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段微主任医师 北京妇产医院 妇科肿瘤科 早期卵巢癌的治疗策略可以概括为：首选手术，化疗是唯一的辅助治疗手段，且应选择简单方案（尽量不用三药联合化疗方案）、有限的疗程（3～6个疗程）。 1、手术治疗 应作为早期卵巢癌的首选治疗方法意见较为一致。手术的目的是在切除病灶的同时进行全面的手术病理分期，故又被称为“分期手术”。 对此术式有争议之处是：部分医生认为早期卵巢癌没有必要冒风险做那么大的手术，不必一律行淋巴清扫术；但研究发现肉眼探察为临床I期患者淋巴结转移率可高达24％。一项全美合作研究发现28％原来认为是临床I期的病人经彻底的分期手术后分期升高。按照国际通行的FIGO分期，淋巴结阳性为IIIc期，而不清扫淋巴又怎么知道早、晚期呢！不充分的分期常是术后治疗不当和预后不良的主要原因。因此，我们提倡“越是早期越要作大”。 此术式尚有2种变异： （1）开腹再分期手术：基层医院转来或急诊（缺乏冰冻条件）初次手术后患者，但无精确手术分期，且尚未开始开始化疗，应尽可能再次开腹或在腹腔镜下行分期手术，要点和范围同上，以利于准确判断和改善预后，并有利于确定恰当的治疗方案。 （2）腹腔镜下分期手术：即在腹腔镜下完成与上述开腹分期手术相同范围的手术。需要十分熟练的腹腔镜手术技巧和经验。现已证实对大体属于早期的卵巢癌、且肿瘤大小可经阴道完整取出的患者施行腹腔镜手术分期是可行的。但要确切地说早期卵巢癌腹腔镜手术分期具有优越性，仍有待于大样本研究考察这些患者的无病生存期和总的生存率。 早期卵巢癌的保守性手术又称保留生育功能的手术，即保留子宫和对侧附件，其余手术范围同分期手术。对上皮性卵巢癌应严格、慎重地选择病人。此术式亦适合于需要生育的Ia期性索间质肿瘤和各期恶性生殖细胞肿瘤。生育完成后可根据情况行二次手术切除子宫及对侧附件。 卵巢交界性肿瘤手术治疗，根据FIGO分期原则，对无生育要求的卵巢交界性肿瘤患者，也应行与早期卵巢癌相同的开腹分期手术。但近年来，对交界性肿瘤的手术更趋于保守。对年轻患者，术中经仔细探察、冰冻病理证实确为单侧的交界性肿瘤也可考虑仅行患侧附件切除术；双侧肿瘤的行全子宫+双附件切除术。但对微乳头型交界性浆液性肿瘤和有卵巢外种植、特别是属于浸润性种植的患者，手术应更积极，严格执行分期手术的原则。对有生育要求的卵巢交界性肿瘤患者通常仅行患侧附件切除术，但需仔细确认对侧卵巢和输卵管正常，术后有条件长期随访 2、化疗 早期卵巢癌的辅助治疗一般仅选择化疗，或可以说化疗是卵巢癌唯一的辅助治疗手段。即使象无性细胞瘤这样对放疗极敏感的肿瘤现亦多倾向于首选化疗。因一般对放疗敏感的肿瘤对化疗亦十分敏感，且化疗不仅对局部肿瘤有效，还可控制可能存在的远处转移。而毒副作用不象放疗那样持久。 早期卵巢癌包括FIGO I期和II期，现主张将其分为低危和高危2种类型。前者包括IA或IB期、分化1或2级者，复发率5％～10％;后者包括所有II期、IC期、所有3级、和透明细胞癌，复发率30％～40％。现一般认为低危患者不需辅助治疗，而高危患者需化疗，但与晚期卵巢癌化疗不同的是，一般选择简单方案，有限的疗程。即根据患者病情选择单药或2种药物的联合化疗，如卵巢上皮癌选择TC或CP方案，3％～6％疗程，一般不超过6个疗程。美国GOG的随机试验显示，6疗程TC方案化疗比3个疗程组疾病进展风险降低31％，但总体生存无改善。化疗应在术后立即进行。欧洲ICON and ACTION的随机试验表明，立即化疗组比非立即化疗组复发率改善8％ （74％vs82％）。但对于透明细胞癌等属于不良组织类型的患者，则应按晚期卵巢癌的原则进行治疗，即早期当作晚期来治，争取一次性彻底控制。生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤首选PEB或PVB方案。 卵巢交界性肿瘤的化疗：卵巢交界性肿瘤一般不需要辅助治疗，但应严密随访。只在下述三种情况下可考虑化疗： （1）术后有肿瘤残留的交界性肿瘤； （2）存在卵巢外病变，并证实为浸润性种植者； （3）交界性肿瘤细胞DNA倍体分析为非整倍体的患者。2019年09月05日
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。一、什么是卵巢？卵巢位于女性盆腔内，是女性特有的重要内生殖器官，一般只有3cm~4cm大小，左侧和右侧各一个。虽然卵巢很小，但是功能却非常强大。卵巢的主要功能有两个：生殖功能，产生卵子并排卵，一般而言，左、右卵巢每月交替排出一成熟卵子；分泌出性激素，促进女性性征的发育，维持女性特征。二、什么是卵巢癌？发生在卵巢上的肿瘤称为卵巢肿瘤，发生在卵巢上皮的恶性肿瘤，称为卵巢上皮性癌，即通常所说的卵巢癌。卵巢癌是女性生殖器最常见的三大恶性肿瘤之一，另外两类分别是宫颈癌和子宫内膜癌。卵巢恶性肿瘤包括多种病理类型，其中最常见的是上皮性癌，约占卵巢恶性肿瘤的70%，其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占20%和5%。流行病学统计结果表明普通妇女一生中患卵巢癌的风险仅为1%左右，而BRCA1 和BRCA2 胚系突变携带者在一生之中发生卵巢癌的风险分别达54%和23%，是卵巢癌的高危人群。卵巢癌的病因尚不明确，年龄、生育、血型、精神因素及环境等，都可能是其相关因素。某些化学致癌因素、X线照射、病毒感染、动物脂肪摄入过多等也有可能导致卵巢癌。三、患了卵巢癌有何症状？由于卵巢的特殊结构，致使卵巢癌起病大多隐匿，早期症状不明显，故很多患者一经发现，多处于中晚期。不过，也并不是毫无征兆，只是我们很多时候忽略了身体所发出的“预警信号”。因为，我们的身体就像是一个复杂而又精密的大型仪器，如果有一部分出了问题，肯定会有异常信号出现的，需要大家留心观察。就卵巢癌而言，出现以下几个症状，就是身体发出的异常信号，各位要警惕：1.月经异常约有50%的卵巢癌患者出现过月经较少、闭经或周期紊乱的情况，或是有阴道不规则出血。可能原因是：肿瘤破坏了卵巢的正常组织结构、肿瘤周围新生的血管打乱了盆腔内正常的血管分布，引起子宫内膜充血等。2.不明原因的胃肠道不适更年期女性如果出现时常腹胀、食欲不振等“消化道疾病症状”，但是经系统的检查之后又没有发现胃肠道的异常，就要考虑是否有卵巢癌的可能了，可以做进一步的妇科检查。可能原因是：肿瘤本身压迫，并在腹腔内牵扩周围韧带；肿瘤引起腹水的发生，也会让患者产生腹胀感。3.腹部疼痛、腰痛（钝痛或剧烈疼痛）与上一条类似，更年期女性出现不明原因的腹部、腰部疼痛，经系统检查后排除其他疾病可能，可考虑进一步的妇科检查。可能原因是：卵巢癌浸润周围组织，或者与邻近组织发生粘连，压迫神经可引起腹痛、腰痛，其性质由隐隐作痛到钝痛，甚至较剧烈的疼痛。4.不明原因的消瘦很多癌症患者都有可能出现不明原因的消瘦，所以在并没有节食减肥的情况下，出现短期内体重迅速下降，需要留心。可能原因：肿瘤压迫胃肠道，直接引起患者进食减少，也影响消化吸收；身体大部分的营养供给被疯狂增殖的肿瘤细胞消耗掉了四、卵巢癌的早期筛查随着医疗技术的不断发展，早期检测卵巢癌的方式也很多，主要包括：1.肿瘤标志物检查血CA125、人附睾蛋白4（HE4）、ROMA 指数、甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、乳酸脱氢酶（LDH）、CA19-9等，其中血CA125、人附睾蛋白4（HE4）是卵巢上皮癌中应用价值最高的肿瘤标志物。2.影像学检查卵巢癌的主要影像学检查方法包括超声检查（经阴道/经腹超声）、CT 扫描、MRI 扫描、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、PET-CT等，可以明确肿瘤形态、侵犯范围等，有助于定性诊断；如怀疑有邻近器官受侵和远处转移，可相应行胃肠造影检查、静脉尿路造影检查和胸部CT 检查等。3.细胞学和组织病理学检查大多数卵巢恶性肿瘤合并腹水或胸腔积液，行腹水或胸腔积液细胞学检查可发现癌细胞。组织病理学是诊断的金标准。对于临床高度可疑为晚期卵巢癌的患者，腹腔镜探查活检术不但可以获得组织标本，还可以观察腹盆腔内肿瘤转移分布的情况，评价是否可能实现满意减瘤手术。4.其他胃肠镜、腹腔镜检查，探查是否转移或用于判断能否实现满意的减瘤手术五、卵巢癌的治疗卵巢癌的治疗方式主要包括手术、化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗等。1.手术与其他大部分的癌种一样，卵巢癌早期首选治疗方式是手术治疗。术后根据病理类型可以继续进行化疗治疗，如紫杉醇加铂类的化疗。一般而言，早期卵巢癌患者5 年生存率可超过90%。但是卵巢深处盆腔，当卵巢病变处于早期时常无特异临床症状，当因出现症状而就诊时，70%的患者已处于晚期。因此卵巢癌的早期诊断具有重大意义。如果处于中晚期，则可选择肿瘤细胞减灭术。相对而言，晚期的病人预后较早期的更差一些。2.化疗化疗可以说是长久以来卵巢癌治疗的基石一线常用化疗方案有：紫杉醇+卡铂、多柔比星脂质体+卡铂、多西他赛+卡铂；二线化疗根据末次化疗至复发的时间间隔不同，将复发肿瘤分为两类①铂耐药复发：肿瘤在铂类为基础的一线治疗中无效（铂类难治型），或化疗有效但无化疗间隔＜6 个月复发者（铂耐药型）；②铂敏感复发：肿瘤在铂类为基础的一线化疗中有效，无化疗间隔≥6 个月复发者。对于铂敏感复发的病例，首先判断是否适合再次减瘤术，不适合手术或者再次减瘤术后仍需接受含铂的联合化疗，可选择的方案包括：卡铂/紫杉醇3 周方案、卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨、卡铂/吉西他滨/贝伐珠单抗、卡铂/多柔比星脂质体、顺铂/吉西他滨、卡铂/白蛋白结合型紫杉醇等。对于铂耐药的病例，再次化疗效果较差，治疗目的应更多考虑患者的生活质量，延长生存期。。对铂耐药复发者，首选非铂类单药（多柔比星脂质体、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇周疗、拓扑替康）+/-贝伐珠单抗，有效率10%～25%。其他可能有效的药物包括六甲密胺、卡培他滨、异环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、培美曲塞和长春瑞滨。也可考虑参与临床试验。3.靶向治疗二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂：在BRCA1/2 基因突变的肿瘤中已存在同源重组修复障碍，应用PARP 抑制剂后抑制单链断裂的损伤修复，则促进肿瘤细胞凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用。目前已经在欧美国家上市的PARP 抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕尼和卢卡帕尼。抗血管生成药物：贝伐珠单抗、阿帕替尼、安罗替尼4.免疫治疗目前有多项关于免疫检查点抑制剂在卵巢癌尤其是铂耐药复发卵巢癌中的I 期/Ⅱ期临床研究，显示出了一定的反应率，尤其是与PARP 抑制剂或其他药物联合应用的时候，疗效更好。研究较多的免疫治疗药物例如帕母单抗、纳武单抗等。 福利：国内正在开展的临床试验研究题目：甲磺酸阿帕替尼用于III-IV期上皮性卵巢癌一线治疗后临床完全或部分缓解后的维持治疗的临床随机、开放、平行对照、多中心Ⅱ期临床试验研究目的：观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对III-IV期上皮性卵巢癌一线治疗后临床完全或部分缓解后的患者维持治疗的有效性和安全性。研究类型：干预性研究研究设计：随机平行对照简要入组标准：1.年龄18岁～73岁。2.新诊断的、经组织学证实的高风险晚期（FIGO III-IV 期）上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和/或输卵管癌，且已经完成了一线含铂化疗（静脉的或腹膜内给药）的女性患者达到临床CR/PR。3. III期患者必须曾接受过一次最优减瘤术（前期或间隔减瘤术）；IV 期研究患者必须进行过活检和/或前期或间隔减瘤术。ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究KRAS相关介绍、治疗药物及临床研PIK3CA相关介绍、治疗药物及临床研究TP53相关介绍、治疗药物及临床研究NTRK相关介绍、治疗药物及临床研究NRG1相关介绍、治疗药物及临床研究胃癌靶向药物使用大全肠癌靶向药物使用大全胃癌患者的福音--胃癌治疗新选择肠癌患者的福音--肠癌治疗新选择非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼肝癌、肾癌患者的福音免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？史上最全靶向治疗及免疫治疗大盘点2019年08月28日2762
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赖东梅主任医师 中国福利会国际和平妇幼保健院 妇科 卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。卵巢癌发病隐秘，早期无明显症状，被发现时常已发生转移，因此预后极差。就像所有癌细胞一样，卵巢癌细胞能无限增殖，增殖就需要营养，如果不给身体提供营养，卵巢癌细胞是不是就可以被饿死呢？现在我们知道，人体细胞里存在一个很重要的生理过程，称作“自噬”。而卵巢癌细胞居然可以利用自噬安然度过营养缺乏环境，并躲过化疗药物的攻击。下面我们就来简单地介绍卵巢癌细胞是怎么把自噬用作自己的秘密武器的。“自噬“可以简单地理解为”吃自己“，就是在营养缺乏的情况下，细胞把自己内部的蛋白质或细胞器用膜包裹起来，然后与细胞内的溶酶体融合，蛋白质或细胞器在溶酶体里被降解为氨基酸，供细胞再利用。研究自噬机制的日本科学家大隅良典荣获2016年诺贝尔生理学或医学奖，自噬对细胞的重要性不言而喻。随着对自噬机制研究越来越多、越来越深入，科学家们发现自噬不但能被营养缺乏的环境激活，还能被其他许多应激状况激活，比如感染、药物、放疗、激素等。对卵巢癌病人来说，如果癌细胞不转移，已有的癌细胞是可以被化疗药物杀死的，这也就是为什么早期发现的卵巢癌病人的5年存活率可以达到90%，但是已发生转移的病人的存活率却只有约33%。卵巢癌细胞里存在一小部分休眠的，能起始肿瘤细胞增殖的细胞，这部分细胞因为与干细胞具有相似的特点，即具有自我更新能力，可以休眠，也可以失去自我更新能力，变成普通的卵巢癌细胞，被称为卵巢癌干细胞。自噬能帮助卵巢癌干细胞在营养缺乏时进入休眠状态，即脱离细胞周期，等到环境好转时又重新回到细胞周期，开始增殖，而且化疗药物不能识别休眠状态的卵巢癌细胞，因此，自噬使休眠状态的卵巢癌细胞同时躲过了恶劣环境与化疗药物双重打击。通过基因沉默的方法抑制自噬，可以消除卵巢癌干细胞的自我更新能力并阻止这些细胞进入休眠状态，而自噬抑制剂巴弗洛霉素A1能抑制卵巢癌干细胞在裸鼠体内形成肿瘤。这是赖东梅研究团队最近发表于2018，Oxid Med Cell Longev杂志的研究成果。那么巴弗洛霉素A1是否可以用到人体上治疗卵巢癌呢？答案是现在还不知道，还需要更多的研究来确定巴弗洛霉素A1对人体其他细胞有没有毒性。那自噬也是其他癌细胞的帮凶吗？现在已经知道，自噬的另一个抑制剂，氯喹已被用于结直肠癌、胶质瘤母细胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤的临床实验。相信不远的将来自噬抑制剂就能运用于癌症治疗，造福广大患者。如果不幸得了卵巢癌，一定要到正规的医院治疗，不要相信任何“大师“的”饥饿疗法“，避免2012年复旦乳腺癌女博士悲剧重演。处于绝望中的人们更容易被骗，耽误治疗时机，加速病程恶化。我们期待科学家尽早研制出抗卵巢癌特效药，但是也要接受现实，在现有医疗条件下积极治疗，乐观面对疾病，提高患者的生活与生存质量。2018年12月24日3802
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