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孙朝晖副主任医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 这个孩子因发作性点头、肢体抬2年余来进行术前评估。患儿5月龄出现发作，表现为点头、肢体抬，成串出现，2-3串/天，10多下/串，后诊断“癫痫婴儿痉挛征”，服用中药（药膏）未见疗效。1年多前（1岁）于当地省儿童医院住院应用激素（具体不详），未见疗效，后口服多种抗癫痫药物治疗，最长2个月未见发作。1年多前出现四肢伸直、硬，伴双眼上翻，持续约1分钟，2次/月，后发作增多。目前发作：肢体抬、硬，伴轻微抖动，发声、哭喊，伴四肢乱动，随后肢体间断上抬或身体扭一下，持续约30s～3min。醒睡期都有，早上睡醒后多见，3-4次/周，最长2天无发作。目前服用多种抗癫痫药物。该患儿生长发育里程碑落后，3个月会抬头，5个月会翻身，8个月会爬，1岁10个月会走路，现无意识发音“babamama”。能逗笑，能追光追声能追物，不会认人，精细活动差，只能抓握，不会捏。有刻板行为（喜欢吃手、咬东西），左手不如右手，走路左脚踮脚尖，走路不协调，走快会摔倒（倒向一侧）。家族史中患儿父亲结节性硬化（身体多处白斑，头颅CT可见多处钙化灶）。查体：身体多处色素脱失斑（右耳后，如图示及右胸前）。我们来看一下她的辅助检查结果：头MRI（2023-7）：双侧多发结节硬化，右颞可疑。头PET（2023-7）：各大脑皮层、皮层下核团及小脑弥漫FDG代谢减低，其中双侧额叶、双侧颞叶及左侧顶叶多发局部FDG代谢明显减低，结合癫痫病史，考虑为癫痫发作间期脑代谢改变；符合结节性硬化影像表现。头颅影像学融合印象：双侧多发结节硬化。发作间期脑电图（2023-7）:右侧额颞区、中央区、顶枕区多量低-中波幅棘波、棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发或连续发放，右侧中后颞区著；左侧额颞区、后头部少量低-中波幅棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发发放，左侧中颞区著发作期脑电图（2023-7）:监测到1次局灶性发作，（未见明显临床症状20多秒）肢体抬、硬，伴轻微抖动，继之发声、哭喊，伴四肢乱动，可见肢体间断上抬或身体扭一下，随后全导电压下降，右侧颞区3-4Hz中波幅慢波活动发放，扩散至双侧额、颞区中波幅不规则慢波活动发放，左右可不同步，右侧颞区略著，间断出现双侧半球中-高棘慢波、尖慢波发放，持续3分钟。基因检测（2022-2）：检测到可以解释患者表型的致病性变异：TSC2移码突变（exon31:c.3693_3696del(p.Ser1232Thrfs92，父源)。从该患儿的病因来看，她的癫痫是结节性硬化，结节性硬化是遗传性的，基因监测可疑发现TSC（结节性硬化）基因突变，在我们中心TSC突变可以遗传自父母，也可以为新生突变，这个患儿的TSC2基因突变来自于她的父亲，出现了移码突变（如上图所示）。上图直观地展示了野生和突变的序列变化。可以推测，从1232移码开始算，到第92变成了终止密码子，也就是说1232以后的外显子已经没有了，而是生成了一个新的序列，大概有91个氨基酸。通过查阅文献我们知道，TSC2基因编码了⼀200KD的蛋⽩tuberin，包含⼀个卷曲螺旋结构域和⼀个羧基端区域，与TSC1形成复合体，参与mTOR信号通路的调控。该基因包含42个外显⼦，编码1807个氨基酸。其关联疾病包括①局灶性⽪质发育不良Ⅱ型，体细胞，该病是脑发育畸形相关疾病、常导致难治性癫痫相关的临床表型，通常需要⼿术。②淋巴管肌瘤病，体细胞，该病是⼀种罕⻅的疾病，⼏乎只在⼥性中发⽣。③结节性硬化症2型，该病以多器官系统的错构瘤为特征、包括⼤脑、⽪肤、⼼脏、肾脏和肺。这些改变会导致癫痫发作、学习困难、⾏为异常和肾衰竭等。⼤约10%-30%的结节性硬化症是TSC1基因变异导致的，TSC2基因变异导致的结节性硬化症⽐例更⾼，并且导致的疾病表型⽐TSC1基因变异导致的表型更为严重。该病在OMIM中的表型包括：视⽹膜⾊素缺失斑块、⾎管平滑肌脂肪瘤、⼼脏横纹肌瘤、⽪质结节和巨细胞星形细胞瘤中16p13.3的等位基因缺失、注意缺陷障碍、孤独症、眼，⼼，肺良性肿瘤、⽜奶咖啡斑、⼼脏横纹肌瘤、脊索瘤、⽪质结节、⻣疏松的囊性区域，尤指指⻣、室管膜瘤、⾯部⾎管纤维瘤(⽪脂腺腺瘤)、TSC2中频繁的新发突变(~60%)和/或性腺嵌合体、遗传异质性、巨细胞星形细胞瘤、⽛龈纤维瘤、脑错构瘤性病变、⾼度变异表型、多动、甲状腺功能减退症、在培养的成纤维细胞中，尤其是3号染⾊体中，着丝粒早分离(PCD)的频率增加、婴⼉痉挛、X线或CT⽰颅内钙化、学习困难、淋巴管肌瘤病，罕⻅、⼤多数病例是散发的、许多研究表明，结节性硬化症2型(TSC2)的表型⽐结节性硬化症1型更严重(如智⼒低下、癫痫发作多、丘疹多、丘脑样⽪质结节)、智⼒障碍、双侧多发性肾⾎管平滑肌脂肪瘤、⼼肌横纹肌瘤、三分之⼀的病例是家族性的、视神经胶质瘤、⽛釉质凹陷、性早熟、患病率为1/6000⾄1/10000、肾癌、肾囊肿、视⽹膜星形细胞瘤、癫痫发作、⽪下结节、室管膜下结节、甲下纤维瘤、肾脏肿瘤(可能发展为恶性肿瘤，发病率不到2%)、⽩灰叶状斑点、Wolff-Parkinson-White综合征。但并非存在TSC2基因突变就会导致癫痫，本案例患儿父亲虽然与患儿都有TSC2基因突变，但其父亲仅有身体皮肤色素脱失斑和头颅CT钙化灶，但并无癫痫症状。2023年08月19日
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贺晶主治医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 患者男性，3岁半，1岁半开始出现癫痫发作，诊断为癫痫，结节性硬化。反复药物治疗后无效，脑电图表现为左侧额、中央、顶区异常，核磁为多发结节，主要在左侧额中央区，PET为多处低代谢。经过详细的术前评估后确定切除左侧额叶后部。患者抽取血液检测结节性硬化相关基因，未见异常。图1，图2为脑电图结果。图3为核磁结果。但是血液里没有检测出基因异常就一定不是基因相关的结节性硬化吗？因为有没有基因突变涉及到患者以后生育会不会遗传的问题，所以应该谨慎对待。目前文献报道有10%结节性硬化患者不会携带基因突变，但是具体是多大的比例，个人认为很多患者并没有做手术，所以无法确定这10%是否掺杂了那些血液检测没有异常但是脑组织检测异常的患者。他们如果想确定自己真的没有基因突变还是需要做脑组织检测。本文这例患者在术后我们采集了脑组织，在尽可能保护脑组织新鲜的基础上，进行了脑组织DNA提取，提取后发现患者脑组织中TSC1基因突变。这说明这个基因突变只存在于脑组织，所以之前在血液里是查不出来的。图4为血液检测结果，图5为脑组织检测结果血液中如果有基因突变，那么患者以后生育遗传给后代的概率大概为50%。如果患者血液中没有，仅仅在脑组织中有问题，那么遗传给后代的可能性就很小。为什么说很小而不是肯定不遗传呢？因为遗传不遗传给后代是需要看精子或者卵子中携带不携带这个基因突变的。而血液中如果检测到有突变，代表全身细胞均有基因突变（包括精子或者卵子）。因为受精卵本身发生基因突变会导致全身所有细胞基因突变（包括脑组织，生殖细胞，皮肤，肾等等各个器官）；但是脑组织中有突变，不代表精子或者卵子中一定没有基因突变。受精卵在细胞分裂过程中发生突变，有可能只脑组织和生殖细胞发生基因突变，有可能只脑组织发生基因突变，有的为其它脏器基因突变（如果脑组织中没有基因突变就不会有癫痫），哪个组织基因突变，哪个脏器就会有病变。所以，这例患者如果想知道患者的后代会不会被遗传到，只能做生殖细胞基因检测。但是生殖细胞检测在临床并不多见。所以在患者生育时还需要咨询产前诊断。2020年10月15日5871
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贺晶主治医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 面部长时间的“青春痘”可能为痤疮，但是还有一种可能是面部血管纤维瘤，它是结节性硬化皮肤改变的一种。面部纤维瘤经常长在鼻翼两侧，呈"蝴蝶状"，使用各种激素及抗生素并不能使其消除，反而随着年龄的增长还会继续扩大，它不是仅在青春期出现。如果出现这种情况就要警惕是不是患结节性硬化。结节性硬化（Tuberous Sclerosis Complex,TSC）是一个累及多系统的疾病，主要临床特征包括皮肤方面疾病，癫痫发作和智力低下，另外还有心脏、肾脏和肺等多脏器受累。发病率为1/6000-1/10000，没有性别的区分。皮肤方面会出现鲨鱼皮斑，略高出正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑块；甲床下纤维瘤；色素脱失斑；牛奶咖啡斑；另外还有今天所说的血管纤维瘤。肺出现淋巴管肌瘤病，心脏出现横纹肌瘤，肾出现血管平滑肌脂肪瘤（AML）和肾囊肿，50%患者有视网膜胶质瘤，称为晶体瘤。并不是所有患者都会在以上多个系统有病变，有些患者仅累及皮肤，正因为如此很多患者并没有引起重视，也不知道自己得了结节性硬化。那么结节性硬化是由什么原因导致的，为什么出现如此广泛的临床表现？它是由TSC1和TSC2基因突变导致的遗传性疾病，它根据致病基因的不同，将结节性硬化分为TSC1和TSC2。TSC1基因和TSC2基因均为肿瘤抑制基因，他们编码的蛋白质不同，编码的蛋白质在组织中广泛表达，于体内形成Hamartin-Tuberin复合体，基因突变后信号转导通路异常激活，导致结节性硬化的发生。如果发现自身有面部血管纤维瘤，建议做个基因检测，重点关注TSC基因，如果检测出有基因突变，则会有遗传给下一代的风险，概率大约为50%。目前没有办法进行基因治疗的，但是各个系统的改变可以治疗。血管纤维瘤也不例外，它是可以减少的，比如下图在涂抹了雷帕霉素后病变会减少。雷帕霉素是一种免疫抑制剂，对结节性硬化的各个脏器病变都可以起到减少甚至消失的作用，建议在医生的建议下使用。2019年12月26日2691
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