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雷磊主任医师 湖南中医药大学第一附属医院 妇产科 习惯性流产在学术上称为反复自然流产（简称RSA），指连续两次怀孕在同一妊娠周发生自然流产的现象，是妇产科常见的并发症，属于不孕症的范畴。这类患者往往经历多次的妊娠和多次流产，部分患者发生流产次数甚至高达~8次，不但给患者本人身心带来极大痛苦，而且由此可能导致家庭的不和与婚姻的破裂。一般来说，习惯性流产的女性在准备再次怀孕前，需首先排除非免疫性因素，因为内分泌功能的异常是可用药物调整的，某些染色体异常引起流产是目前医学无法解决的，而子宫形态异常、宫腔粘连等问题要靠手术解决。如果上述检查均正常，就应考虑进行免疫相关因素检查了。以往由于对免疫因素引起的习惯性流产的病因不清，无有效分类方法，故临床医生多对这种习惯性流产给予中药、孕激素或绒毛膜促性腺激素予以所谓的保胎治疗，但因病因不明确，其治疗效果可想而知。随着生殖免疫学研究的不断深入，人们对妊娠免疫，免疫性习惯性流产的许多疑难问题有了新的认识，研究发现封闭抗体缺乏是习惯性流产的主要病因。正常孕妇的体内都存在一种保护胎儿的抗体——封闭抗体，而80%~90%的习惯性流产妇女体内测不到这种抗体，由于缺乏这种抗体，怀孕后母体对胚胎不能保护而遭排斥，导致流产。反复自然流产的病因婚后连续2次发生自然流产者，称为习惯性流产。习惯性流产的根本治疗方法应是针对病因的治疗。限于目前的科学水平，并非每个习惯性流产患者都能找到确切的原因。目前，妇产科临床寻找习惯性流产的原因，大多在非孕期从以下几个方面进行：①基础体温测定以了解黄体功能情况；②黄体期（月经后半期）子宫内膜活检（即诊刮）以排除黄体期缺陷；③B超检查可发现子宫畸形或肌瘤等；④子宫输卵管碘油造影，发现宫腔粘连及其它子宫病变；⑤夫妻双方染色体核型分析，约7%早期流产是由于染色体平衡易位所致；⑥夫妻双方血型鉴定，排除ABO血型不合等；⑦甲状腺功能测定；⑧丈夫精液检查，有无精子畸形及精子过多等；⑨抗精子抗体、弓形体抗体、衣原体及支原体等检测；⑩必要时可行垂体及卵巢内分泌功能测定。⑾除了查免疫因素，患者还要取子宫内膜活检查ER、PR，如果这两项不合格，不管怎样的黄体支持都是白费，最终流产。同时介绍病情时应全面，包括性生活史，工作情况，既往健康情况，居住环境、有无有毒环境接触史，包括近婚家族史，遗传病家族史，营养状况，妇科炎症，子宫的发育有无子宫肌瘤，卵巢情况，身高、体重、孕前其他的检查结果。目前有许多的致畸原因查不到，如虽然查了染色体为正常，但是目前许多地方查的是400多条带的染色体，查不出染色体的微缺失，因此一些反复的自然流产应到一些产前诊断医院或到遗传实验室条件、技术水准比较高的医院查一下染色体的微缺失。流产后再次妊娠应间隔6个月，至少也应该3个月，以利于子宫内膜修复。复发性流产再次怀孕前应进行评估，还应该在晚卵泡期及黄体期B超监测子宫内膜厚度，有时子宫内膜发育不良也是导致胚胎停育的原因。应该查查ANA,ACA、封闭抗体、血液流变学！如果血液粘度高，就得用阿司匹林肠溶片，还有她胖不胖？有没有胰岛素抵抗？查封闭抗体如为阴性，需要免疫治疗。一般的西药保胎方案如下：①黄体酮 40mg im qd②补佳乐 1mg po tid③阿司匹林25mg po bid④强的松5mg po qd2010年04月26日
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付锦华主任医师 江油市第二人民医院 妇科 习惯性流产是困绕孕产妇的一个很麻烦的疾病，而且，随着环境污染的日益加重；孕前流产的逐渐增加，本病的发病率越来越多。而治疗本病也越来越困难， 习惯性流产是指孕20周以前或胎儿体重抗凝抗体(LA)、抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）等，其中，APA阳性所致的妊娠丢失占30%，而另一些原因不明的妊娠丢失患者考虑与同种免疫不全或低下有关，约占40%。 近5年来，我们对256例抗磷脂抗体阳性患者及30例原因不明的妊娠丢失患者，分别采用不同的方法进行治疗，取得满意效果 ，现总结如下：治疗155例APA阳性患者，成功146例，成功率94.2%。其中ACAIgG阳性者22例，成功21例，成功率96.4%;ACAIgM阳性者34例，成功32例，成功率94.1%；两者均为阳性者15例，成功14例，成功率93.3%。LA阳性78例，成功73例，成功率93.6%。ACA和LA均为阳性的抗磷脂综合征6例均成功,成功率100%。6例抗磷脂综合征患者多数存在胎儿宫内发育迟缓，胎儿体重在1000g~3100g,其中4例体重在1000g~2500g，占66.7%。有5例因NST反应不良于36周前终止妊娠，均获活产儿。在失败的8例中，有4例失去孕前治疗机会，开始治疗于孕40~50天，于妊娠3个月左右再次丢失，余4例在正规治疗中再次丢失。1．妊娠丢失与免疫在所有的妊娠丢失患者中，免疫因素起着极其重要的作用，所以，近年来对免疫因素所致妊娠丢失的机理，国内外学者作了大量研究，比较公认的机理：一方面，由于某些自身抗体，特别是抗磷脂抗体的存在，通过与血管内皮细胞膜上的磷脂结合，干扰前列环素的合成，使血环素A2(TXA2)/前列环素I2（PGI2）平衡打破，TXA2相对增多，引起胎盘及全身血管的痉挛缺血、血栓形成，致使胎盘血管堵塞，再加上自身免疫复合物的沉积更加重了胎盘缺血，最终导致胎儿缺血、缺氧而死亡[2]。1994年，李大金等曾对原发性和继发性两种类型的流产与生育组进行了自身抗体的研究，结果发现：继发性流产APA阳性率明显升高。1998年，李翘竹等又对69例原因不明习惯性流产患者进行了抗磷脂抗体、抗核抗体等14种自身抗体的检测，结果发现：51例患者抗体阳性，以ACA最多。以上均显示：自身抗体的存在是导致妊娠丢失的原因之一。另一方面，由于组织相容性抗原的增多造成胎儿的纯和性，不能刺激母体产生相应抗体，而这些抗体又具有抑制配偶间淋巴细胞混合反应的特性，称谓封闭抗体。封闭抗体的缺乏，导致母体的免疫系统把胎儿当作异物加以排斥从而发生妊娠丢失。1993年，李大金等对反复自然流产(RSA)患者，利用单向混合淋巴细胞反应封闭实验及补体依赖性微量细胞毒实验，进行了封闭抗体的检测，结果发现：任何一次未超过20孕周的原发性RSA患者，封闭抗体阳性率明显低于正常生育组、正常妊娠组及有一次流产大于20孕周的继发性RSA。说明封闭抗体的缺乏是导致原发性RSA的主要原因。Mowbray也曾以丈夫淋巴细胞主动免疫治疗封闭抗体阴性患者，结果发现：抗体转阳者，妊娠成功率明显升高。另外，子宫局部蜕膜、大颗粒淋巴细胞比率的失衡及蜕膜血管免疫病理损伤，以及具有免疫杀伤作用THI型细胞因子的过量释放，均可以导致妊娠丢失。2． 免疫相关性妊娠丢失的治疗鉴于以上原理，对于自身免疫性妊娠丢失主要采用抗凝、抗栓塞和免疫抑制治疗：肠溶阿斯匹林作为花生四烯酸代谢产物环氧酶的抑制剂，可阻止血栓形成，增加胎盘血流量；目前国内外推荐剂量为80mg/d可持续整个孕期服用；但大量应用有引起出血的危险。强的松具有较强的免疫抑制作用，减少了免疫复合物的形成，从而减少了栓塞的发生，文献报道通常为一旦确诊为妊娠，即开始服用强的松40～60mg/d,用药至孕24周后逐渐减量为10mg/d，维持至分娩。但大剂量应用可引起胎膜早破、早产等副作用；肝素作为一种抗凝药因其分子量大不通过胎盘，所以对胎儿安全。近十年来国内外学者作了大量的临床研究。部分学者还利用免疫球蛋白治疗抗磷脂综合征取得满意效果，但由于价格昂贵，不适合本地区推广。本研究采用孕前即开始治疗，小剂量激素联合肠溶阿斯匹林、肝素等综合治疗的方法，再次妊娠成功率94.2%。其主要特点有：1 采用孕前即开始治疗，为孕卵的着床作好准备，避免了胚胎的早期停育。2对妊娠丢失大于3次者，加用潘生丁75mg/日加强抗凝。3小剂量强的松5-10mg/日与潘生丁、肠溶阿斯匹林、肝素配伍治疗抗磷脂综合征取得满意效果，减少了激素的副作用。 对于原因不明妊娠丢失患者，国内外学者通过大量的临床研究发现，通过注射丈夫或健康第三者的淋巴细胞，能够刺激母体产生封闭抗体，保护胎儿免受母体免疫系统的侵袭，避免了妊娠丢失。早在1990年张锦峰[6]等就对165例血清中无抗丈夫B淋巴细胞抗体的妻子，进行皮内注射丈夫的淋巴细胞，妊娠成功率88.57%。之后，林其德[7]等又探讨了不同免疫次数及不同免疫原，对接受主动免疫治疗患者妊娠成功率的影响，结果：不同抗原疗效相同，2次疗法（即孕前2次，孕后2次）和4次疗法（孕前4次，孕后4次）疗效也相同。近几年，人们利用这种传统的治疗方法做过大量的临床研究，妊娠成功率均在90%左右，本研究利用孕前3次，孕后1次，并对不同个体在免疫次数上灵活应用，同时，不放弃失去孕前治疗机会的患者，妊娠成功率90%，达到国内领先水平。 孕前早期干预，小剂量激素、阿斯匹林、潘生丁、肝素联合治疗自身免疫性妊娠丢失，是一种安全、有效、合理的治疗方法；输血免疫疗法治疗原因不明的妊娠丢失患者，是当前比较科学、合理、有效的治疗方法.尤其是灵活掌握免疫次数，不放弃失去孕前治疗机会的患者，进一步提高了妊娠成功率。2009年12月11日11885
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张弘主任医师 苏州大学附属第二医院 妇产科 2次发生在相同孕周的或者教程相似的自然流产称为复发性流产，3次或3次以上发生都称为习惯性流产。 多次自然流产的原因很多，常见的有： ①遗传因素主要是染色体数目和结构异常，占流产的50％～60％，常导致胚胎早期发育停止、孕卵退化萎缩，是淘汰不良后代的一种方式； ②接触外界有毒物质如铅、有机汞、DDT、放射线等； ③内分泌异常如黄体功能不足、甲状腺功能亢进或低下、糖尿病等影响蜕膜、胎盘和胎儿的发育导致流产； ④生殖器畸形或肿瘤如双角子宫、子宫纵隔、子宫肌瘤、卵巢肿瘤等； ⑤子宫颈功能异常表现为子宫颈内口松弛； ⑥妊娠期机械刺激如腹部手术或外伤易引起子宫收缩引起流产； ⑦免疫因素：近年来生殖免疫研究表明，习惯性流产约50%－60%与免疫有关。其中1/3是与自身抗体特别是抗磷脂抗体有关，抗磷脂抗体主要是狼疮抗凝因子（LAC）和抗心磷脂抗体（ACL））多见，还有抗核抗体（ANA）和抗核可抽提抗原抗体（抗ENA抗体）。程；另外2/3是原因不明性流产，被认为与孕期母体对胎儿父系抗原呈低识别和（或）低反应，以致无法产生足够的保护性抗体或封闭性抗体而胎儿遭排斥； ⑧母体全身性疾病尤其是急性感染性疾病可导致胎儿流产； ⑨父母血型不合发生胎儿溶血可导致晚期流产。 发生了流产以后不要过分地悲伤和忧虑，要及时调整心态，保持开朗的心情和积极的生活态度，不要过早房事，并避孕半年，在此期间，就诊于有经验的医师积极寻找病因，一般需要进行以下几方面的检查： ①夫妇双方染色体检查，男方精液检查，最好能留取流产的胚胎进行作染色体检查； ②通过B超、子宫输卵管碘油造影或宫腔镜等了解生殖器的解剖情况如有无子宫肌瘤、子宫畸形、宫腔粘连等； ③早孕期某些病毒感染可导致流产及胎儿畸形，因此要进行血清抗巨细胞病毒抗体和抗风疹病毒抗体的检查； ④黄体功能的检查：应用基础体温测定、孕酮测定、B超检查及子宫内膜活检等方法了解黄体功能； ⑤自身抗体如狼疮抗凝因子（LAC）、 抗心磷脂抗体（ACL））、抗核抗体（ANA）和抗核可抽提抗原抗体（抗ENA抗体）的检查。鉴于抗磷脂抗体在体内水平处于波动，可出现假阳性，在发热、感染等情况下可出现假阳性，所以临床确诊可要求是连续三次试验结果均为阳性，且时间间隔3月。 ⑥是否存在高凝状态、易栓倾向； ⑦甲状腺功能检查、血糖的检测排除甲状腺疾病和糖尿病等； ⑧宫颈内口检查，如果是宫颈机能不全引起的习惯性流产往往发生在中孕期甚至晚孕期，表现为无痛性早破水，继而出现阵发腹痛胎儿流产，这些患者一部分在流产后B超检查可显示子宫颈内口宽大，而一部分患者则表现为正常，而只有在再次妊娠时才表现为异常，故需在再次妊娠时严密监测。 半数以上患者经过上述检查可以发现流产的原因，但有一部分患者找不到确切病因，目前认为妊娠是成功的半同种移植过程，由于胎儿1/2基因来自父系，夫妇HLA抗原不相容，母体免疫系统受到一系列的调节，对宫内胚胎移植物不发生免疫排斥反应，并维持妊娠的继续，在这一免疫调节过程中，HLA抗原起有十分重要的作用。胚胎所带的父源性HLA抗原（滋养细胞表面）能刺激体免疫系统，并产生一类IgG型抗体，称之为封闭因子或封闭抗体。如孕妇对胚胎半同种抗原识别低下和反应性低下，孕期无法产生适当的封闭抗体和保护性抗体，则可使胚胎遭排斥、流产。这类不明原因性习惯性流产也称为同种免疫型习惯性流产，主要是指患者有连续3次或3次以上流产史，而无活产、死胎、死产史，并经常规病因筛查均未发现染色体和解剖异常，也无感染、内分泌及自身免疫性疾病。 寻找到确切病因后，应给予对症治疗： ①如果是夫妇染色体异常，如果是性染色体显性遗传，那么不应该妊娠，如果是性染色体隐性遗传或常染色体遗传疾病，目前可以进行第三代试管婴儿即人工受精后着床前诊断以获得正常的胚胎移入子宫。 ②如果是生殖道畸形或肿瘤可以通过手术治疗纠正。 ③黄体功能不全可以通过药物纠正改善黄体功能。 ④如果是病毒感染，应区分是现症感染还是既往感染后产生的永久性抗体，如果是前者可给予抗毒治疗，后者可不予治疗。 ⑤合并有甲状腺疾病及糖尿病时应积极治疗内科疾病，等病情稳定后由内科医师与产科医师共同决定是否可以妊娠。 ⑥宫颈机能不全在非孕期无临床症状，待妊娠后于12周左右行B超宫颈内口测定，如发现异常产即行子宫颈内口缝扎术。 ⑦自身免疫型习惯性流产可采用免疫抑制方法，一般应用肾上腺皮质激素和阿司匹林联合治疗，自妊娠确定后开始服用直至妊娠结束。 ⑧高凝状态、易栓倾向可单纯采用阿司匹林治疗。用药过程中定期进行血小板凝集（PagT）检测以调节阿斯匹林剂量。通过随访未发现药物对后代有不良影响。 ⑨原因不明型习惯性流产可采用主动免疫治疗，采用丈夫或无关个体的淋巴细胞、单核细胞或滋养叶合体细胞膜等，其中较多采用的是淋巴细胞。疗程从孕前开始，每疗程2次，间隔3周，妊娠成功率达到87%。疗程结束后鼓励患者在3月内妊娠，如获妊娠则再进行1个月疗程治疗。如未妊娠则应作输卵管通液，并在排除不育症的情况下重新进行1个疗程主动免疫治疗。 习惯性流产的患者不要背上沉重的心理负担，随着医学科学的进步，绝大多数患者都能通过治疗妊娠成功，因此充满信心，积极配合医师争取早日妊娠成功。2008年07月06日42315
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