-
梁树立主任医师 北京儿童医院 儿童功能神经外科 结节性硬化症（TSC）是一种罕见的遗传病，由TSC1或TSC2基因突变引起，目前估计患病率为1/13520～1/6760。84%的TSC患者出现癫痫发作，难治性癫痫发生率为54%。癫痫发作是影响TSC患者生活质量和认识发育的重要因素。TSC相关癫痫的药物治疗以氨己烯酸应用最广，特别是婴儿痉挛患者。mTOR抑制剂可用于治疗TSC患者的癫痫和室管膜下星形细胞瘤。在患者正规服用抗癫痫发作药物（ASMs）后仍无法控制癫痫发作时，可考虑行术前评估和手术治疗。一、手术治疗TSC相关癫痫的适应证2003年我们在国内首先报道了TSC相关癫痫的外科治疗病例组。随着对TSC致痫结节的逐渐认识及各种检查手段的完善，越来越多的癫痫中心开展了TSC相关癫痫的外科手术。2018年欧洲专家共识临床推荐：两种ASMs治疗失败尽早术前评估，多灶或双侧病变也可行手术治疗，结节扩大切除可能有更好的癫痫控制，早期手术明显提高术后癫痫无发作率。我们牵头发表的《TSC相关癫痫外科治疗的中国专家共识》推荐：药物难治性的TSC均为癫痫外科手术适应证，而起病晚、无婴儿痉挛病史、智商≥70、病程短、头皮脑电图提示单侧或1~2致痫结节、合并显著结节者、EEG/MRI结果一致的患者应当优先考虑切除性手术。二、TSC相关癫痫外科治疗的术前评估TSC相关癫痫的术前评估与其他难治性癫痫无本质的差别，分为无创评估和有创评估两个阶段。但由于一般认为TSC相关癫痫起源与皮质结节相关，所以主要是确定致痫结节。目前认为在无创评估中存在显著结节（边界清楚、体积明显大于其他结节和结节内有钙化或囊变）、结节周边有皮质发育不良样MRI表现或PET中低代谢灶明显大于MRI-Flair像上显示范围的结节很可能是致痫结节。有创评估主要是立体定向脑电图（SEEG），适用于有局灶性头皮EEG的发作间期放电、EEG发作起始、临床症状或有显著结节，但这些检查结果之间存在明显矛盾的患者，如果无显著结节、无任何局灶性电生理或症状学特征的患者，且皮质结节数量较多（≥7个）时，不应当考虑颅内电极埋藏。三、TSC相关癫痫的手术治疗1.切除性手术TSC相关癫痫最有效的外科治疗方法就是切除性手术。虽然，TSC是遗传性疾病、全身受累，颅内多发病灶，但TSC相关癫痫可行切除性手术已成为共识。手术的目的是治疗TSC相关癫痫，并不是TSC疾病本身，而TSC相关癫痫是影响TSC患者生活质量和生命的最重要原因之一。TSC相关癫痫常表现为药物难治性癫痫和进行性认知损害，术后儿童患者认知水平和生活质量可有一定改善。研究发现并非皮质结节均有致痫性，多数患者为1~3个主要致痫结节，而且临床中切除性手术治疗TSC相关癫痫取得了良好效果。目前常用的切除性方法有大脑半球切除术、脑叶切除术、致痫结节切除术、致痫结节扩大切除术等，手术的原则是在功能保护和手术安全的前提下，尽可能切除全部致痫结节。致痫结节与癫痫密切相关是共识，但皮质结节本身引起癫痫还是结节周围异常皮质引起癫痫还存在不同的认识，因此手术除切除结节外还需要切除周边一定区域的皮质。在我们牵头的全国多中心研究中，364例TSC患者经过切除性手术治疗，术后1年71%的患者无癫痫发作，随诊4年60%的患者无癫痫发作，术后10年以上51%的患者无癫痫发作。与术后疗效最明显的相关因素是存在显著结节及致痫结节的全（扩大）切除。2.神经调控手术儿童TSC相关癫痫的神经调控治疗主要是迷走神经刺激术（VNS）。Elliott报道了19例，平均随访4.9年，癫痫发作减少72%，其中EngelⅠ级2例（18%）、1例Ⅱ级（9%）、7例Ⅲ级（64%）、Ⅳ级1例（9%）。3.毁损性手术立体定向热凝毁损（RFTC）与激光间质热凝术（LITT）均属于毁损性手术。有些患者结节深在或位于重要功能区，如采取切除手术可能会造成重要功能障碍，因此RFTC与LITT逐渐被应用到结节的处理。RFTC优点在于先可以通过SEEG明确致痫结节，然后再行毁损治疗，目标明确，但是单根电极毁损范围较小，为了毁损完全需要置入较多根数电极。如通过无创检查即明确了致痫结节，这样应用LITT更有优势，热凝范围较大，疗效也更好。Tian等报道9例儿童TSC癫痫患者进行RFTC，在7例术后时间超过1年的患者中，6例（85.7%）完全无癫痫发作。但RFTC用于TSC相关的报道罕见，其长期疗效仍存在争议。Stellon等报道3例患儿进行了磁共振引导的LITT（MRgLITT），其中2例患儿随诊18个月无癫痫发作。4.其他手术胼胝体切开术、多软膜下横切术、立体定向放射手术等也有报道，但应用越来越少。癫痫外科虽然取得了一定的成绩，但和患者的要求仍有不小的差距，随着各位专家、医生、科研工作者对TSC癫痫机制的不断认识和手术技术的改进，未来的治疗会更加精准高效和安全，同时药物、手术治疗的不断探索，也会帮助TSC患者找到最佳的治疗方案。自身免疫性脑炎的GABAA受体结构机制【据《Cell》2022年7月报道】题：自身免疫性脑炎的GABAA受体结构机制（美国得克萨斯大学西南医学中心作者ColleenNoviello等）自身免疫性脑炎是一类由自身免疫机制介导的脑炎，表现为突然出现包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降甚至昏迷与自主神经功能障碍等在内的严重症状。突触是连接脑细胞的特殊结构，GABAA受体是一种位于突触表面的蛋白，这种受体的作用是抑制神经元放电，从而平衡由兴奋性受体引发的电信号以维持神经细胞之间的正常信号传导。研究发现，靶向神经元膜蛋白的自身抗体可导致脑炎、癫痫发作和严重的行为异常。虽然已经确定了几种神经元靶点的抗体，但它们在疾病发生中功能和结构如何调节的细节尚不清楚。来自得克萨斯大学西南医学中心神经科学研究中心的Hibbs团队通过冷冻扫描电镜首次捕捉到了与GABAA受体结合的抗体结构，这些抗体通过直接抑制GABAA功能，导致神经系统过度兴奋，从而诱发严重的脑炎，揭示了一种神经系统自身免疫疾病背后的机制。这一发现可能会带来自身免疫性疾病诊断和治疗的新方法。该项研究揭示了GABAA的抑制和病理机制。研究发现一种抗体直接与神经递质竞争，并将GABAA受体锁定在静息状态，第2种抗体靶向参与结合苯二氮䓬类药物的亚基界面，并增强拮抗地西洋的作用。低温电镜图片显示，无论是协同作用还是单独作用，这两种抗体都会阻止GABAA受体抑制神经元的信号传递，导致神经元过度电兴奋，并导致大脑炎症、细胞死亡和自身免疫性脑炎特有的癫痫发作。通过鉴定这些抗体中涉及特异性和亲和力的关键残基，并用电生理方法证实了基于结构的功能效应假说。这项研究有助于促进开发针对阻断这些抗体和它们的靶标之间的相互作用的药物，在未来自身免疫性脑炎的治疗中有重要的潜在价值。2023年03月29日
252
0
1
-
林久銮副主任医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 接近信息化那个。 有病灶，一定。 一定。 手术才能好吗，不一定啊，就是结节性硬化事件的哈。 嗯。 有些结节性化，他这个打个比方嘛，结节性化就好像一个。 一个火山一样，那么咱们中国是吧，有很多火长白山啊什么的。 日本的那个富士山什么？ 它它有有些火山是静止的，不喷发对吧，可能很长时间都静止。 有些人可能一辈子都都不发作，所以有些这个结节，他一辈子他可能都不发作，你不用不用管他。 那么有些这个结节它会放点会发作，我们手术的时候，就是手术前我们讨论啊，会诊啊，就是呃，需要找出他这个引起他癫痫发作的这些结节，给它找出来，找出来就给他切掉啊。 这就是结节性硬化，这个癫痫为什么可以做手术啊？ 可以做出，一般来说结节性硬化，癫尖一般都是有其中的一个或者。 一两个结节引起这个发作，不会说所有结节都引起发作啊，很少有些结节。 有些结节，他没没事啊，他很安静待在那，你不。 是吧，它它不引起发作啊。 那有些那个结节性循环，他也不一定非得做手术啊，是吧，有些吃药也控制的挺挺好的。 你不发作不就行了吗？非得，不是说非得做手术是吧。 这是不一2022年11月17日48
0
0
-
王海祥副主任医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 呃，结节可以通过吃药来消除吗？呃，这是一个也是一个很好的问题，大家也是非常关心，那我们说结硬化症脑那个结节，那么是在她，呃怀孕的啊，比较早期那就已经形成的，所以说之后的这个结节呢，也是跟大脑的发育一样啊，随着这个我们大脑的这种啊，随叫化的成熟啊，这就是白质纤维的这种啊，发育成熟，那我们的结节呢，也会变得越来越清晰。 那么总之来说呢，它有一个结节，它就是在这儿，那么我们通过药物呢，是很难把这个结节啊，那么吃就是消除掉的啊。 所以说呢，这个和结硬化症导致的啊，血管膜的这个细胞瘤啊，是不一样的，那么类似肿瘤，那么肿瘤我们可以吃雷帕霉素，可以使这肿瘤的逐渐的减少啊，但是结节呢，吃雷帕霉素并不能使把把这个结节能够消除掉啊，所以说这是一个问题啊，所以说这些导致癫痫的结节，如果你不把它通过外科的手段把它消除掉啊，通过药物是不行的。2022年05月15日350
0
0
-
2021年09月02日1006
0
2
-
方铁主任医师 北京儿童医院 儿童功能神经外科 结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）并不罕见，是一种以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病，呈常染色体显性遗传，发病率为1/6000人~1/10000人。致病基因为TSC1和TSC2，编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常， 有40%左右的患者由遗传所致， 其余患者大多数为基因自发突变产生。 结节硬化症（TSC）主要临床表现为癫痫、智力低下和颜面部皮脂腺瘤（Vogt三联征）。因胚胎细胞分化障碍所致，引起多个系统组织的异常，主要病理改变为结缔组织结构缺陷。在神经系统，大脑皮质、室管膜下结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其中与癫痫发生关系最为密切的是大脑皮质结节。 TSC患者中75%~90%伴有癫痫发作， 绝大多数患者癫痫发作是首发症状。TSC患者癫痫发作以婴儿痉挛症的约占50%，部分患者在病情发展过程中发作类型可发生转变。关于癫痫的发病年龄，有研究报道70%的TSC患者的癫痫发作在1岁以内，且在1岁以内起病的患者中有1/3为婴儿痉挛症。研究显示TSC患者癫痫发生越早， 病情越严重，患儿智能损害亦越明显，且癫痫多为难治性。 TSC发病的根本机制是基因问题产生的系统性病变。某些基因表达失控，产生一系列的后续产物，造成临床症状。因此，TSC的治疗需要从抑制基因异常表达着手，这也是目前TSC治疗最有前景的研究进展。临床研究证明，使用雷帕霉素类药物，比如西罗莫斯，依维莫司等，可以有效的抑制结节生长和癫痫发生发展。 氨己烯酸（喜宝宁）:氨己烯酸应作为治疗TSC引发癫痫的一线用药，该药是GABA转氨酶的抑制剂，能减少95%的TSC患儿的痉挛发作。对于那些逐渐发展为难治性癫痫的患者，可考虑选用左乙拉西坦、丙戊酸钠、拉莫三嗪和妥泰等，因其可以增强GABA神经元的抑制作用，更好的控制癫痫。 在系统用药无效时，对于部分结节硬化癫痫患者，手术治疗是一个有效的选择。目前研究显示，皮质结节是导致TSC患者癫痫发作的主要病因。这些发育异常的皮质结节丧失了正常皮质细胞的6层结构，表现为发育不良的神经元、巨大星形细胞、胶质细胞或包含胶质成分，引起神经元异常放电，导致癫痫发作。使用外科传统手术切除或者微创热凝毁损结节，可以在一定程度上控制或者治愈癫痫。因为结节硬化患者常常颅内存在多发结节，因此，需要首先确认同癫痫产生最相关的责任结节位置。在影像学（头颅核磁），PET以及电生理（脑电图）等无创检查辅助下，微创的SEEG（立体定向脑电图）技术可以精准的明确责任结节位置。即使责任结节是多个时，SEEG技术仍然可以通过热凝毁损多个责任结节达到治疗目的。在极个别的条件下，如果结节过多，范围过大，可以选择大范围的半球或者多脑叶离断手术来治疗，这种情况下神经系统损伤常常较大。对于不能进行颅内病变处理时，迷走神经刺激手术也可以对患儿的癫痫控制和认知改善起到明显的治疗效果。 因为结节硬化是基因问题造成的系统性病变，在手术后，患者仍然需要系统的药物治疗，尤其需要抑制结节发展，这样才能保证治疗效果。 结节硬化治疗的核心在于系统的多学科联合治疗，早期系统的使用药物常常能够有效的抑制结节的发生和发展，避免临床症状出现。在系统的使用药物无效时，手术治疗是合理的选择，手术后仍然需要系统的药物治疗。从目前的研究来看，在不远的将来，会有新型的药物出现，从根本上改变结节硬化的治疗状态，更好的控制结节的发生发展，获得最好的治疗效果。2021年05月25日3068
2
14
-
2021年05月02日4
2
7
-
王海祥副主任医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 小珂（化名）生后4个多月时出现左侧口角抽搐、双眼一侧斜、左手握拳抖动，持续5秒缓解，当时就去医院行头颅MRI，诊断了癫痫、结节性硬化症，开始口服奥卡西平，发作随后就终止了。控制了1月后再发，表现为点头、双上肢上抬（抱球样动作），成串出现，5-8下/串，2-3串/日，清醒期或快睡着时出现，医生诊断为婴儿痉挛症，医生说婴儿痉挛症一般很难治疗，还可能导致智力发育落后，小珂开始服用多种针对婴儿痉挛的药物喜保宁等，10个半月时又出现另一种类型发作，表现为眼向一侧斜、左上肢硬、持物跌落，持续10秒缓解，有时发作过程中还有发笑，1次/周，1月后加服德巴金，控制3个月无发作。约15个月时再次发作，症状大致同前，发作过程中牙关紧闭，少时2次/周，频繁时3-4次/天。后调整喜保宁、德巴金、拉莫三嗪等药物治疗，控制不佳，发作渐多。近1年每天都有发作，2-6 次/天，醒睡期都有，多在快睡着时发作。小珂用了多种抗癫痫药物，都只能维持一段时间药效，还不断出现新的发作形式，最终还是想通过手术治疗。手术的先决条件是找到导致发作的癫痫灶，进行术前评估。小珂的父母了解到清华大学玉泉医院癫痫中心通过手术治愈了很多结节性硬化症患者，于是带着她来到北京进一步治疗。 随后她参加了清华大学玉泉医院癫痫中心的会诊，有来自北大医院、天坛医院、玉泉医院的神经内科、小儿神经科、癫痫外科及脑电图专家一起为小珂进行会诊。专家们经过详细的讨论，首先认为虽然有多种发作形式，甚至婴儿痉挛症，但目前的发作是局灶性发作，可以考虑手术治疗，但小珂颅内有多个结节，需要进行立体定向脑电图（SEEG）将电极直接放在结节处，确定哪个结节是致痫结节。 高分辨磁共振后显示多个致痫结节 于是小珂在清华大学玉泉医院进行SEEG电极植入，共植入8根电极，在脑内寻找导致发作的根源，确认致痫结节。SEEG结果如何呢？ 立体定向脑电图电极示意图 立体定向脑电图提示发作起始于右侧岛盖结节 最终，通过SEEG精准探查找到了导致小珂发作的癫痫病灶，位于一个脑内很深的结节。小珂的治疗终于有了希望。SEEG不仅能找病灶，还能治疗小的病灶。因此，找到“元凶”后紧接着进行了SEEG精确引导下射频热凝治疗（一种微创治疗方法，不需要开颅）。 结节性硬化症是一种神经皮肤综合征，常常在皮肤出现白斑、鲨鱼皮样斑等，脑内出现多个结节。是一种由于基因突变引起的疾病。癫痫发作是其最主要的表现，也常常导致难治性癫痫。通过本例可以看出，在小珂的病史中出现多种形式的癫痫发作，有部分性发作，有痉挛发作，部分性发作形式也不完全一样。因此，我们建议结节性硬化症患者一般先进行药物治疗，在2岁以后再进行手术评估。手术评估常常需要在多个结节处置入颅内电极以明确起源。除此之外，导致癫痫发作的结节可能不只有一个，可能有2个以上。需要在有经验的癫痫中心仔细评估。2021年03月31日1773
2
2
-
方铁主任医师 北京儿童医院 儿童功能神经外科 结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病，呈常染色体显性遗传，发病率为1/6000人~1/10000人。致病基因为TSC1和TSC2，编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常。 TSC主要临床表现为癫痫、智力低下和颜面部皮脂腺瘤（Vogt三联征）；主要病理改变为结缔组织结构缺陷，可能因胚胎细胞分化障碍所致，引起多个系统组织的异常。监测脑电图背景频率偏慢或慢成分增多，可见高峰节律紊乱、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理学基础为大脑皮质、室管膜下结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其中与癫痫发生关系最为密切的是大脑皮质结节。 一、TSC致癫痫的发病机制 TSC患者中75%~90%伴有癫痫发作，绝大多数患者以此为首发症状，但以何种发作类型为主则意见不一。大多数学者认为，TSC患者癫痫发作以婴儿痉挛症的约占50%；也有报道认为，与TSC有关的癫痫发作特点主要为Panayiotopmilos综合征，而且部分患者在病情发展过程中发作类型可发生转变。关于癫痫的发病年龄，有研究报道70%的TSC患者的癫痫发作在1岁以内，且在1岁以内起病的患者中有1/3为婴儿痉挛症。研究显示，TSC患者癫痫发生越早，病情越严重，患儿智能损害亦越明显，且癫痫多为难治性。事实上，癫痫发病或脑电图所体现的癫痫放电究竟在TSC患者的何种年龄较明显，取决于结节所在的皮质位置，或与其所在皮质的功能及成熟程度有关。另需注意，婴幼儿时期频繁的癫痫发作可影响智力发育，即使一次神经元放电也会影响谷氨酸盐神经元突触功能，进一步对智力发育产生负面影响。 目前研究显示，皮质结节是导致TSC患者癫痫发作的主要病因。这些发育异常的皮质结节丧失了正常皮质细胞的6层结构，表现为发育不良的神经元、巨大星形细胞、胶质细胞或包含胶质成分，引起神经元异常放电，导致癫痫发作。但具体到遗传和分子机制的研究，目前仍处于讨论中。 TSC致癫痫的基因遗传机制（TSC1/2的基因变异）：错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白复合物（HT）共同形成一种GTP酶抑制剂，能够抑制mTOR通路。而TSC的发生正是由于编码上述两种蛋白的基因变异，HT复合物减少，HT与细胞内TB1D7形成复合物负向调节mT0Rl。受mTORl调节，促使大脑皮质脂肪、血管生成，发生自噬、炎性反应和神经细胞迁移、分化及功能受损，最终使得mTOR通路持续活化，促使细胞异常分化、增殖，核糖体异常形成及mRNA的异常翻译，是目前认为TSC形成的重要信号通路。同时，mTORl也是神经细胞凋亡、糖尿病、癫痫、肿瘤等疾病发生机制中的重要信号通路。 mTORl引起神经元和突触结构异常，细胞异型性增加，膜电位发生兴奋-抑制失衡，引起潜在的癫痫网络形成。值得注意的是，TSC2基因变异的患者往往比TSC1基因变异的患者更早发作癫痫，智力障碍更加严重，结节数量更多。无论是成人还是胎儿时期，活化的mTORl能够促使大脑皮质结节的发生和进展。同时有研究表明，给TSC大鼠模型应用mTORl抑制剂时，能够使皮质结节好转甚至消失。其研究进一步支持了mTORl是激活TSC大脑皮质病变的重要发病机制。 TSC致癫痫的细胞异型性：脑皮质结节以神经元和胶质细胞异常增生以及皮质正常6层结构的消失为特点，结节中较明显的异常细胞包括大型发育不良神经元、巨型细胞以及异形的星形胶质细胞。免疫组化及分子水平的研究表明，结节内的多量异形细胞通过向邻近脑组织释放神经递质和神经元调节物质，在局灶性癫痫的发生中起到重要的作用，结节内突触囊泡蛋白SV2A的表达降低会加重该区域内的神经电传导网络的不稳定性，促使痫样放电。另外，有研究发现结节内存在某些持续的、复杂的炎性反应激活通路，但如何引起癫痫发作仍有待探讨。结节周边皮质或许也有轻微的异型性改变，比如局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）或神经元异位。以细胞内黏附因子-1为例，它能够影响细胞因子的信号转导，并可由炎性反应激活。研究发现，该因子在皮质结节内的浓度增加，而结节周围的皮质则正常。提示两种结构中的浓度差异也许参与了癫痫的形成。另外，在TSC患者的脑皮质中，也许广泛遍布着异形细胞，扩大了癫痫灶的范围，而结节并非癫痫发生的唯一致病因素。 TSC致癫痫的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸盐的平衡机制：巨型细胞和异形神经元的GABA受体异常所致的抑制作用降低以及谷氨酸盐受体异常所致的兴奋性增加，也许参与了TSC的癫痫发生机制。GABA信号转导机制的建立要早于谷氨酸盐，并且在早期神经发育的兴奋性传递机制中起着重要作用。皮质结节内的异形神经元明确存在GABA受体损伤及GABA能抑制作用降低的表现。GABA能中间神经元调节皮质谷氨酸盐能神经兴奋程度，在过滤传人冲动的同时调节传出信号。GABA能中间神经元的损伤和丢失也许能解释TSC患者早发癫痫和癫痫发作的程度。同时，GABA能中间神经元特别容易因癫痫发作而受损，继而导致其转运体数目进一步减少、细胞外的谷氨酸水平增加以及神经元的兴奋性增高，这很可能是促成癫痫发生、发展的原因。而不同区域内抑制性神经元数目的不一也可解释不同区域的癫痫放电程度的不同。另外，离子型谷氨酸盐受体的异常增多所致神经元兴奋性增高，也是癫痫发生的机制之一。 TSC致癫痫的离子通道机制：近年来，癫痫被归为离子通道病的一种，癫痫发作时钙离子内流增加，瞬时受体电位通道蛋白（TRPC）作为一类可调节细胞内钙离子浓度的非特异性阳离子通道，其功能研究备受关注。TRPC3是非选择性阳离子通道蛋白TRP家族中的一员，参与细胞膜受体激活磷脂酶C后所介导的钙离子内流。近年有研究发现，在TSC致痫区的细胞中存在钙离子内流而引起神经元电活动异常，可能参与了TSC的致痫机制。因此，推论TRPC3表达上调是TSC引起癫痫灶致痫细胞内钙离子变化的关键因素之一。也有研究表明，TRPC5在致痫皮质脑组织中表达的增高，可能与TSC患者的癫痫发病密切相关，可能成为防治难治性癫痫的新药物靶点，但具体机制有待研究。 目前，mTOR信号通路参与细胞凋亡、吞噬、胶质增生、突触可塑性等各种病理改变的分子机制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效应蛋白分子直接导致癫痫的明确证据，有待于进一步基础实验的研究探讨。其中mTOR与目前已知的能直接导致癫痫发作的分子如谷氨酸受体、离子通道之间的关系值得期待；而大部分癫痫相关性疾病mTOR信号通路异常激活的具体原因，尚需进一步探讨。 二、TSC所致癫痫的治疗策略 由于目前检查手段和筛查意识的提高，TSC患者的发现年龄越来越早。而对于已确诊的TSC患者，应尽早实施视频脑电检查，以发现潜在的癫痫放电。同时，因为癫痫发作是智力发育障碍的独立危险因素，更应尽早对TSC的患者实施早期干预治疗，以预防或减少癫痫的发生。 1.氨己烯酸（喜宝宁): 氨己烯酸应作为治疗TSC引发癫痫的一线用药，该药是GABA转氨酶的抑制剂，能减少95%的TSC患儿的痉挛发作。对于那些逐渐发展为难治性癫痫的患者，可考虑选用左乙拉西坦、丙戊酸钠和拉莫三嗪，因其可以增强GABA神经元的抑制作用。 2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制剂，在小鼠TSC模型的实验中已经证明该药可预防TSC患者的癫痫发作。在临床实践中也证实了雷帕霉素治疗TSC癫痫的有效性。由于明确了TSC致病性的基因突变，揭示了mTOR信号转导通路过度激活的特异性意义，从而发现了可能逆转、甚至治愈TSC的耙点。主要药物包括传统的雷帕霉素和新一代的依维莫司，均为治疗TSC的特异性药物。国外多中心临床试验结果证实，依维莫司可有效逆转TSC相关室管膜下巨细胞型星形细胞瘤。但雷帕霉素或依维莫司治疗TSC还存在很多问题，例如治疗的持续时间以及其不良反应等，目前尚未有成熟的用药指导。 3.难治性癫痫的外科干预：对于TSC所致癫痫的患者，最终仍然有超过1/3的患者发展为药物难治性癫痫，必要时需行外科干预治疗。国外报道，对TSC伴难治性癫痫的外科治疗能使43%~100%的患者获得优良效果，并改善认知和社会适应能力。早期发作的癫痫性脑病常有FCD、TSC等病因，应早期手术。因此，对于TCS患者药物治疗效果不佳者，可早期行癫痫手术治疗，必要时术前埋藏颅内电极，明确致痫结节进行切除或者热凝，以减轻反复发作对患者认知、生活造成的影响。早期切除或者热凝致痫皮质可终止患者的癫痫发作及泛化，但在术后数年，余结节可能成为新的致痫灶，故须审慎决定。TSC虽然为多灶性病变，但很多结节能长期保持稳定，TSC等多病理灶相关的癫痫手术适应证也在增加。 由于TSC患者颅内皮质结节数量众多，在病程发展的不同时期都有可能成为致痫灶，并可能导致多灶性或弥漫性致痫灶的形成，这是目前外科干预TSC所致难治性癫痫的主要障碍。确定致痫性皮质结节是影响手术疗效的关键；国外还有研究表明，临床资料、脑电图等是确定TSC致痫灶的主要检查手段，而单光子发射计算机断层显像术（SPECT），PET和脑磁图是重要辅助工具。Romanelli等的回顾性研究表明，TSC患者虽有多结节，但其中一个为较大结节，伴有钙化且与脑电图吻合者，或临床资料、脑电图、影像学资料一致的患者手术疗效更佳。 对于药物治疗效果不佳，手术治疗也不适合的患者，可考虑生酮饮食。因碳水化合物的极度缺乏将抑制mTOR通路。该疗法对于儿童复杂的癫痫以及有婴儿痉挛病史的患者有明显的作用，能够使92%的患儿发作减少约50%，与其他病因所致癫痫的治疗数据相近。目前，针对TSC致癫痫的外科手术治疗主要包括：（1）致痫灶切除或者热凝术：适用于难治性癫痫，术中找到能够明确癫痫起源的一个或多个脑内结节，最好是皮质结节，其手术效果比较肯定。在进行术前评估时，应考虑实现减少癫痫发作、改善癫痫状况为主要治疗目的来进行癫痫责任灶的尽可能完全切除或者热凝，且早期手术对癫痫控制非常有利。（2）胼胝体切开术：是一种姑息性外科手术治疗TSC引起的癫痫发作，主要应用在儿童时期，可减少癫痫发作导致的自我伤害。尽可能缓解严重的、或发作频率很高的“自我伤害性”的癫痫发作，胼胝体切开术还能有效减少癫痫全身性发作的频率和严重程度。姑息性手术治疗必须综合权衡癫痫发作带来的风险和生活质量问题。若术后仍持续存在部分性癫痫发作，可能需要继续应用抗癫痫药物治疗和（或）二次手术切除致痫结节。（3）迷走神经刺激术：迷走神经刺激术作为辅助治疗棘手的、部分性发作起始的癫痫患者。该手术的抗癫痫作用是通过改变迷走神经的传入活动，也可能改变了网状激活系统，包括改变活动中央自主网络、边缘系统、弥散去甲投射系统。目前，迷走神经刺激术针对TSC引起癫痫的手术效果术后癫痫平均发作1年减少55%，3年减少64%，也有更高疗效的报道。 三、总结与展望 癫痫发作是TSC的一个主要临床表现，多发生于此种遗传性疾病患者，往往是难治性癫痫，需要使用多种抗癫痫药物及恰当的手术治疗。早期癫痫发作，尤其是婴儿痉挛症患者均存在着较差的神经认知功能。TSC至少有部分原因在于遗传基因变异的mTORCl，临床试验表明，TSC导致的癫痫可考虑应用mTORCl抑制剂作为抗癫痫防治的新靶点。未来的研究应着眼于TSC所致癫痫的发病机制，尤其是如何由疾病起源到引起继发癫痫发病的级联过程，并以此为依据探讨更佳的无创治疗方法。2021年02月28日4938
5
11
-
贺晶主治医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 结节性硬化患者大约有95%为难治性癫痫，其往往核磁病灶很多，需要手术治疗。但是对于手术治疗效果目前不管国内还是国外的报道参差不齐，并且关于手术的报道数量不多。最近，加拿大神经科学杂志发表一篇关于结节性硬化患者手术效果（直接切除或者迷走神经刺激术）的统计文章。这篇文章中研究的患者来自结节性硬化数据库，这个数据库是结节性硬化联盟从2006年开始收集19个位于美国和比利时的临床研究中心的结节性硬化患者，共收集1763例患者。其中既做了手术或者迷走神经刺激术治疗又有基因突变的患者共187例，所有患者随访2年以上。 对于做完切除性手术后再实施迷走神经刺激术的患者来说，TSC1基因突变患者控制率在66.67%，TSC2基因突变患者控制率在15.38%。TSC1基因突变患者的直接切除术控制率为65.66%，TSC2基因突变患者的直接切除术控制率为47.37%，总的控制率在48.78%。这篇文章中没有统计无基因突变患者的手术控制率，无基因突变患者一般占结节性硬化患者10%左右，无基因突变患者的手术控制率往往较高，各个系统症状也较轻。其中对TSC1和TSC2基因突变患者的迷走神经刺激术比较后发现TSC1基因突变患者的迷走神经刺激术控制率（完全不发作）为30.77%，TSC2基因突变患者的迷走神经刺激术控制率（完全不发作）为36.36%。所以如果脑电图起始不明确就找不到相关的病灶，往往不能手术治疗或者手术效果欠佳，对于这部分病人可以给予迷走神经治疗。迷走神经治疗的有效率在30%以上，这个数值已经超过了结节性硬化对于其它的癫痫类型治疗的患者，所以建议患者在手术切除后效果不好或者在找不到病灶时可以考虑迷走神经刺激术。2020年11月16日3703
0
1
-
贺晶主治医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 一个患者术后每天都有发作，发作情况和术前情况完全相同，他是目前年龄最小的结节性硬化患者，手术时仅有4个月，目前已经随访近两年，没有任何发作。患者的智力和运动发育均与同龄人相近。术后脑电图仍有放电。图1为其切除范围。还有1个患者术后21天内每天发作二十余次，发作与之前发作有相同的发作类型，也有不同的发作类型，但是21天后再无任何发作，脑电图术后仍有不少放电（关于结节性硬化术后放电在另外一篇文章中已经详细分析）。目前患者还在随访。刚手术后不到三个月，还没有到复查脑电图的时间。我们会进一步随访。以下为切除范围。图2为切除范围，图3，4为术后发作情况。我们随访截至2019年底，有78个患者做了手术，其中有21个患者术后有发作或者有过数次发作之后再无发作。这21个患者中有9个（接近一半）是发作了数次后再无发作。其中有1个患者术后已经8年了，仅在术后有两次发作，之后再无发作。有1个患者在术后3个半月内有发作，已经随访两年未发作；1个患者术后2个月内发作，随访接近2年未发作（病例1）；1个患者术后1个月内有发作，随访2年再无发作；1个患者术后2天有发作，之后随访近2年再无发作；其余有3个患者为高烧时发作1次，1个患者减药时发作1次，之后未发作。术后发作时间从术后2天-3.5个月不等。目前这些患者的基因类型、病灶位置和术后数个月内是否发作还没有发现特别明显的相关性。术后一周是水肿的高峰期，患者术后一周内发作多见。另外，结节性硬化是个多系统的疾病，它的致病机制是细胞增殖相关的，它目前具体的机制都不清楚，我们现在仅能根据结节性硬化的患者术后情况来逐步研究。所以结节性硬化患者术后应多些耐心。在每个患者术前评估时我们科所有医生都做了最大的努力，并且在工作之余随时关注全球结节性硬化的最新文献报道，但是关于机制这方面报道内容不多。我科是全国结节性硬化患者手术最多的科室，希望在不久的将来可以从中找出疾病规律，帮助患者康复。2020年10月14日3466
0
1
相关科普号
关宇光医生的科普号
关宇光 主任医师
医生集团-北京
首都医科大学三博脑科医院
2419粉丝32.6万阅读
窦肇华医生的科普号
窦肇华 主任医师
北京家恩德运医院
遗传咨询科
5549粉丝272.9万阅读
胡忠春医生的科普号
胡忠春 主任医师
齐齐哈尔医学院附属第三医院
泌尿外科
53粉丝36.3万阅读