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关宇光主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 是个男孩儿！”7年前的某一天，河南新乡市刘女士一家人在产房里终于等来了期盼已久的孩子闳闳。对他们来说，这是全家的希望。但仅仅48天后，闳闳无明显诱因出现抽搐发作症状，双上肢快速抖动，持续约1-2秒后缓解，约一天发作5次，后发作加重，频率增多至一天十余次。至出生后86天时，闳闳被确诊为结节性硬化症——一种非常罕见的神经皮肤综合征。仿佛一瞬间，大喜就到了大悲。之后的7年，全家走上了漫漫求医路……闳闳患病后，刘女士查阅了各种关于该疾病的资料，几乎成了百事通——“这是一种非常罕见的常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，多发于儿童，可以累及脑、皮肤、肾脏、心脏等全身多器官组织，发病率约为1/6000-14000，男女之比为2：1，临床症状表现为面部皮脂腺瘤、智力低下和癫痫发作，其中癫痫最为常见。”谈到该疾病时，刘女士说得头头是道。闳闳的临床表现症状正是结节性硬化症最为常见的癫痫发作，双上肢强直，双眼斜视，呼之没有反应，一天发作十余次甚至数十次。刘女士带儿子几乎试遍了国内所有的抗癫痫药物，效果都不理想，找不到可靠药物，只能眼睁睁看着孩子忍受病痛折磨。一次偶然机会，刘女士从病友那里尝试借来国外研制的“喜宝宁”药物让儿子服用，结果癫痫发作得到了有效控制。但该药到目前为止仍未在中国取得药品批准文号。由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，而且价格昂贵，没有纳入医保。很多治疗罕见病的药物甚至无法在中国注册，绝大多数要依赖国外进口。刘女士想买到治疗结节性硬化症的“喜宝宁”药物，只能托亲朋好友在土耳其、加拿大、台湾等地代购后捎回国内。从2013年国外代购至今，一直没有中断，每个月平均花费2000元。国外代购药物。这让人想起了不久前大火的电影《我不是药神》，片中很多白血病友就通过演员徐峥饰演的药店店主从国外代购救命药物，淋漓尽致地展现了罕见病病人这一群体的生存困境。“我没看过这个电影，但我知道里面的剧情，我觉得我们这些人(患者和家属)很像电影里的病友，穷尽各种办法，但依然无法阻止病情，软弱无助。”刘女士有些无奈地说道。刘女士介绍，服用药物后，孩子的癫痫虽然得到了有效控制，发作频率明显降低，但发作程度很严重，只要出现发烧超过37.5℃的情况，就会出现癫痫发作，不仅有抽搐抖动，而且上吐下泻，呼吸也受到了严重抑制，甚至还出现过呼吸暂停、送往急救的情况。由于癫痫发作，也对闳闳的智力发育造成了严重影响，7岁的孩子目前只有2岁的智力，无法和爸爸妈妈进行正常的言语交流，只是活在自己的世界中。这个“不食人间烟火”的孩子，让人看着很是心疼。刘女士一家带闳闳跑遍了国内各大医院，但治疗效果均不理想。经过多方打听和病友推荐，他们今年8月来到首都医科大学三博脑科医院入院治疗。通过脑CT及核磁共振检查结果发现，闳闳脑内长满了结节点，密密麻麻多达数百个，大的有鸡蛋大小，小的如玉米粒般，布满了整个脑部。在充分研判了患儿病情后，神经外科一病区关宇光主任团队成员决定实施外科手术治疗。8月31日，关宇光主任团队成员为闳闳进行了手术，右侧脑部4个大的结节点被成功切除，术后患儿情况稳定，恢复良好，最让家长担心的癫痫发作也得到了有效改善，即使发高烧到39℃，也不再出现癫痫抽搐发作，多年的心结终于放下。据了解，结节性硬化症由基因突变引起，致病基因主要为TSC1和TSC2基因突变，80%患者都在此基因位点找到突变位点。结节硬化症属神经皮肤综合征，可累及全身多个系统，最常见症状为皮肤改变。90%结节硬化患者出现癫痫发作，除失神发作外，几乎所有发作类型都可出现，且结节硬化患者癫痫发作约1/3在一岁内，若不尽早控制，可对孩子智力和运动造成影响。结节硬化确诊后须尽早治疗控制癫痫发作。1.脑部病变：存在室管膜下巨细胞星形细胞瘤，出现脑积水，严重时危害生命；2.癫痫发作：结节硬化90%患者出现癫痫发作，其中50%智力障碍，癫痫较难控制；3.眼部病变：易造成视网膜错构瘤，影响视力，应定期检查；4.心脏横纹肌瘤：较小者通常无影响，但较大或数目多，易引起心肌收缩功能异常，导致心律失常，甚至猝死。结节性硬化症伴癫痫的患者如果癫痫灶的位置较为明确，是具有手术根治的可能性。统计资料显示，结节性硬化症伴癫痫的患者通过手术切除治疗的效果如下：1.癫痫灶获得治愈的几率约为60%-70%或70%-80%；3.癫痫发作次数减少、癫痫仍然发作或治疗效果不佳的几率约为20%-30%。结节性硬化症是一种遗传性疾病。大部分病人都是从父母那边遗传下来的，它是一种常染色体显性遗传，遗传过来的大概能占到60%。现在可以通过一些基因检查发现主要有两种基因的一个发生突变，一个叫TSC1基因，还有一个叫TSC2基因，这两个基因发生突变以后，造成结节性硬化疾病。另外，一些环境因素可能也会造成病人自己基因发生突变以后形成这种结节性硬化疾病。结节性硬化症主要有三个临床表现，癫痫发作、智力减退、皮肤改变。大概有60%-70%的病人都会有癫痫发作，根据结节硬化累及的大脑不同部位，临床上可以出现各种各样的癫痫发作类型。根据年龄的不同，比如婴幼儿的时候，癫痫发作大部分会表现为婴儿痉挛形式，随着年龄的增长癫痫发作类型也会发生改变，可以成为复杂部分发作或者各种其他的癫痫综合征也有可能出现。60%的病人会有智力的下降，也有部分病人智力减退或者智力改变不是很明显。还有皮肤改变。抗癫痫药物：一般根据患者的癫痫类型给予相应的抗癫痫药物，如婴幼儿患者出现婴儿痉挛，可通过广谱抗癫痫药物进行治疗，如德巴金、妥泰、奥卡西平、开浦兰、喜保宁等。抑制结节生长的药物：患者通过服用雷帕霉素，可抑制结节的产生和生长，以期控制结节的数量和体积，缓解癫痫等症状以及对其他脏器的影响。综合评估结节性硬化症的病情，如明确引发癫痫的结节位置，可通过传统的开颅手术切除结节进行根治手术治疗；临床数据显示，85%以上的患儿可以得到有效的控制发作。如通过常规检查无法确定引发癫痫的结节位置，可能需通过侵袭性方法将颅内电极埋藏至脑内，探测导致癫痫发作的结节，明确位置后可能需进行二次开颅切除手术。部分患者如癫痫发作较为广泛、弥散，无法定位节点并进行局灶性切除手术，可通过刺激迷走神经抑制放电进行姑息性治疗，也称神经调控治疗。那么，患者脑内的结节是一直生长的吗？不排除这种情况，有结节弥漫性生长，甚至累及全身多个系统。但头部结节在5岁以后会相对稳定。2021年09月02日
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方铁主任医师 北京儿童医院 儿童功能神经外科 结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）并不罕见，是一种以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病，呈常染色体显性遗传，发病率为1/6000人~1/10000人。致病基因为TSC1和TSC2，编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常， 有40%左右的患者由遗传所致， 其余患者大多数为基因自发突变产生。 结节硬化症（TSC）主要临床表现为癫痫、智力低下和颜面部皮脂腺瘤（Vogt三联征）。因胚胎细胞分化障碍所致，引起多个系统组织的异常，主要病理改变为结缔组织结构缺陷。在神经系统，大脑皮质、室管膜下结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其中与癫痫发生关系最为密切的是大脑皮质结节。 TSC患者中75%~90%伴有癫痫发作， 绝大多数患者癫痫发作是首发症状。TSC患者癫痫发作以婴儿痉挛症的约占50%，部分患者在病情发展过程中发作类型可发生转变。关于癫痫的发病年龄，有研究报道70%的TSC患者的癫痫发作在1岁以内，且在1岁以内起病的患者中有1/3为婴儿痉挛症。研究显示TSC患者癫痫发生越早， 病情越严重，患儿智能损害亦越明显，且癫痫多为难治性。 TSC发病的根本机制是基因问题产生的系统性病变。某些基因表达失控，产生一系列的后续产物，造成临床症状。因此，TSC的治疗需要从抑制基因异常表达着手，这也是目前TSC治疗最有前景的研究进展。临床研究证明，使用雷帕霉素类药物，比如西罗莫斯，依维莫司等，可以有效的抑制结节生长和癫痫发生发展。 氨己烯酸（喜宝宁）:氨己烯酸应作为治疗TSC引发癫痫的一线用药，该药是GABA转氨酶的抑制剂，能减少95%的TSC患儿的痉挛发作。对于那些逐渐发展为难治性癫痫的患者，可考虑选用左乙拉西坦、丙戊酸钠、拉莫三嗪和妥泰等，因其可以增强GABA神经元的抑制作用，更好的控制癫痫。 在系统用药无效时，对于部分结节硬化癫痫患者，手术治疗是一个有效的选择。目前研究显示，皮质结节是导致TSC患者癫痫发作的主要病因。这些发育异常的皮质结节丧失了正常皮质细胞的6层结构，表现为发育不良的神经元、巨大星形细胞、胶质细胞或包含胶质成分，引起神经元异常放电，导致癫痫发作。使用外科传统手术切除或者微创热凝毁损结节，可以在一定程度上控制或者治愈癫痫。因为结节硬化患者常常颅内存在多发结节，因此，需要首先确认同癫痫产生最相关的责任结节位置。在影像学（头颅核磁），PET以及电生理（脑电图）等无创检查辅助下，微创的SEEG（立体定向脑电图）技术可以精准的明确责任结节位置。即使责任结节是多个时，SEEG技术仍然可以通过热凝毁损多个责任结节达到治疗目的。在极个别的条件下，如果结节过多，范围过大，可以选择大范围的半球或者多脑叶离断手术来治疗，这种情况下神经系统损伤常常较大。对于不能进行颅内病变处理时，迷走神经刺激手术也可以对患儿的癫痫控制和认知改善起到明显的治疗效果。 因为结节硬化是基因问题造成的系统性病变，在手术后，患者仍然需要系统的药物治疗，尤其需要抑制结节发展，这样才能保证治疗效果。 结节硬化治疗的核心在于系统的多学科联合治疗，早期系统的使用药物常常能够有效的抑制结节的发生和发展，避免临床症状出现。在系统的使用药物无效时，手术治疗是合理的选择，手术后仍然需要系统的药物治疗。从目前的研究来看，在不远的将来，会有新型的药物出现，从根本上改变结节硬化的治疗状态，更好的控制结节的发生发展，获得最好的治疗效果。2021年05月25日3068
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王海祥副主任医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 小珂（化名）生后4个多月时出现左侧口角抽搐、双眼一侧斜、左手握拳抖动，持续5秒缓解，当时就去医院行头颅MRI，诊断了癫痫、结节性硬化症，开始口服奥卡西平，发作随后就终止了。控制了1月后再发，表现为点头、双上肢上抬（抱球样动作），成串出现，5-8下/串，2-3串/日，清醒期或快睡着时出现，医生诊断为婴儿痉挛症，医生说婴儿痉挛症一般很难治疗，还可能导致智力发育落后，小珂开始服用多种针对婴儿痉挛的药物喜保宁等，10个半月时又出现另一种类型发作，表现为眼向一侧斜、左上肢硬、持物跌落，持续10秒缓解，有时发作过程中还有发笑，1次/周，1月后加服德巴金，控制3个月无发作。约15个月时再次发作，症状大致同前，发作过程中牙关紧闭，少时2次/周，频繁时3-4次/天。后调整喜保宁、德巴金、拉莫三嗪等药物治疗，控制不佳，发作渐多。近1年每天都有发作，2-6 次/天，醒睡期都有，多在快睡着时发作。小珂用了多种抗癫痫药物，都只能维持一段时间药效，还不断出现新的发作形式，最终还是想通过手术治疗。手术的先决条件是找到导致发作的癫痫灶，进行术前评估。小珂的父母了解到清华大学玉泉医院癫痫中心通过手术治愈了很多结节性硬化症患者，于是带着她来到北京进一步治疗。 随后她参加了清华大学玉泉医院癫痫中心的会诊，有来自北大医院、天坛医院、玉泉医院的神经内科、小儿神经科、癫痫外科及脑电图专家一起为小珂进行会诊。专家们经过详细的讨论，首先认为虽然有多种发作形式，甚至婴儿痉挛症，但目前的发作是局灶性发作，可以考虑手术治疗，但小珂颅内有多个结节，需要进行立体定向脑电图（SEEG）将电极直接放在结节处，确定哪个结节是致痫结节。 高分辨磁共振后显示多个致痫结节 于是小珂在清华大学玉泉医院进行SEEG电极植入，共植入8根电极，在脑内寻找导致发作的根源，确认致痫结节。SEEG结果如何呢？ 立体定向脑电图电极示意图 立体定向脑电图提示发作起始于右侧岛盖结节 最终，通过SEEG精准探查找到了导致小珂发作的癫痫病灶，位于一个脑内很深的结节。小珂的治疗终于有了希望。SEEG不仅能找病灶，还能治疗小的病灶。因此，找到“元凶”后紧接着进行了SEEG精确引导下射频热凝治疗（一种微创治疗方法，不需要开颅）。 结节性硬化症是一种神经皮肤综合征，常常在皮肤出现白斑、鲨鱼皮样斑等，脑内出现多个结节。是一种由于基因突变引起的疾病。癫痫发作是其最主要的表现，也常常导致难治性癫痫。通过本例可以看出，在小珂的病史中出现多种形式的癫痫发作，有部分性发作，有痉挛发作，部分性发作形式也不完全一样。因此，我们建议结节性硬化症患者一般先进行药物治疗，在2岁以后再进行手术评估。手术评估常常需要在多个结节处置入颅内电极以明确起源。除此之外，导致癫痫发作的结节可能不只有一个，可能有2个以上。需要在有经验的癫痫中心仔细评估。2021年03月31日1773
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方铁主任医师 北京儿童医院 儿童功能神经外科 结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病，呈常染色体显性遗传，发病率为1/6000人~1/10000人。致病基因为TSC1和TSC2，编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常。 TSC主要临床表现为癫痫、智力低下和颜面部皮脂腺瘤（Vogt三联征）；主要病理改变为结缔组织结构缺陷，可能因胚胎细胞分化障碍所致，引起多个系统组织的异常。监测脑电图背景频率偏慢或慢成分增多，可见高峰节律紊乱、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理学基础为大脑皮质、室管膜下结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其中与癫痫发生关系最为密切的是大脑皮质结节。 一、TSC致癫痫的发病机制 TSC患者中75%~90%伴有癫痫发作，绝大多数患者以此为首发症状，但以何种发作类型为主则意见不一。大多数学者认为，TSC患者癫痫发作以婴儿痉挛症的约占50%；也有报道认为，与TSC有关的癫痫发作特点主要为Panayiotopmilos综合征，而且部分患者在病情发展过程中发作类型可发生转变。关于癫痫的发病年龄，有研究报道70%的TSC患者的癫痫发作在1岁以内，且在1岁以内起病的患者中有1/3为婴儿痉挛症。研究显示，TSC患者癫痫发生越早，病情越严重，患儿智能损害亦越明显，且癫痫多为难治性。事实上，癫痫发病或脑电图所体现的癫痫放电究竟在TSC患者的何种年龄较明显，取决于结节所在的皮质位置，或与其所在皮质的功能及成熟程度有关。另需注意，婴幼儿时期频繁的癫痫发作可影响智力发育，即使一次神经元放电也会影响谷氨酸盐神经元突触功能，进一步对智力发育产生负面影响。 目前研究显示，皮质结节是导致TSC患者癫痫发作的主要病因。这些发育异常的皮质结节丧失了正常皮质细胞的6层结构，表现为发育不良的神经元、巨大星形细胞、胶质细胞或包含胶质成分，引起神经元异常放电，导致癫痫发作。但具体到遗传和分子机制的研究，目前仍处于讨论中。 TSC致癫痫的基因遗传机制（TSC1/2的基因变异）：错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白复合物（HT）共同形成一种GTP酶抑制剂，能够抑制mTOR通路。而TSC的发生正是由于编码上述两种蛋白的基因变异，HT复合物减少，HT与细胞内TB1D7形成复合物负向调节mT0Rl。受mTORl调节，促使大脑皮质脂肪、血管生成，发生自噬、炎性反应和神经细胞迁移、分化及功能受损，最终使得mTOR通路持续活化，促使细胞异常分化、增殖，核糖体异常形成及mRNA的异常翻译，是目前认为TSC形成的重要信号通路。同时，mTORl也是神经细胞凋亡、糖尿病、癫痫、肿瘤等疾病发生机制中的重要信号通路。 mTORl引起神经元和突触结构异常，细胞异型性增加，膜电位发生兴奋-抑制失衡，引起潜在的癫痫网络形成。值得注意的是，TSC2基因变异的患者往往比TSC1基因变异的患者更早发作癫痫，智力障碍更加严重，结节数量更多。无论是成人还是胎儿时期，活化的mTORl能够促使大脑皮质结节的发生和进展。同时有研究表明，给TSC大鼠模型应用mTORl抑制剂时，能够使皮质结节好转甚至消失。其研究进一步支持了mTORl是激活TSC大脑皮质病变的重要发病机制。 TSC致癫痫的细胞异型性：脑皮质结节以神经元和胶质细胞异常增生以及皮质正常6层结构的消失为特点，结节中较明显的异常细胞包括大型发育不良神经元、巨型细胞以及异形的星形胶质细胞。免疫组化及分子水平的研究表明，结节内的多量异形细胞通过向邻近脑组织释放神经递质和神经元调节物质，在局灶性癫痫的发生中起到重要的作用，结节内突触囊泡蛋白SV2A的表达降低会加重该区域内的神经电传导网络的不稳定性，促使痫样放电。另外，有研究发现结节内存在某些持续的、复杂的炎性反应激活通路，但如何引起癫痫发作仍有待探讨。结节周边皮质或许也有轻微的异型性改变，比如局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）或神经元异位。以细胞内黏附因子-1为例，它能够影响细胞因子的信号转导，并可由炎性反应激活。研究发现，该因子在皮质结节内的浓度增加，而结节周围的皮质则正常。提示两种结构中的浓度差异也许参与了癫痫的形成。另外，在TSC患者的脑皮质中，也许广泛遍布着异形细胞，扩大了癫痫灶的范围，而结节并非癫痫发生的唯一致病因素。 TSC致癫痫的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸盐的平衡机制：巨型细胞和异形神经元的GABA受体异常所致的抑制作用降低以及谷氨酸盐受体异常所致的兴奋性增加，也许参与了TSC的癫痫发生机制。GABA信号转导机制的建立要早于谷氨酸盐，并且在早期神经发育的兴奋性传递机制中起着重要作用。皮质结节内的异形神经元明确存在GABA受体损伤及GABA能抑制作用降低的表现。GABA能中间神经元调节皮质谷氨酸盐能神经兴奋程度，在过滤传人冲动的同时调节传出信号。GABA能中间神经元的损伤和丢失也许能解释TSC患者早发癫痫和癫痫发作的程度。同时，GABA能中间神经元特别容易因癫痫发作而受损，继而导致其转运体数目进一步减少、细胞外的谷氨酸水平增加以及神经元的兴奋性增高，这很可能是促成癫痫发生、发展的原因。而不同区域内抑制性神经元数目的不一也可解释不同区域的癫痫放电程度的不同。另外，离子型谷氨酸盐受体的异常增多所致神经元兴奋性增高，也是癫痫发生的机制之一。 TSC致癫痫的离子通道机制：近年来，癫痫被归为离子通道病的一种，癫痫发作时钙离子内流增加，瞬时受体电位通道蛋白（TRPC）作为一类可调节细胞内钙离子浓度的非特异性阳离子通道，其功能研究备受关注。TRPC3是非选择性阳离子通道蛋白TRP家族中的一员，参与细胞膜受体激活磷脂酶C后所介导的钙离子内流。近年有研究发现，在TSC致痫区的细胞中存在钙离子内流而引起神经元电活动异常，可能参与了TSC的致痫机制。因此，推论TRPC3表达上调是TSC引起癫痫灶致痫细胞内钙离子变化的关键因素之一。也有研究表明，TRPC5在致痫皮质脑组织中表达的增高，可能与TSC患者的癫痫发病密切相关，可能成为防治难治性癫痫的新药物靶点，但具体机制有待研究。 目前，mTOR信号通路参与细胞凋亡、吞噬、胶质增生、突触可塑性等各种病理改变的分子机制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效应蛋白分子直接导致癫痫的明确证据，有待于进一步基础实验的研究探讨。其中mTOR与目前已知的能直接导致癫痫发作的分子如谷氨酸受体、离子通道之间的关系值得期待；而大部分癫痫相关性疾病mTOR信号通路异常激活的具体原因，尚需进一步探讨。 二、TSC所致癫痫的治疗策略 由于目前检查手段和筛查意识的提高，TSC患者的发现年龄越来越早。而对于已确诊的TSC患者，应尽早实施视频脑电检查，以发现潜在的癫痫放电。同时，因为癫痫发作是智力发育障碍的独立危险因素，更应尽早对TSC的患者实施早期干预治疗，以预防或减少癫痫的发生。 1.氨己烯酸（喜宝宁): 氨己烯酸应作为治疗TSC引发癫痫的一线用药，该药是GABA转氨酶的抑制剂，能减少95%的TSC患儿的痉挛发作。对于那些逐渐发展为难治性癫痫的患者，可考虑选用左乙拉西坦、丙戊酸钠和拉莫三嗪，因其可以增强GABA神经元的抑制作用。 2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制剂，在小鼠TSC模型的实验中已经证明该药可预防TSC患者的癫痫发作。在临床实践中也证实了雷帕霉素治疗TSC癫痫的有效性。由于明确了TSC致病性的基因突变，揭示了mTOR信号转导通路过度激活的特异性意义，从而发现了可能逆转、甚至治愈TSC的耙点。主要药物包括传统的雷帕霉素和新一代的依维莫司，均为治疗TSC的特异性药物。国外多中心临床试验结果证实，依维莫司可有效逆转TSC相关室管膜下巨细胞型星形细胞瘤。但雷帕霉素或依维莫司治疗TSC还存在很多问题，例如治疗的持续时间以及其不良反应等，目前尚未有成熟的用药指导。 3.难治性癫痫的外科干预：对于TSC所致癫痫的患者，最终仍然有超过1/3的患者发展为药物难治性癫痫，必要时需行外科干预治疗。国外报道，对TSC伴难治性癫痫的外科治疗能使43%~100%的患者获得优良效果，并改善认知和社会适应能力。早期发作的癫痫性脑病常有FCD、TSC等病因，应早期手术。因此，对于TCS患者药物治疗效果不佳者，可早期行癫痫手术治疗，必要时术前埋藏颅内电极，明确致痫结节进行切除或者热凝，以减轻反复发作对患者认知、生活造成的影响。早期切除或者热凝致痫皮质可终止患者的癫痫发作及泛化，但在术后数年，余结节可能成为新的致痫灶，故须审慎决定。TSC虽然为多灶性病变，但很多结节能长期保持稳定，TSC等多病理灶相关的癫痫手术适应证也在增加。 由于TSC患者颅内皮质结节数量众多，在病程发展的不同时期都有可能成为致痫灶，并可能导致多灶性或弥漫性致痫灶的形成，这是目前外科干预TSC所致难治性癫痫的主要障碍。确定致痫性皮质结节是影响手术疗效的关键；国外还有研究表明，临床资料、脑电图等是确定TSC致痫灶的主要检查手段，而单光子发射计算机断层显像术（SPECT），PET和脑磁图是重要辅助工具。Romanelli等的回顾性研究表明，TSC患者虽有多结节，但其中一个为较大结节，伴有钙化且与脑电图吻合者，或临床资料、脑电图、影像学资料一致的患者手术疗效更佳。 对于药物治疗效果不佳，手术治疗也不适合的患者，可考虑生酮饮食。因碳水化合物的极度缺乏将抑制mTOR通路。该疗法对于儿童复杂的癫痫以及有婴儿痉挛病史的患者有明显的作用，能够使92%的患儿发作减少约50%，与其他病因所致癫痫的治疗数据相近。目前，针对TSC致癫痫的外科手术治疗主要包括：（1）致痫灶切除或者热凝术：适用于难治性癫痫，术中找到能够明确癫痫起源的一个或多个脑内结节，最好是皮质结节，其手术效果比较肯定。在进行术前评估时，应考虑实现减少癫痫发作、改善癫痫状况为主要治疗目的来进行癫痫责任灶的尽可能完全切除或者热凝，且早期手术对癫痫控制非常有利。（2）胼胝体切开术：是一种姑息性外科手术治疗TSC引起的癫痫发作，主要应用在儿童时期，可减少癫痫发作导致的自我伤害。尽可能缓解严重的、或发作频率很高的“自我伤害性”的癫痫发作，胼胝体切开术还能有效减少癫痫全身性发作的频率和严重程度。姑息性手术治疗必须综合权衡癫痫发作带来的风险和生活质量问题。若术后仍持续存在部分性癫痫发作，可能需要继续应用抗癫痫药物治疗和（或）二次手术切除致痫结节。（3）迷走神经刺激术：迷走神经刺激术作为辅助治疗棘手的、部分性发作起始的癫痫患者。该手术的抗癫痫作用是通过改变迷走神经的传入活动，也可能改变了网状激活系统，包括改变活动中央自主网络、边缘系统、弥散去甲投射系统。目前，迷走神经刺激术针对TSC引起癫痫的手术效果术后癫痫平均发作1年减少55%，3年减少64%，也有更高疗效的报道。 三、总结与展望 癫痫发作是TSC的一个主要临床表现，多发生于此种遗传性疾病患者，往往是难治性癫痫，需要使用多种抗癫痫药物及恰当的手术治疗。早期癫痫发作，尤其是婴儿痉挛症患者均存在着较差的神经认知功能。TSC至少有部分原因在于遗传基因变异的mTORCl，临床试验表明，TSC导致的癫痫可考虑应用mTORCl抑制剂作为抗癫痫防治的新靶点。未来的研究应着眼于TSC所致癫痫的发病机制，尤其是如何由疾病起源到引起继发癫痫发病的级联过程，并以此为依据探讨更佳的无创治疗方法。2021年02月28日4938
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周健主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 小强今年24岁，从出生后第二个月开始突然出现哆嗦、抽搐，当时家人以为孩子缺钙，就带孩子去医院治疗，但一直无法确诊。直到1岁2个月的时候，才被诊断为结节性硬化症。这是一种非常罕见的疾病，发病率为1/100000~3/100000，而且是一种遗传性疾病，小强的爸爸从小就患有这种疾病。首都医科大学三博脑科医院功能神经外科周健这种病的临床症状表现多为面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智力低下。小强的面部脸上有以鼻子为中心、向鼻翼两段延伸长出蝴蝶形状的结节点，因此这个病也叫作“蝴蝶结症”。除了脸上有结节，小强脖子上、腰背上都长有一大片、一大片的皮脂腺瘤。（这也是很多结节性硬化症患者的特点）儿子被医生判“死刑”后妈妈不离不弃癫痫发作是困扰小强最厉害的。每天早晨睡醒后就会抽搐发作，形式为每次发作都有右侧腋窝有过电感，然后右侧上肢不自主抽动，最后全身抽搐，完全没有了意识。而且发作频率异常频繁，每天有几十次之多，每次都要持续两三个小时之久。曾经有两次，小强的癫痫发作异常严重，从前一天晚上11点一直抽到第二天上午12点，抽搐了有12小时之长，被推进ICU重症监护室抢救，当时医生已经告诉他们要做好心理准备。好在最后抢救过来。在小强一两岁的时候，妈妈带着他去北京各大医院就诊，很多医生都劝她放弃，更有医生断言：孩子活不过十三岁，除非有奇迹发生。但妈妈只听到了“有奇迹发生”这句话，没有放弃，带孩子跑遍了北京、天津很多医院治疗，听说哪儿可以治好，就去哪儿。但遗憾的是，医生都告诉他们无法手术，只能吃药治疗，但癫痫一直没有控制住。这二十多年带孩子去各医院治疗掏空了家里积蓄，小强妈妈由于文化水平较低、年龄偏大，只能做一些保洁、后厨工作，收入很低。即使这样，她仍不放弃孩子的治疗。这些年奔波操劳，妈妈脸上皱纹很多，白头发也有不少，看起来比同龄人老了很多。4月底，妈妈抱着最后一搏的心态带着小强来到我院癫痫中心找到了我。多技术精确定位致痫“石头”结节 实施定点清除详细评估检查后发现，患者颅内有多发结节，甚至达到了几十个。如何找到引起癫痫发作的结节是治疗最重要的一步。进一步评估发现，小强脑内有一些像“大石头”一样的钙化结节点，最突出的位于左额和右顶的两块大结节，但脑电监测后发现左侧额部的“石头”（钙化结节点）才是引起癫痫放电的元凶，也叫致痫结节。只有将这块“大石头”取出，小强的癫痫发作才有可能控制住。但是左额这块“大石头”位于脑深部，通过脑表面，肉眼无法看到，而且这块“大石头”表面还覆盖着支配胳膊腿活动的大脑组织，那么如何精确找到这块“大石头”，定点清除而又保护好大脑组织是手术成功的关键。手术时应用术中导航系统，精确定位了“石头”部位，发现这块石头就在运动区，手术稍有不慎就会造成小强下肢活动出现问题。小强的体重有200多斤，如果真的出现运动障碍，对本人及家属将是一个沉重负担。术中又应用了电生理监测，精确定位到小强大脑皮层的运动区及与“大石头”之间的关系选择好了手术的路经，经过4个多小时手术，顺利将这块“大石头”完整取出。术后小强癫痫没有再发作，就连右侧腋窝的过电感也消失了，已经可以自主下地行走，没有任何不适感觉，目前已顺利出院。手术切除带来新希望结节性硬化症又称结节性脑硬化，本病可归类于神经皮肤综合征（亦称斑痣性错构瘤病），是源于外胚层的器官发育异常所致，病变累及神经系统、皮肤和眼，也可累及中胚层、内胚层器官如心、肺、骨、肾和胃肠等。临床以面部皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退为特征。我国有20多万的结节性硬化症患者。针对结节性硬化症的治疗，过去多认为结节性硬化患者颅内结节多发，有的甚至达到几十个，无法采取手术治疗，只有反复调整药物，但实际上这样治疗多数效果不佳。很多结节性硬化症患者也只能常年忍受癫痫发作的痛苦。应当综合评估患者结节性硬化症的病情，如可以明确找到引发癫痫的结节位置，就可通过手术切除结节而获得癫痫的根治。三博癫痫中心近15年来手术治疗了100多例结节性硬化症患者，随诊观察切除性手术后患者癫痫发作得到良好控制的比例达85%以上，证明手术可以有效缓解甚至治愈结节性硬化引起的癫痫。如通过常规检查无法确定引发癫痫的结节位置，可将颅内电极埋藏至脑内，探测导致癫痫发作的结节，明确位置后再行开颅切除手术。部分患者如癫痫发作较为广泛、弥散，无法定位结节点，可通过迷走神经刺激手术抑制放电进行姑息性治疗，也称神经调控治疗，可在一定程度上控制癫痫发作。2020年05月26日7902
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贺晶主治医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 癫痫发生在80-95%结节性硬化患者，很多患者家属都比较关注患者的癫痫发作。当然，癫痫发作是结节性硬化患者最主要的临床表现，并且癫痫会导致智力低下，如果患者独处还有可能发生生命危险。但是，结节性硬化它是一个多系统的疾病，会涉及到皮肤，肾，肺，心，眼睛，大脑等多个脏器，如果病灶涉及大脑会导致癫痫及智力低下，但是如果其它脏器也有病变同样需要引起关注。接下来总结一下结节性硬化各个脏器的病变情况。色素脱失斑是最常见、最早出现的皮肤病，在正常人群发生率是4.7%，在结节性硬化患者是97%。面部血管纤维瘤是第二常见皮肤异常，大约在3-5岁至青春期出现，70-75%患者出现面部血管纤维瘤。甲周纤维瘤会随着年龄增长会发展，大概会到50岁停止生长。60-80%患者出现肾的问题，主要为肾血管平滑肌瘤，肾囊肿，肾细胞癌。肾血管平滑肌瘤(AML）是多发的，发生在双侧肾皮质，出现年龄一般在10.5岁，在10-20岁之间数量和大小可逐渐增长，临床表现比较多但是大多对身体没有什么影响。但有可能会发生腹膜后出血。有部分会发生终末期肾病。肾血管平滑肌瘤是结节性硬化患者最常见的死亡原因。20-50%患者出现良性上皮囊肿，3%患者囊肿和多囊肾一起出现。2-4%的TSC患者发生肾细胞癌。室管膜下星形细胞瘤（SEGA）经常在儿童或者青少年期生长，在20岁之后生长的不多见。部分患者会出现脑积水，需要手术切除，如果检查出SEGA需要每年复查。肺部的改变一般为肺淋巴管血管平滑肌瘤(LAM)和多灶小结节肺细胞增生（MMPH），LAM主要在女性中出现，男性很少出现，女性中发生率为26-49%，发生率和年龄相关，每年增长8%，21岁之前发生率在27%，40岁以后在81%。MMPH男性和女性都会出现。18岁检查肺CT经常为阴性，如果阴性可以在30岁扫描一次CT，之后5-10年扫描一次；如果阳性则2-3年监测一次肺功能和高分辨率CT，如果不治疗会逐渐出现肺功能下降，和严重的呼吸中止。LAM是患者重要的死亡原因。视网膜错构瘤发生在50%结节性硬化患者，病变很多年都稳定，和年龄无关。虽然大多数视网膜错构瘤是静止的，一般不会影响视力，但需要每年进行检查。有些患者会出现视力下降和疼痛。三分之二到四分之三的患者会出现一个或者多个心脏横纹肌瘤，一般没有症状，在产前B超可以检查出。心脏横纹肌瘤不会增长而且会在几个月龄内会缩小。需要定期复查，如果瘤太大会导致死亡。对于有癫痫发作的结节性硬化患者可能在医院就诊时医生已经建议完善腹部B超，心脏彩超，肺部CT，大脑CT，眼底等检查，可是如果患者TSC基因突变来自家属一方，患者家属仍需要关注这些检查，因为很有可能病变涉及到了其它脏器（包括大脑），只是没有表现出症状而已。2020年04月05日3779
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冯亚梅主治医师 上海德济医院 癫痫中心 患者男，33岁。出生3个月后出现成簇样点头动作，当时诊断为“婴儿痉挛症”，口服药物（具体不详）未再发后自行停药。 1986年（7岁）无明显原因出现四肢强直抽搐，伴嘴角抽动，眼球上翻、意识丧失等动作，就诊于新华医院行头颅CT后结果回示：双侧脑室旁多发散在斑点状钙化影，右侧明显，出院诊断为“结节性硬化症”，并予以卡马西平片（0.1gqn）口服，患者不规律服药，此后至今全身强直阵挛发作平均每月1-2次，近一个月口服药物自行加为（早0.15g 晚0.2g） 患者面部出现丘疹具体时间不详，平素体健。智力较同龄人差，初中毕业，在家跟随父亲修摩托车，无药物食物过敏史，无肝炎、肺结核等传染病史。 查体;鼻及两侧对称分布粟粒至绿豆大圆形丘疹，咖啡色。中心较密集，周边较散在，呈离心性分布。最上可至额部，最下达下颌，两侧可波及眉尖。一般体检及神经科体检未见明显异常。骶尾部有鲨鱼皮样稍隆起于皮肤的肥厚性斑块，形状不规则,边界较清晰。其余各系统表现：心脏受累：三尖瓣轻度反流，心功能未受明显影响。肝脏、肾脏受累：存在多发强回声占位病变。脑CT检查：双侧侧脑室室管膜下、右侧侧脑室旁室散在数个大小不等的结节状钙化影。脑液腔系统未见明显扩张，中线结构居中。扫描野内颅骨骨质未见异常。结节性硬化概述：又称结节性脑硬化、Bourneville病、斑痣性错构瘤病；归类于神经皮肤综合征；源于外胚层的器官发育异常所致；病变累及神经系统、皮肤和眼,也可累及中胚层和内胚层器官如心肺、骨、肾和胃肠等；以面部血管纤维瘤、癫痫发作及智能减退为临床主要特征；病因：常染色体显性遗传病,常见散发病例；基因定位于9q34或16p13.3,即TSC1和TSC2基因的突变或受精卵中携带有TSC的突变。临床表现：常侵犯多脏器及组织、且任何器官或组织几乎均可受累,故临床表现复杂多样；以癫痫发作、面部血管纤维瘤和智力障碍最常见；可仅有三症之一,亦有完全无症状而病理检查发现；最常见,常为主要诊断依据：血管纤维瘤，色素脱失斑：发生率85%，叶形、卵圆形或不规则形白斑，躯干及上下肢均可出现,在紫外线下更明显绿色颗粒状皮斑：发生率20%，多见于腰及下背部皮肤，局部增厚而粗糙略高出皮肤灰褐色,直径自几毫米至5～6cm指(趾)甲下纤维瘤：发生于青春期，自甲沟长出，有时为本病惟一的皮肤损害，可见牛奶咖啡色素斑,皮肤纤维瘤等2020年01月22日2361
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贺晶主治医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 面部长时间的“青春痘”可能为痤疮，但是还有一种可能是面部血管纤维瘤，它是结节性硬化皮肤改变的一种。面部纤维瘤经常长在鼻翼两侧，呈"蝴蝶状"，使用各种激素及抗生素并不能使其消除，反而随着年龄的增长还会继续扩大，它不是仅在青春期出现。如果出现这种情况就要警惕是不是患结节性硬化。结节性硬化（Tuberous Sclerosis Complex,TSC）是一个累及多系统的疾病，主要临床特征包括皮肤方面疾病，癫痫发作和智力低下，另外还有心脏、肾脏和肺等多脏器受累。发病率为1/6000-1/10000，没有性别的区分。皮肤方面会出现鲨鱼皮斑，略高出正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑块；甲床下纤维瘤；色素脱失斑；牛奶咖啡斑；另外还有今天所说的血管纤维瘤。肺出现淋巴管肌瘤病，心脏出现横纹肌瘤，肾出现血管平滑肌脂肪瘤（AML）和肾囊肿，50%患者有视网膜胶质瘤，称为晶体瘤。并不是所有患者都会在以上多个系统有病变，有些患者仅累及皮肤，正因为如此很多患者并没有引起重视，也不知道自己得了结节性硬化。那么结节性硬化是由什么原因导致的，为什么出现如此广泛的临床表现？它是由TSC1和TSC2基因突变导致的遗传性疾病，它根据致病基因的不同，将结节性硬化分为TSC1和TSC2。TSC1基因和TSC2基因均为肿瘤抑制基因，他们编码的蛋白质不同，编码的蛋白质在组织中广泛表达，于体内形成Hamartin-Tuberin复合体，基因突变后信号转导通路异常激活，导致结节性硬化的发生。如果发现自身有面部血管纤维瘤，建议做个基因检测，重点关注TSC基因，如果检测出有基因突变，则会有遗传给下一代的风险，概率大约为50%。目前没有办法进行基因治疗的，但是各个系统的改变可以治疗。血管纤维瘤也不例外，它是可以减少的，比如下图在涂抹了雷帕霉素后病变会减少。雷帕霉素是一种免疫抑制剂，对结节性硬化的各个脏器病变都可以起到减少甚至消失的作用，建议在医生的建议下使用。2019年12月26日2691
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董培副主任医师 中山大学肿瘤防治中心 泌尿外科 Part 1 这是一场“美丽”的遇见那是半年前的一个普通的门诊。看了一下午门诊，我已经有些疲惫，“28号，吴XX，请进来。”门被推开了，是一对母女，母亲个子不高，穿着朴素，棕黑色的皮肤上布满了皱纹，是在强烈的阳光下长期劳作的痕迹。女儿瘦瘦小小的，看上去只有14、15岁的样子，一直怯生生的躲在她的母亲后面，左半边脸被浓密的刘海遮住，只露出半边脸，穿着宽大的不合尺寸的运动服，显得更加瘦小。“医生，我带我女儿来看病，在湛江和广州看了好多医院也没弄明白到底是什么病”，她妈妈首先开口说到。 我点开电脑资料查看一下，是首次来我院就诊的患者，没有任何资料。资料显示19岁，感觉和她的女儿年龄不符。我抬头看了看面前的小女孩，一眼就注意到了她脸上不一样的“蝴蝶斑”，刻意放下来的刘海就是为了遮挡左边额头上的斑纹，我立刻想到了一种疾病，多发性结节硬化症，又称为TSC-AML综合症。TSC-AML综合症是一种以全身多器官错构瘤病变为特征的常染色体显性遗传性疾病 。发病率极低，约0.1/10万，常累及多个组织器官，主要表现为多处色素脱失斑，脸部血管纤维瘤（蝴蝶斑）或头部纤维斑块、肾多发平滑肌血管脂肪瘤（错构瘤）、多发视网膜错构瘤等病变。2019年12月16日2578
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