,对细胞免疫和体液免疫也能起到抑制作用。故可作为治疗GO 的常规用药。4.9 细胞因子拮抗剂：已知多种细胞因子参与GO发的发病，为治疗提供了新的靶点。细胞因子拮抗剂可用于不能耐受皮质类固醇及不愿行减压手术的非活动性GO患者，如已酮可可碱（TNF-α的拮抗剂），可用于GO的治疗，但疗效尚不有待进一步研究。[18] Pardaens等对活动期的、轻到中度的GO，使用依那西普（一种抗肿瘤坏死因子的药物）25mg进行每周2次皮下注射，持续12周。发现其可改善GO的临床表现,并对软组织作用特别明显，包括眼周的结膜水肿和发红。但还需要进行随机对照试验以进一步评价其作用. [20]利妥昔单抗（抗肿瘤药物）是抗CD20单克隆抗体（RTX），可影响GO的临床过程，Mario等认为RTX可用于活动性GO的治疗，但仍需进一步研究证实。[21]4.10 抗氧化剂：尼克酰氨等治疗GO对眼球突出的有一定的疗效，能使突眼度减少未见。需进一步研究放射治疗在改善患者功能和生活质量方面的作用。[22、23]3.12 外科手术：非活动性GO持续6个月以上才能进行康复手术，外科手术治疗包括：眶减压术、斜视手术、眼外肌手术、眼睑延长术（上、下眼睑），需按顺序进行。[14] 后三者属于康复手术。Mia Jernfors等对78例行眶减压术的GO患者进行长期随访发现手术后较术前眼球突出平均减少4.7±2.6mm（右眼）4.4±2.9mm（左眼）；视敏度44-55%的患者改善、27-36%无改善、18-20％恶化；复视发生率为50%，但均较手术前有改善。与对照组相比都有统计学意义。故认为眶减压术安全有效。摘自 中山大学附属五院 谢丹红 主任