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王成伟主任医师 山东大学第二医院 神经外科 显微手术切除是治疗床状脑膜瘤的首选方法，可以治愈。然而，靠近和/或包裹颈内动脉以及侵犯视神经管和海绵窦会限制床状脑膜瘤的切除范围，并增加术后发病率的风险。与其他部位的其他颅内和颅底脑膜瘤相比，手术切除床状脑膜瘤可导致显著的术后发病率和死亡率。立体定向放射外科（SRS）是非典型和恶性脑膜瘤在肿瘤切除不完全和疾病复发/进展时的一种公认的辅助和预先治疗方式。伽玛刀也越来越多地用于颅底脑膜瘤的前期治疗，尤其是不适合开放手术的患者，并且证明伽玛刀治疗能够提供持久的肿瘤控制，发病风险低。然而，大多数先前公布的伽玛刀治疗系列颅底脑膜瘤没有特别考虑的结果，类脑室脑膜瘤。最近一个单一机构系列的61名接受伽玛刀治疗的前床状脑膜瘤患者报告，在伽玛刀治疗后75个月的中位随访期间，所有患者均实现了肿瘤控制，无新的神经功能缺损。然而，需要进行更大规模的研究，以更好地理解和确定伽玛刀治疗这种具有挑战性的疾病的安全性和有效性。 一个大型多中心研究了伽玛刀治疗床状脑膜瘤的安全性和有效性。证实，伽玛刀治疗可持久控制大多数患者的床状脑膜瘤并保留视力，伽玛刀治疗处方剂量越大，肿瘤控制越好，伽玛刀治疗时视器的辐射剂量≥ 10Gy和伽玛刀治疗前视力受损会增加视力恶化的风险。 该研究从十二个参与国际放射外科研究基金会的机构中，收集了SRS患者的放射学怀疑或组织学证实Ⅰ类类脑膜瘤。共207名患者（中位年龄：56岁）接受伽玛刀治疗床状脑膜瘤。中位治疗体积为8.02 cm3，87%的肿瘤紧邻视器。肿瘤处方的中位剂量为12 Gy，前视器的中位最大剂量为8.5 Gy。在伽玛刀治疗后51.1个月的中位随访期间，7%的患者出现肿瘤进展。较大边缘伽玛刀治疗剂量（HR=0.700，p=0.007）和伽玛刀治疗前放射治疗（HR=0.004，p＜0.001）是更好的肿瘤控制的独立预测因子。在48个月的中位视力随访中，8%的患者视力下降。伽玛刀治疗前视力缺陷（HR=2.938，p=0.048）和对患者视觉通路的最大辐射剂量≥ 10 Gy（HR=11.297，p=0.02）独立预测伽玛刀治疗术后视力下降的风险更大。4名患者经历了新的伽玛刀治疗后第V颅神经神经病变。（Bunevicius A, Pikis S, Anand RK, Nabeel AM, Reda WA, Tawadros SR, Abdelkarim K, El-Shehaby AMN, Emad RM, Chytka T, Liscak R, Caceres MP, Mathieu D, Lee CC, Yang HC, Picozzi P, Franzini A, Attuati L, Speckter H, Olivo J, Patel S, Cifarelli CP, Cifarelli DT, Hack JD, Strickland BA, Zada G, Chang EL, Fakhoury KR, Rusthoven CG, Warnick RE, Sheehan J. Stereotactic radiosurgery for clinoid meningiomas: a multi-institutional study. Acta Neurochir (Wien). 2021 Oct;163(10):2861-2869. doi: 10.1007/s00701-021-04972-3.） （图：山东大学第二医院 神经外科配置的 Leksell Gamma Knife Perfexion）2022年12月31日
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王成伟主任医师 山东大学第二医院 神经外科 岩斜脑膜瘤的完全切除是困难的，而积极的切除往往与显著的手术发病率和死亡率相关。一项评估了岩斜脑膜瘤患者伽玛刀治疗的长期结果和失败模式的研究证实，GKRS作为岩斜脑膜瘤的主要治疗次要或手术后次要治疗是一种有效和合理的选择。 1998年至2013年间，89例岩斜脑膜瘤患者接受了GKRS。58例患者接受GKRS作为主要治疗，31例患者在显微手术后接受GKRS作为次要治疗。平均肿瘤体积为6.7cm3（范围为0.5-46.3cm3），平均边缘剂量为13.2gy（范围为8-17gy）。在最后一次放射学随访中，50例（56.2%）肿瘤体积减小，34例（38.2%）肿瘤体积静止，5例（5.6%）肿瘤体积增大。GKRS术后5年无进展生存率为94.7%，10年无进展生存率为88.9%。81例（91%）患者的颅神经预后良好。GKRS作为主要治疗组的有4名患者出现再生长，而GKRS作为次要治疗组观察到囊肿形成（3名患者）和再生长（1名患者）。岩斜脑膜瘤GKRS术后失败模式的进一步研究是有必要的。（Kim JW, Kim DG, Se YB, Kim SK, Chung HT, Paek SH, Jung HW. Gamma Knife Radiosurgery for Petroclival Meningioma: Long-Term Outcome and Failure Pattern. Stereotact Funct Neurosurg. 2017;95(4):209-215. doi: 10.1159/000475763. Epub 2017 Jul 6. PMID: 28683438.） （图：山东大学第二医院 神经外科配置的 Leksell Gamma Knife Perfexion）2022年12月30日366
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张俊平主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 简介 在过去的十年里，学术界对脑膜瘤分子生物学机制的研究取得了长足进步。这得益于2013年两项具有里程碑意义的大规模基因测序研究，这些研究指出 NF2 突变是脑膜瘤最常见的分子遗传学机制，另外 AKT1 、 SMO 、 TRAF7 和 KLF4 突变与颅底良性脑膜瘤密切相关。由此之后，研究者开展了大量工作，发现了更多与脑膜瘤有关的分子生物学改变。部分改变与高级别和预后较差的脑膜瘤相关，如 TERT 启动子突变和重排， BAP1 、 PBRM1 、 ARID1A 、 SMARCE1 、 DMD 等基因的失活突变 。某些突变好发于特定的病理类型，如透明细胞型脑膜瘤常见SMARCE1突变，乳头状脑膜瘤和横纹肌样脑膜瘤常见 BAP1 和 PBRM1 突变。 WHO Ⅱ级和WHO Ⅲ级脑膜瘤占所有脑膜瘤的25%，预后不良，容易复发和侵袭性生长，造成患者死亡。这些肿瘤的异质性强，部分肿瘤初发时为良性脑膜瘤，多年后出现侵袭型生长的特征（可能仍为Ⅰ级肿瘤，也可能为更高级别的肿瘤）。而部分肿瘤初发时即为高级别肿瘤。长久以来，研究者试图寻找能有效预测脑膜瘤复发和恶变的指标，以指导临床诊疗。尽管近年来发现了很多与脑膜瘤有关的基因突变，但在高级别/进展性脑膜瘤中只有35%存在已知的高频突变。这说明很多肿瘤的遗传学改变仍未被鉴别。现有针对高级别脑膜瘤分子生物学改变的研究在鉴别高频突变和区分分子亚型方面存在不足。2020年一项新研究对850例高级别脑膜瘤和临床表现为进展性生长的WHO Ⅰ级肿瘤进行了完整的基因组分析，以鉴别上述肿瘤中存在的高频突变，加深对脑膜瘤分子生物学机制的认识，同时为开发新的靶向治疗手段提供参考。 研究结果 本研究中共纳入了850例高级别/进展性脑膜瘤。其中男女比例为1:1.2。患者中位年龄为57岁。共包括441例WHO Ⅱ级肿瘤，176例WHO Ⅲ级肿瘤，另有220例反复进展的WHO Ⅰ级肿瘤。幕上肿瘤共430例，颅底肿瘤243例，转移至头部皮肤和其他颅外部位的肿瘤32例，椎管内肿瘤30例。另有114例解剖部位不明。 本队列中，22q缺失（84.1%）和1p缺失（68.8%）是最常见的拷贝数改变，NF2突变是最常见的基因突变（55.7%）。虽然22q缺失与NF2突变相关，但有个别存在22q缺失的肿瘤未检测到NF2突变，提示NF2基因存在隐匿失活的可能性。NF2基因突变的频率随肿瘤级别的增高而显著提高：WHO Ⅰ级肿瘤为36.8%，WHO Ⅱ级肿瘤为60.1%（p=0.0001），WHO Ⅲ级肿瘤为69.3%（p=0.0001）。另外男性患者NF2突变发生率高于女性患者（64% vs 48.7%）。除NF2突变外，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子通路相关基因的改变，如CDKN2A/B缺失（123/850,14.4%），CDKN2C突变（16/850,1.9%）,CDK4扩增（17/850,2%）。其他高频突变包括：TERT启动子突变（7.1%），ARID1A突变（5.4%），PTEN突变（4.3%），KDM6A突变（3.5%），SUFU突变（2.7%），TP53突变（2.9%），BAP1突变（2.7%）。但研究者未检测到任何可作为治疗靶点的高频基因重排。综合以上数据，研究者将高级别/进展性脑膜瘤分为三个亚型：NF2突变相关型脑膜瘤、NF2突变未知型脑膜瘤，非NF2突变型脑膜瘤，并进一步分析。 图：高级别/进展性脑膜瘤三种分子分型的对比 NF2突变相关型脑膜瘤 本型脑膜瘤的特征为存在NF2突变，包括426例脑膜瘤，占所有肿瘤的50.1%。NF2基因突变的种类为：错义突变（93%），拷贝缺失（4.5%），结构重排（2.5%）。绝大多数肿瘤同时存在22q LOH（99.7%）和1p缺失（76.9%）。另外，相较于NF2野生型脑膜瘤，NF2突变型脑膜瘤中CDKN2A/B，KDM6A、ARID1A、PTEN、FBXW7和SUFU突变的比例较高。 CDKN2A/B基因纯合性缺失在NF2突变型肿瘤中的发生率为19.7%，高于NF2野生型肿瘤的8.0%，且具有统计学差异（p=0.0001）。CDKN2A/B基因纯合性缺失的发生频率随肿瘤级别的提高而升高。在WHO Ⅲ级肿瘤中出现的比例达到42.6%，明显高于WHO Ⅱ级肿瘤的10.6%，而仅有1例WHO Ⅰ级肿瘤存在该改变（0.4%）（p=0.0001）。另外，CDKN2A/B基因纯合性缺失在男性患者中的发生率明显高于女性患者。 染色质调节基因ARID1A突变在NF2突变型脑膜瘤中的发生率为7%，高于NF2野生型肿瘤的3.2%（p=0.013）。ARID1A在WHO Ⅲ级肿瘤中出现的比例最高，达14.8%，高于WHO Ⅱ级肿瘤的4.1%和WHO Ⅰ级肿瘤的0.4%。另外，该突变可与其他基因突变如CDKN2A/B、KDM6A、PTEN、FBXW7、SUFU共存。PTEN突变在NF2突变型脑膜瘤中的发生率为5.9%，高于NF2野生型肿瘤的2.6%（p=0.028）。该突变在WHO Ⅲ级肿瘤中出现的比例最高。该突变可与CDKN2A/B、KDM6A、SUFU突变共存。KDM6A突变在NF2突变型脑膜瘤中的发生率为4.9%，高于NF2野生型肿瘤的1.9%（p=0.023）。另外SUFU、FBXW7突变在NF2突变型脑膜瘤中的发生率分别为3.7%和4.9%。FBXW7突变与PTEN、KDM6A突变是互斥的。 图：NF2突变相关型脑膜瘤中高频突变的共存情况 NF2突变未知型脑膜瘤 本型脑膜瘤的特征为存在 TERT 启动子（ TERT p ）突变和 TP53 突变，包括 79 例肿瘤，占所有肿瘤的 9.3% 。有 35 例 NF2 突变型肿瘤存在 TERT p 突变， 21 例 NF2 野生型肿瘤存在该突变，无统计学差异。 TERT p 突变在 WHO Ⅲ 级肿瘤中出现的比例较高，达 14.5% ，高于 WHO Ⅱ 级肿瘤的 6.7% 和 WHO Ⅰ 级肿瘤的 2.5% （ p=0.0001 ）。有 9 例 NF2 突变型肿瘤存在 TP53 突变，而 16 例 NF2 野生型肿瘤存在该突变，无统计学差异。 TP53 突变在 WHO Ⅲ 级肿瘤中出现的比例最高，达 6.8% ，高于 WHO Ⅱ 级肿瘤的 2.2% 和 WHO Ⅰ 级肿瘤的 0.9% （ p=0.0018 ）。本组中有 2 例肿瘤同时存在 TERT p 突变和 TP53 突变。该型常见的其他遗传学改变包括 CDKN2A/B 缺失（ 36.7% ）， 22q 缺失（ 91.2% ）和 1p 缺失（ 82.5% ）。 非NF2突变型脑膜瘤 本型脑膜瘤可进一步分为三个亚型： 第一亚型：共33例，特征是存在BAP1（n=22）和PBRM1（n=16）突变，二者同时存在5例。该亚型以高级别脑膜瘤为主，存在BAP1突变的脑膜瘤中，高级别脑膜瘤占81%。而存在PBRM1突变的脑膜瘤中高级别脑膜瘤占87.5%。该亚型存在NF2突变（4/33）、22q缺失（45%）和1p缺失（40%）的比例较低。该型的一大特点是横纹肌样型和乳头型脑膜瘤的比例较高，而且部分肿瘤同时存在上述两种病理学特征。既往研究也显示，乳头型脑膜瘤常见PBRM1突变。 第二亚型：共46例，特征是存在AKT1（n=26）、PIK3CA（n=14）和SMO（n=6）突变。该亚型女性患者比例较高（37/46），良性脑膜瘤占70.4%（31/46），且好发于颅底。另有14例肿瘤为WHO Ⅱ级脑膜瘤，部分肿瘤存在TERTp、TP53、PTEN、CDKN2A/B的突变，提示此型脑膜瘤并非全部为良性肿瘤，在进展的过程中可能产生其他遗传学改变，出现更具侵袭性的行为。 第三亚型：共237例，该型肿瘤不存在前文所述各亚型的特征性基因改变（NF2、TERTp、TP53、BAP1、PBRM1、AKT1、SMO和PIK3CA）。本型中有47.2%的肿瘤存在22q缺失。可能需要进一步研究该型肿瘤发生的遗传学机制并进行归类。 播散型脑膜瘤 本研究共纳入了 35 例出现播散转移的脑膜瘤（ 4% ）。其中 3 例出现椎管内播散转移， 32 例出现中枢神经系统外转移。 WHO Ⅱ 级肿瘤 16 例， WHO Ⅲ 级肿瘤 11 例。在三个分子亚型中均存在此类肿瘤，主要的遗传学改变为： NF2 （ 54.3% ）、 CDKN2A/B （ 22.9% ）、 BAP1 （ 11 . 4% ）、 ARID1A （ 11.4% ）、 TERT p （ 9.4% ）、 TP53 （ 5.7% ）。未观察到上述改变与肿瘤播散之间的相关性。 讨论 本研究是迄今为止针对高级别/进展性脑膜瘤开展的分子生物学研究中规模最大的。研究者设计的二代测序Panel覆盖300余个基因，可检测与恶性脑膜瘤进展相关的关键基因及信号传导通路。通过以上研究，将高级别/进展性脑膜瘤分为三个分子亚型。 与NF2突变相关的脑膜瘤被称为“经典型（canonical）”脑膜瘤。其中20%存在CDKN2A/B基因的纯合缺失。对于上述患者，CDK4/CDK6抑制剂可作为潜在的靶向药物并正在开展临床研究（NCT02523014）。另外，抑癌基因KDM6A突变在此型肿瘤中出现的频率高于NF2野生型脑膜瘤，既往研究发现，H3K27me3水平升高和PRC2高甲基化是NF2突变型高级别脑膜瘤的特征之一。而KDM6A可拮抗PRC2，并促进H3K27的去甲基化。本研究可部分印证在NF2突变型高级别脑膜瘤中KDM6A突变导致PRC2的高甲基化。 NF2突变未知型脑膜瘤中既包含NF2突变型肿瘤，亦包含NF2野生型肿瘤，由此得名。该型脑膜瘤存在TERTp或TP53突变，预后差。本研究中WHO Ⅲ级肿瘤出现TERTp突变的频率分别为14%，明显高于较低级别的肿瘤。由于脑膜瘤的异质性，以及TERTp突变作为肿瘤进展过程中的“晚期事件”或其他TERT改变（如基因重排）的存在，高级别脑膜瘤中TERTp突变的频率可能被低估。NF2突变未知型脑膜瘤预后较差，但可能难以采取靶向治疗。非NF2突变型脑膜瘤可进一步分为3个亚型。其中第一亚型的特征是BAP1和/或PBRM1突变。该型肿瘤预后较差。值得注意的是，PBRM1、ARID1A、KDM6A、BAP1以及FBXW7等基因均与表观遗传学相关，这说明染色质重塑的异常是所有高级别脑膜瘤的共同特征。 值得注意的是，本研究中未发现任何可作为治疗靶点的高频基因重排，提示高级别/进展性脑膜瘤的发生较少与基因重排有关，针对融合基因（如NTRK、ALK）的靶向治疗可能对其无效。另外本研究中未发现IDH1或IDH2突变，这与既往研究形成了鲜明对比。 本研究对高级别/进展性脑膜瘤的分子分型有助于对肿瘤的分类和诊断，并为临床研究的设计产生深远影响。未来的研究可采取外显子组测序以发现如DMD缺失或TERT基因易位等与脑膜瘤不良预后相关的改变。另外，利用DNA甲基化图谱对脑膜瘤进行分型也可能对脑膜瘤的分子机制研究产生重要意义。 敬请注意：本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状，请及时就医。另外，本文仅节选原文的一部分，内容可能不完整或与原文存在偏差，若需更完整的信息请参阅原文。 参考资料： Williams EA et al. Distinct genomic subclasses of high-grade/progressive meningiomas: NF2-associated, NF2-exclusive, and NF2-agnostic. Acta neuropathologia Communications. (2020) 8:171 编译：赵 赤 审校：张俊平 温馨提示： 了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识，可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号：nzlhl-zjp 出诊时间：周二上午、周四上午 门诊预约电话：010-62856916 010-628567882021年10月16日916
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