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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 药物性肝损伤(DILI)是导致肝损伤的诱因或常见因素，临床表现与急慢性肝病表现相似，目前由于缺乏具有诊断意义的辅助检查手段及发病率低等原因，临床中DILI往往确诊困难。在亚太地区，结核病的高发病率以及传统药物和补充药物的普遍使用导致DILI发病率较高。目前中国的DILI患病率约为24/100 000。亚太肝病学会(APASL)对DILI的共识指南主要关注特异质性DILI，旨在向肝病学专家、胃肠病学专家、内科医生和其他临床工作人员提供DILI的有关信息，提高对DILI的认识、诊断，帮助管理DILI患者的药物使用，同时为抗结核治疗(ATT)引起的DILI的诊断和治疗提供基于临床实践的建议。指南中的证据质量和推荐强度采用GRADE系统评价方法(表 1)。 1危险因素 (1) 年龄可能是老年人胆汁淤积型DILI患病率较高的危险因素。(B) (2) 女性可能更易患DILI。(C) (3) 肝细胞型DILI的女性和年轻患者更易进展为急性肝衰竭。(B) (4) 长期饮酒在对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷和甲氨蝶呤引起的DILI中是一个重要危险因素。(C) (5) 根据目前的证据水平，妊娠作为DILI的危险因素值得商榷。(C) (6) 使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊药物时，代谢综合征和肥胖会增加DILI的风险。(A) (7) 潜在的肝病增加了DILI的发生、不良后果和死亡率的风险。(A) 2诊断 尚无明确的研究或实验手段可以证实某种药物是肝损伤的原因，根据病史、血液检查、肝脏成像和/或肝活检排除其他可能的肝损伤原因对诊断DILI至关重要。准确的用药史、起病史、病程、肝功能化验是诊断的重要线索。大量研究证明使用草药和膳食补充剂(HDS)，其肝毒性会导致DILI。 诊断DILI应至少满足以下条件之一：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN); (2)ALP≥2×ULN(尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原发性病理改变时); (3)ALT≥3×ULN并且TBil＞2×ULN。 目前尚无诊断DILI的特异性生物标志物。DILI的诊断依赖于血清生化学检查和实验室或影像学检查，以排除其他的肝损伤原因。DILI患者应该通过血清生化学检查进行连续监测，直到指标完全正常，以保证诊断的可靠性。R值为血清ALT/ULN与血清ALP/ULN的比值，可以据R值将急性DILI分为以下3类：R≥5提示肝细胞型; R≤2提示胆汁淤积型; 2＜R＜5提示混合型。 所有疑似DILI的患者应常规行腹部超声检查，以排除肝脏局灶性病变和肿瘤、胆道扩张或梗阻以及胰腺病变。也可以根据患者情况考虑完善CT、MRI、MRCP或PET扫描等检查。大量DILI病例报告中描述了肝脏的各种组织病理学特征表明肝组织学结果是非特异性的，不能作为DILI的诊断依据。但在罕见病因所致肝病难以明确诊断时，若肝组织学检查利大于弊，可将其视为最终的诊断方法。 推荐意见： (1) 对疑似DILI的患者应全面评估，包括了解药物摄入史，根据血清生化学检查评估肝损伤类型，排除其他肝病病因。了解药物对肝脏的潜在不良影响以及对DILI的高度认识可以提高病史记录的准确性。(A1) (2) 根据第1次可用的生化学检查中的基线血清ALT和ALP比率，可以将DILI分为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型。R值是反映DILI生化损伤与病理损伤模式的标准化的可靠指标。(B1) (3) 药物诱导的自身免疫性肝炎并不少见，需要全面的研究，包括自身免疫性肝炎的简化评分系统、血清学检测和肝活组织检查。(A1) (4) 药物相关性脂肪肝是一种罕见疾病，可能是由特定药物尤其是激素引起的。这些药物应被视为脂肪肝的危险因素; 诊断本病前应排除肝病的其他可能原因。(B1) (5) 在监测DILI过程中，血清Alb、INR和胆红素、ALT水平测定应作为评估肝损伤严重程度的标准工具。(C1) (6) 所有疑似DILI的患者均应行肝炎病毒学检测、抗核抗体、抗平滑肌抗体和血清IgG水平检测，尤其在肝细胞或混合型肝损伤时。(B1) (7) 所有疑似DILI的患者应常规行腹部超声检查。如有临床指征，可考虑完善CT、MRI、MRCP和PET扫描。(B1) (8) 只有在需要排除其他诊断或停用可疑药物后无反应时，可考虑肝组织学检查。(C2) 3因果关系评估 因果关系评估量表在临床中大量应用，但在没有统一标准的情况下对药物不良反应的评估将导致评估人员之间的广泛分歧。RUCAM量表对与DILI有关的7个方面，包括发病时间、病程、危险因素、伴随使用的药物、非药物原因、既往使用的可能导致肝损伤的药物以及再给药的反应进行评估。根据总分，将患DILI的可能性分为排除(＜1分)、不太可能(1~2分)、可能(3~5分)、很可能(6~8分)或极有可能(＞8分)。最新的美国和欧洲指南建议使用RUCAM作为正式评估药物和肝损伤之间因果关系的首选方法。 推荐意见： (1) RUCAM量表是指导系统客观评价疑似DILI患者的首选因果关系评价方法。(C) (2) 亟待验证新的生物标志物，以早期检测和评估特发性DILI。(C1) 4预后与慢性化 DILI的预后多变，当出现以下危险因素时提示预后不良：(1)发病时胆红素升高; (2)肝细胞损伤; (3)使用某些药物如异烟肼、卤烷和磺胺。肝细胞损伤、女性、高TBil水平和高AST/ALT是急性肝衰竭的独立危险因素。慢性DILI的真实发病率受社区高发的脂肪肝和酒精性肝病的影响很难确诊。 5治疗 治疗DILI的关键原则是：(1)高怀疑指数及时诊断; (2)识别致病因素; (3)在不可逆转的肝损伤之前及时停药。 消胆胺可通过干扰来氟米特及代谢产物的肠肝循环而加速其清除。左旋肉碱是可用于急性过量或治疗性剂量丙戊酸盐引起的肝毒性和肝性脑病解毒剂。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽前体，是对乙酰氨基酚肝毒性的解毒剂。NAC联合泼尼松龙治疗由氟吡啶引起的严重特发性DILI，2周内ALT、AST和INR明显改善。NAC可降低与肝性脑病和不良预后有关的IL-17，并通过降低ALT和胆红素水平改善肝损伤，但在儿童中未显示出益处。熊去氧胆酸(UDCA)可改善药物所致的淤胆性肝损伤，但尚无对照试验表明UDCA对DILI有益。 约40%的特发性药物性急性肝衰竭(DILI-ALF)需要肝移植。肝移植治疗DILI-ALF可在1至5年内获得约70%~80%的生存收益。在ALF中，高容量血浆置换可以改善患者的无移植存活率。 推荐意见： (1) DILI的早期诊断, 及时停药, 避免重复使用致病药物十分重要。 (2) 来氟米特诱导的DILI推荐使用消胆胺以加速排泄。(B2) (3) 左旋肉碱是丙戊酸引起的肝毒性或高氨血症的解毒剂。(B2) (4) NAC是对乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒剂(A1)。NAC与泼尼松龙合用可改善氟吡汀诱导的DILI的肝生化指标和功能(B1)。 (5) UDCA可改善胆汁淤积型DILI患者的肝酶活性，但是否有助于肝损伤尚不确定。(C2) (6) 除上述情况外，尚无足够的证据推荐胆碱胺、肉碱、NAC和UDCA用于DILI。(C2) (7) DILI-ALF急需考虑肝移植。(B2)建议成人DILI-ALF患者静脉注射NAC。(A1) (8) 在肝移植不可行或肝源无法获得的情况下，可行高容量血浆置换。(C2) 6预防 6.1 肝功能监测的价值 DILI最佳治疗是及早诊断，并在症状出现前停药。肝酶升高是怀疑和诊断DILI的第1个迹象。连续肝功能检查(LFT)的概念旨在较早阶段识别易患DILI人群，以便及时停药。既往存在病毒性肝炎，或慢性肝病，或饮酒，或有任何其他危险因素的患者均有必要增加监测频率。指南建议在异烟肼治疗最初的8周内每2周监测1次LFT，之后每4周监测1次，直到抗结核治疗结束。ALT＞3×ULN并伴有乏力、黄疸、恶心伴或不伴腹痛症状，或在无症状时ALT＞5×ULN均应停药。 如果长时间服用潜在的肝毒性药物(如异烟肼或联合抗结核药物)，建议行LFT; 如果转氨酶显著升高应考虑停药。(A) 6.2 类效应和交叉反应 某些药物发生DILI的风险很高。了解类效应和交叉反应的重要性在于当患者出现DILI时换用肝毒性最小的次选药物。 为DILI患者选择替代治疗时，了解类效应和交叉反应十分重要。(A) 7传统医学和补充医学-中药性肝损伤 阿育吠陀及相关草药(AHM)与DILI相关的发病率、分布和决定因素的研究很少。 由于大多数患者不主动报告传统中医药(TCM)/HDS用药史，因此仔细询问用药史获取TCM/HDS的用药信息是诊断的关键。TCM/HDS相关DILI通常因诊断较晚而比常规药物所致的肝损伤更严重。诊断策略与常规药物所致肝损伤的诊断策略相同。综合分析TCM/HDS的用药史、临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查，甚至肝组织学检查，排除其他肝损伤病因，可最终明确诊断。AHM相关DILI的诊断是排除性的。在混合草药制剂或可能含有掺假和污染物的情况下很难确定实际的草药成分。为排除竞争原因或确定潜在的慢性肝病与预后不良相关的肝损伤组织学类型时推荐肝活检。 RUCAM可能不是TCM/HDS肝毒性因果关系评估的最佳选择。在临床上，中国食品药品监督管理局(CFDA)起草的因果关系评估指南中提出了证据链方法，但还需进一步验证。DILI归因于AHM重要的是按照专家共识确定所需关键元素的最小数量评估因果关系，应尽可能检索和分析牵涉到的药物，以检测潜在的毒素、掺杂物和肝毒性重金属，这些都可能有助于预后评估。 TCM/HDS产品并不总是安全的，越来越多的证据表明，它们可以诱导所有类型的肝损伤，包括一些特殊的表型。临床表现非特异性且多种多样，从无症状的肝酶升高到ALF不等。AHM相关DILI患者可仅有肝功能检查异常，也可出现乏力、食欲不振、腹痛、急性或慢性肝炎或包括药物诱导的自身免疫性肝炎在内的肝病症状。 及时停用可疑TCM/HDS是最重要的策略。通常是支持疗法。这包括使用UDCA、消胆胺、皮质类固醇、NAC、营养疗法及血浆置换或其他体外肝脏支持。异甘草酸镁(MgIG)是一种有效安全治疗DILI的甘草酸制剂，已被CFDA批准用于治疗DILI引起的急性肝细胞损伤。用药期间必须对肝损伤进行监测，直到痊愈。ALF或慢加急性肝衰竭(ACLF)或疾病晚期的患者需要进行及早识别并寻求肝移植。 TCM/HDS DILI的预防管理包括提高公众对TCM/HDS产品潜在肝损伤风险的认识，对使用潜在风险产品的人群进行定期肝生化检查以便早期发现肝损伤信号，以及监管部门制订TCM/HDS产品潜在肝毒性的监管策略。 推荐意见： (1) 在诊断TCM/HDS相关DILI时，详细的病史记录和获取TCM/HDS的使用信息十分重要。(C1) (2) TCM/HDS相关DILI的诊断策略主要是排除其他病因，与常规药物所致肝损伤的诊断策略相同。(C1) (3) TCM/HDS相关DILI患者应立即停用可疑产品。必须进行监测，直到肝损伤恢复。(C1) (4) 在中国，MgIG是CFDA批准治疗包括DILI的急性肝细胞损伤的有效药物。(A1) (5) 在缺乏公私部门及行业合作调查和药物监管的情况下，AHM的使用普及率和AHM相关DILI在一般人群和患者群体中的发病率仍然未知。(B) (6) RUCAM及系统客观的临床和研究评估，要求报告DILI的最少关键元素，并可用于评估疑似AHM相关肝损伤的患者之间的因果关系。(B2) (7) 与AHM相关的DILI可出现不同的症状和体征。无论是新发还是潜在的慢性肝病患者可能没有症状，或表现为急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、淤胆型肝炎、肉芽肿性肝炎或窦状隙梗阻综合征。(B) (8) AHM相关DILI的诊断是一种排除性诊断，时间相关性和因果关系评估可辅助诊断，在多种草药组合或多草药配方的情况下很难识别导致肝损伤的实际药物或成分或其相互作用。但理想状态下才能获得中草药的循证医学证据，临床中往往难以获得。(B2) (9) AHM相关DILI的诊断不要求肝组织学检查，有条件时建议与草药的检索和分析同时进行，以排除相互竞争的原因，确定潜在的慢性化及预后。。(B2) (10) AHM相关DILI的治疗首先是停用相关药物，提供支持性和针对性的对症治疗，识别不良预后的临床因素，重要的是及早识别需要肝移植的ALF或ACLF患者。(C1) 8抗结核药物性肝损伤(AT-DILI) 一线ATT中异烟肼、利福平和吡嗪酰胺最常见的严重不良反应是AT-DILI。患者可能没有症状，也可能出现发热、恶心、呕吐、食欲不振、嗜睡和腹痛等非特异性症状。尽管3/4有临床意义的肝炎发生在治疗的前2个月，但在ATT整个治疗过程中肝损伤的风险仍然存在。 在诊断AT-DILI之前，必须排除肝生化检查异常的其他原因。所有患者都需要筛查病毒性肝炎(HAV、HEV和HBV的再激活)、自身免疫性肝炎，并询问其他肝毒性药物的使用情况。 对接受ATT患者行肝生化基线检测和后续监测有助于检测肝毒性的早期发生。AST和ALT水平提示肝细胞损伤，血清胆红素和ALP评估其损伤严重程度。在有黄疸、严重疾病和既往肝病的患者中通过定期检查PT和INR来监测合成功能。APASL制定的指南，与美国胸科学会、英国胸科学会和世界卫生组织制定的指南比较见表 2。 推荐意见： 综合上述指南意见，并基于亚太地区普遍存在乙型肝炎相关肝病(乙型肝炎的高发病率)的实际，建议按以下步骤监测AT-DILI： (1) 所有患者在开始ATT前均应行基线HBsAg、抗HCV、肝生化和腹部超声检查。(B1) 险因素的患者，除非出现症状，否则不建议在治疗期间常规监测肝生化。(A1) (3) 对于有危险因素的患者，在前8周内每2周监测1次肝生化。此后，每个月1次肝生化检查直到治疗结束，特别是有药物性肝炎危险因素的个体。(B2) (4) ATT全程必须定期密切监测，严格观察临床症状和评估肝生化检查。大多数肝损伤发生在治疗开始的前2个月。(A1) 9非酒精性脂肪肝病和慢性肝病中的DILI 推荐意见： (1) 某些药物(如胺碘酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬)有可能引起脂肪肝和慢性肝病。(B1) (2) 慢性肝病患者易感DILI的认识日益增加。(B2) (3) 潜在肝病患者的死亡风险增加。(B1) 引证本文 袁琳娜, 那恒彬, 李武. 《2021年亚太肝病学会共识指南：药物性肝损伤》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(6): 1291-1294. 本文编辑：邢翔宇 公众号编辑：邢翔宇2021年06月30日
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蔡军主任医师 北京友谊医院 普外科 您好，我是北京有怨才俊医生今天呢，我和大家呢，做一个有关肝脏健康的一个科普内容呢，大家经常忽略的一个问题啊，就是药物性的肝损害，实际上，他在现实生活中发生的率还是很高的，因为大家平时头疼脑热啊，各种的情况下，可能都要吃一些药药物对肝都是要增加负担的，因为药物的代谢，多数都会在肝脏内进行代谢分解，我们要解读啊，我们上这个生化课的时候就学过这个重要的这么一个章节，肝脏它的这种消化解解毒的功能负担是非常重的，我们吃药呃宿华药是药三分毒毒其实很大部分是要靠这个肝脏来承担的，所以我们绝对不能这个吃也要啊，这种不明来历的药啊，随便吃药要听正规的医生正规的药师给我们推荐的药物啊，而且要吃这种呃的厂家正规渠道得到药物，否则啊他给我们带来的这种身体的伤害是非常非常隐患非常巨大的我们吃了这种以前没有吃过的，要记住要保持一定的警惕吃药的，近期要去一下。 内容肝功能查转氨酶查胆红素，这在生化检查里是都很容易去检查的呃来证实我们肝脏没有因为这种没有接触过的要产生严重的一种损害。2021年04月21日948
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多种用药咨询门诊副主任药师 医生集团-北京 线上诊疗科 肝是人体五脏之一，是人体最大的代谢器官。多数药物在肝脏要经过不同程度的结构变化，包括氧化、还原、分解、结合等方式。在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤。在我国肝病中，药物性肝损伤的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性）。 常见的伤肝药物主要有： 1.抗菌药物：头孢类（头孢曲松、头孢哌酮）、四环素类、红霉素类、磺胺类、异烟肼、利福平、酮康唑、伏立康唑等。 2.抗寄生虫药：氯喹、伯氨喹、哌嗪、左旋咪唑、阿苯达唑等。 3.解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、尼美舒利、酮洛芬、吡罗昔康、塞来昔布等。 4.抗痛风药：秋水仙碱、别嘌醇等。 5.抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等。 6.镇静催眠药：苯巴比妥、地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、艾司唑仑等。 7.抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利、利培酮等。 8.心脑血管药：奎尼丁、胺碘酮、尼莫地平、阿替洛尔、特拉唑嗪、缬沙坦、洛伐他汀、辛伐他汀等。 9.消化道用药：雷尼替丁、奥美拉唑、埃索美拉唑、西沙必利等。 10.利尿药：氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、乙酰唑胺等。 11.激素、抗甲状腺及降糖药：泼尼松、甲泼尼龙、丙酸睾酮、雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、格列喹酮、格列吡嗪等。 12.抗肿瘤药：环磷酰胺、尼莫司汀、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他赛、长春地等。 13.中药：雷公藤多苷、小金丸、壮骨关节丸、消咳片、大黄蛰虫丸、痔血胶囊、骨康、癃闭舒、土三七、溪黄草等。 药物性肝损伤可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者身上；可发生在用药超量时，也可发生在正常用量的情况下。目前我们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000种，明确可以引起药物性肝损伤的药物超过1000种。一些保健品、营养品等对肝脏的影响可能没有那么大或者没有那么快速显现，但需要注意凡是经过提纯、人工合成的营养品也好保健品也好，都是通过需要肝脏来分解来代谢的，如果服用的不当或者计量过多都会影响肝脏的功能，此类伤害的发生率也在不断增加。 药物性肝损伤已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。药物之所以能治病就在于是药三分毒，医生在用药过程中需要权衡利弊，遵循“安全性、有效性、经济性、适当性”四大用药原则。尽量避免应用有肝损伤的药物，如必须使用，应从小剂量开始，密切监测,合用保肝药；避免超剂量服药和疗程过长，避免频繁用药或多种药物混合应用；注意原有疾病可能诱发药物性肝损伤，对肝肾功能不良的患者应注意减量应用等。 希望广大公众多了解安全用药的知识，了解安全用药原则： 一、优先使用基本药物。不合理用药会影响健康，甚至危及生命。 二、用药要遵循能不用就不用、能少用就不多用，能口服不肌注、能肌注不输液的原则。 三、购买药品要到合法的医疗机构和药店，注意区分处方药和非处方药，处方药必须凭执业医师处方购买。 四、阅读药品说明书是正确用药的前提，特别要注意药物的禁忌、慎用、注意事项、不良反应和药物间的相互作用等事项。如有疑问要及时咨询药师或医生。 五、处方药要严格遵医嘱，切勿擅自使用。特别是抗菌药物和激素类药物，不能自行调整用量或停用。 六、任何药物都有不良反应，非处方药长期、大量使用也会导致不良后果。用药过程中如有不适要及时咨询医生或药师。 七、孕期及哺乳期妇女用药要注意禁忌；儿童、老人和有肝脏、肾脏等方面疾病的患者，用药应谨慎，用药后要注意观察；从事驾驶、高空作业等特殊职业者要注意药物对工作的影响。 八、药品存放要科学、妥善，防止因存放不当导致药物变质或失效；谨防儿童及精神异常者接触，一旦误服、误用，及时携带药品及包装就医。 九、接种疫苗是预防一些传染病最有效、最经济的措施，国家免费提供一类疫苗 让医患共同努力，使药物可以发挥最大的效果。2020年12月21日3351
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双剑博副主任医师 西京医院 肝胆胰脾外科 大家好，我是双医生，有这么一个新闻啊，福建的有一位廖女士，听村里人说苍耳能治鼻炎，但是他怎么没想到自己的女儿险些因此付出生命的代价，他的女儿叫可可，有鼻炎，听了村里人的话之后呢，就用苍耳煮水喝了之后，鼻炎似乎真的有好转，然后就经常给女儿煮的喝，有一天廖女士有时不在家，就把这个事情呢，交给了孩子爸爸，因为没有详细交代，爸爸也没有经验，就抓了一大把苍耳煮水给孩子喝了，孩子喝了之后呢，精神越来越差，最后在家里面就昏迷了，送到医院之后一查，肝功能，肾功能已经严重的损害，黄疸非常高，全身发黄，然后转氨酶就是谷丙转氨酶，无草转氨酶，指标到9000多，正常范围是40以内，已经出现了凝血障碍和少尿，诊断为急性的肝衰竭，急性的肾损伤，肝性脑病误期，并出现脓毒血症，后来又因为严重的脑水肿，并发的脑疝，经过抢救了四天之后，孩子才醒过来，就因。 这是什么原因让孩子出现这样的情况呢？当时的医生是这样解释的，苍耳为有毒植物，过量使用中毒，对中枢神经，对肝脏、肾脏、胃肠道都有损害，需严格遵照医嘱来用。2020年10月06日870
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刘晓利副主任医师 上海市浦东新区浦南医院 心血管科 药物性肝损伤少见但临床诊治有挑战性。估计发病率为每十万人14-19例，30%伴有黄疸。因黄疸住院患者中3-5%为药物性肝损伤，急性肝衰竭病例中半数以上为药物性肝损伤。药物性肝损伤的诊断特别困难，很大程度上依赖于排除其他病因。主要诊断要素有药物应用到损伤发生的时间间隔（潜伏期），停药后的恢复（dechallenge），再次用药后的复发（rechallenge），药物的肝毒性可能，以及临床特点。药物性肝损伤没有特定的诊断指标，检查（肝活检、影像学和血清指标）主要用来排除其他肝损伤原因。LiverTox是NIH赞助的肝毒性网站，有超过1200种药物（处方药和非处方药、草药、营养补剂、金属和毒素）以及它们导致肝损伤的可能性。在971种处方药中，46%有至少一项发表的病例报道。可以经常查阅这个网站。上海德济医院综合内科刘晓利药物性肝损伤的分型药物性肝损伤可以分为直接型、特应型（idiosyncratic，有译作特异质型）和间接型。直接肝损伤是有内在肝毒性的药物所致。这种损伤常见，可预测，与剂量相关，在动物模型中可以得到重复。一般潜伏期短，通常在高治疗剂量或者超治疗剂量用药1-5天后出现，比如故意或意外过量服用时。特应肝毒性是没有内在肝毒性的药物所致，仅有罕见病例导致肝损伤，一般两千到十万例患者中发生1例。这种损伤不可预测，与剂量无关，在动物模型中不能复制。特应肝损伤根据R值分为肝细胞性、淤胆性和混合性。R值是发病时谷丙转氨酶水平除以碱性磷酸酶水平，两者都以正常范围上限的倍数表示。R值>5为肝细胞性损伤，肝炎或加重乙肝、丙肝或脂肪肝。主要临床特点药物性肝损伤的三种类型表现为不同的临床特点。直接肝毒性直接肝毒性最常见的表现为血清酶升高，不伴有黄疸。谷丙转氨酶或碱性磷酸酶水平升高，但没有高胆红素血症，症状轻微或无症状。药物停用或者减量后恢复，但也可以自行恢复，这种现象称为适应。有些病例不出现适应现象，酶越来越高，出现黄疸和症状。适应现象的机制不详，可能是药物代谢酶活性变化、肝脏保护作用上调或者对药物或其代谢物过敏反应的下调所致。急性肝坏死是临床显著直接肝毒性的最常见形式。在用药后不久突然出现，通常是在一次大剂量应用之后或者在一次加量之后。血清谷丙转氨酶水平很高，而碱性磷酸酶水平轻度升高。重症患者几天内出现凝血病、血氨升高或昏迷等肝衰竭征象。肝脏组织学检查显示小叶中央或者全小叶坏死，炎症轻微，类似于缺血性肝炎特征。急性肝坏死可致死，否则迅速恢复，血清酶水平像上升时一样迅速下降。大剂量对乙酰氨基酚、阿司匹林、烟酸、胺碘酮和很多抗肿瘤药物可导致急性肝坏死。通常，这些药物再以较低剂量应用并不导致损伤复发。毒蘑菇（鬼笔鹅膏，又称death cap）和其他环境毒素可导致类似的急性肝坏死综合征。肝窦阻塞综合征，曾称为静脉阻塞病，它是由肝窦间内皮细胞的急性损伤所致，导致肝窦血流阻塞和肝损伤。药物是常见原因，最常见的是干细胞移植预处理时应用的去髓药物。用药后1-3周出现腹痛、肝大、体重增加，继之以黄疸，可能会迅速发展至肝衰竭。肝脏组织学检查显示肝窦扩张和红细胞外渗，伴中央区域（3区）肝细胞坏死。导致肝窦阻塞综合征的药物有烷化剂（如白消安或环磷酰胺）和单克隆抗体-细胞毒结合物（如gemtuzumab ozogamicin）。该综合征也可由植物药（pyrolizidine alkaloids）导致。严重肝窦阻塞综合征伴器官衰竭时可应用defibrotide（一种抗栓药物）治疗，但有争议。退行性结节增生常表现为不能解释的、非肝硬化性门脉高压（食管静脉曲张或腹水）。结节退变可由长期或者多程肿瘤化疗药物（硫唑嘌呤、巯基嘌呤或硫鸟嘌呤）或一代核苷抗病毒药物（齐多夫定、stavuding或didanosine）所致。退行性结节增生也见于结肠癌转移应用奥沙利铂。结节退变机制不明，可能是肝脏微血管结构慢性损伤所致。治疗应包括停用相关药物（并避免类似药物）及治疗门脉高压。乳酸酸中毒伴微泡性脂肪变性和肝功能异常常见腹部不适、疲劳、乏力等非特异症状，之后出现意识障碍、木僵和昏迷。乳酸酸中毒或血氨升高显著。黄疸出现晚，肝酶高低不一，有时出现明显肝细胞性表现（阿司匹林导致的Reye‘s综合征），有时轻微的混合性表现。用药到发病的时间可能为数天（阿司匹林或静脉四环素），数周（利奈唑胺），或数月（didanosine）。肝活检显示微泡性脂肪变性，伴轻微炎症和坏死。损伤的发病机制是线粒体毒性和有氧代谢衰竭。可伴有其他组织类似损伤，并可能掩盖肝损伤（神经病，肌病，胰腺炎）。治疗应着眼于停用相关药物，输注葡萄糖，纠正酸中毒。特应肝毒性急性肝细胞性肝炎是特应型肝损伤最常见的表现。潜伏期常在5-90天之间。症状和病程与急性病毒性肝炎类似，谷丙转氨酶升高显著（增高5-50倍），而碱性磷酸酶仅轻度升高。肝组织学检查显示急性病毒性肝炎表现，但可能嗜酸性粒细胞显著。药物导致的黄疸性肝细胞损伤死亡率高，通常10%甚至更高，这个特点首先由已故的Hyman J. Zimmerman强调，因此称之为Hys law。Hys law的关键特点是黄疸伴肝细胞性损伤，而非淤胆性损伤。药物性特应型急性肝细胞损伤是急性肝衰竭的重要病因，占11-15%。药物性特应型急性肝细胞损伤的常见病因是异烟肼、呋喃妥因和双氯芬酸。慢性肝炎是药物性肝损伤的少见类型；如果药物持续应用导致慢性损害，一旦停药则逐渐缓解。很多导致急性肝细胞损伤的药物也可以导致慢性肝细胞损伤。损伤在用药数月或数年后出现。常存在自身抗体，鉴别诊断常需排除自发性自身免疫性肝炎。药物性自身免疫样肝损伤的常见病因是呋喃妥因，米诺环素，肼苯达嗪，甲基多巴，他汀和非诺贝特。常应用糖皮质激素控制慢性肝炎（起始剂量：泼尼松20-60 mg/天，或其他等效剂量），可能缓解症状，加速恢复，但损伤不加干预也常可缓解。如果应用泼尼松，剂量和疗程应尽量小。在停用糖皮质激素后应监测复发至少6个月。最终排除自发性自身免疫性肝炎的证据是：停药后肝损伤缓解，或者如果应用了糖皮质激素那么在停用后无复发。淤胆性肝炎的特点是明显的瘙痒和黄疸症状伴碱性磷酸酶水平中重度升高。药物性淤胆性肝损伤常为自限性，尽管病程长，但最终可以缓解。肝脏组织学表现显示胆管损伤和小胆管腔淤胆。如果有胆管丢失则预后较差，黄疸和肝酶升高缓解延迟。有些病例发展成胆管消失综合征，持续黄疸、肝衰竭、需要肝移植或死亡。药物性淤胆性肝炎的常见原因有阿莫西林-克拉维酸、头孢菌素类、特比奈芬、硫唑嘌呤和替莫唑胺。很多药物可导致药物性混合性肝炎，其中部分也导致肝细胞性或淤胆性肝炎。药物性肝损伤中混合型往往预后最好，很少导致肝衰竭。导致药物性混合型肝炎的常见病因有氟喹诺酮和大环内酯类抗生素，苯妥英和磺胺类。各种类型的特应性药物性肝炎都可以伴有免疫过敏特征，如皮疹、发热和嗜酸粒细胞增多等药物过敏表现。甚至嗜酸粒细胞增多和全身症状综合征（DRESS综合征）、中毒性表皮松解综合征和Stevens-Johnson综合征。伴免疫过敏特征的药物性肝炎的主要病因有别嘌醇、亚胺培南、苯妥英、磺胺类和大环内酯类抗生素。单纯淤胆（bland cholestasis，有译为轻微胆汁淤积者，有歧义）是药物性肝损伤的一类独特表现形式，特点是严重且长时间黄疸伴瘙痒。女性单纯淤胆常由雌激素或口服避孕药所致，男性常由同化激素所致（常为健身或提高运动成绩而违禁使用）。黄疸和瘙痒在30-90天内出现，酶水平轻中度升高，而黄疸显著且持续时间长。肝活检显示单纯淤胆，而无炎症和肝细胞坏死。淤胆时间长，但损伤几乎总是自限性的，死亡罕见。发病机制不明。间接肝毒性间接型药物性肝损伤是药物作用所致，而非药物本身存在内在的肝毒性作用或者免疫源性；损伤意味着诱发或加重肝病。临床表现为基础疾病的临床表现。脂肪性肝病可为导致体重增加药物（利培酮和氟哌啶醇）或改变甘油三酯分布（lomitapide）或胰岛素敏感性（糖皮质激素）的间接作用。急性肝炎可为抗肿瘤化疗药物导致乙肝病毒激活，或者抗逆转录病毒药物导致免疫重建和丙肝加重的间接作用。越来越常见的间接损伤类型是免疫介导的肝损伤，由于各种免疫调节剂、肿瘤坏死因子拮抗剂，和抗肿瘤检查点抑制剂所致。这些药物很多是单克隆抗体，因此不太可能导致直接性或特应性肝损伤。通常在开始治疗后2-12周（或者在1-3个疗程后）出现肝细胞性或混合性肝炎伴免疫特征，常常在每次治疗常规监测时发现。多数病例无黄疸，无症状，但是如果不加干预，干预会恶化、危及生命。通常推荐应用糖皮质激素治疗。如果损伤快速缓解，可以继续用药或者换用其他药物（infliximab可改用etanercept，或者ipilimumab改用volumab）。间接肝损伤是肝毒性分类的新概念，尚未被完全接受。但是无论如何，其临床特点是独特的。间接损伤比特应型常见，是一类药物（如肿瘤坏死因子拮抗剂和检查点抑制剂）的常见反应，而非对于特异药物（如呋喃妥因或阿托伐他汀）的罕见特应性反应。间接药物性肝损伤是肝毒性概念的扩展，关注到肝病恶化的状态（如免疫调节导致乙肝病毒再激活）或肝病易感。对于间接损伤的发病机理有可能的解释，多数情况下，这种类型的药物性肝损伤可防可治。目前药物性肝损伤的主要病因对于特应型药物性肝损伤，最常见的药物是阿莫西林-克拉维酸，异烟肼，呋喃妥因，SMZ-TMP，和米诺环素。但是服用这些药物的患者中肝损伤罕见。常见不只是因为其肝毒性可能性大，而且和它们应用的广泛程度和治疗疗程有关，可以出现于一次静脉注射后（头孢唑林），3-14天后（口服抗生素），或者治疗1年甚至更长时间后（呋喃妥因，米诺环素，阿托伐他汀）。对于特定药物特应型肝损伤的实际发病率难以确定；估计在千分之一（异烟肼），2500分之一（阿莫西林-克拉维酸），万分之一（双氯芬酸），20000分之一（阿托伐他汀），50000分之一甚至更低（大多数药物）。宿主和环境因素也可能影响风险，但是危险因为尚不明确，可能对于具体药物有特定危险因素，如男性和老年对于阿莫西林-克拉维酸，酗酒者对于异烟肼。而且没有证据表明特别的药物组合更可能导致特应型肝损伤，尽管肝毒性物质的联合是直接型损伤的明确危险因素。值得注意的是，药物性肝损伤前10位药物中有9种是抗微生物药物，主要是抗生素。另外，多数药物广泛应用几十年了。25种最常相关的药物中，仅有3种在2000年后上市（瑞舒伐他汀、度洛西汀和泰利霉素）。为什么新批准的药物少见肝损伤原因不明，但是可能是因为药物设计的改进，临床前毒性筛查，和更关注安全性（剂量更小，更不影响肝脏代谢，脂溶性低，药物相互作用少）。另一个可能性是FDA批准的安全性标准更严格。尽管近来批准的药物肝毒性少，但是很多仍需关注。特别是激酶和其他靶向酶抑制剂，近20年出现了50多种。大多数是抗肿瘤药物，可导致肝酶一过性升高，偶可导致黄疸性临床显著的肝损伤（如伊马替尼，nilotinib，硼替佐米，pazopanib，ribociclib）。还值得注意的有单克隆抗体，目前有70多种。尽管这些药物多用于肿瘤化疗，但是也扩展到非肿瘤疾病的治疗，如自身免疫病、偏头痛和高胆固醇血症，以及器官移植后处理。大多数单克隆抗体不导致肝损伤，除了有免疫调节作用的。草药和饮食补剂草药和饮食补剂在导致急性肝损伤中的作用越来越多，越来越复杂。这可能是因为草药和饮食补剂的应用越来越多，以及缺乏市场监管。对于某一特定产品通常并非单一草药（芦荟，黑生麻）或者单一营养成分（肌酸，omega脂肪酸，维生素），而是多种成分，以减肥、健身、改善性功能、精力、脑力等推广。这些产品常由5-20种成分，包括维生素、矿物质、蛋白质以及不确定质量和含量的草药或植物。导致肝损伤的特定化学成分很少能明确。大多数多成分饮食补剂有商品名。一旦某种畅销品出现肝损伤，厂家可能改变组分，然后继续用同一个名称销售。草药和饮食补剂相关的肝损伤病例大多数临床表型为急性肝细胞性肝炎，通常很严重，爆发性肝衰竭需要肝移植比率高。常见相关成分是绿茶提取物。可疑的活性分子组分是儿茶素，在动物模型中大剂量可导致肝损伤。然而动物模型应用的绿茶浓度远高于人类应用的商业补剂。在一项绿茶提取物预防乳腺癌的安慰剂对照试验中，6.7%的受试者血清谷丙转氨酶水平升高，而对照组为0.7%。无症状，停用补剂后迅速恢复，而再应用后又快速出现，提示损伤是特应性的，可能是免疫介导的。发病机理直接型和间接型肝毒性的发病机理相对明确，而特应型损伤则不然。基因组关联研究发现一些基因关联。结论 药物性肝损伤是一种少见但临床重要的肝病类型，其发生率与药物应用广泛程度和它们导致肝损伤的可能性相关。不同药物导致不同的类型和临床表型，从而带来诊断的困难。认识药物性肝损伤的临床表型有助于确立诊断，识别致病药物，以及认识发病机理。2020年06月15日8142
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。肝脏是药物体内代谢的主要场所。抗肿瘤药物相关性肝损伤，主要是指抗肿瘤药物治疗或辅助药物治疗引起的肝脏损伤或原携带肝炎病毒的再激活。近年来抗肿瘤治疗新药不断涌现，肿瘤患者生存期逐渐延长，但同时患者接受多种、长期的药物治疗机会也明显增加，发生药物性肝损伤的危险增加。抗肿瘤药物引起肝损伤分为两个方面：一是抗肿瘤药物对肝脏的损伤（即本质性肝中毒），二是患者特异体质。抗肿瘤药物引起的肝损伤（即本质性肝中毒）比较多见，对大多数人均有肝脏毒性作用，可分为直接肝损伤和间接肝损伤两型，但这种肝毒性是可预测的。直接肝损伤的药物属原浆毒，不仅致肝损伤，还可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。直接性肝损伤的特点为：用药后发病率高，肝损伤与用药剂量成正相关，潜伏期短。对肝脏有直接毒性的化疗药物有：氟尿嘧啶类药物等。间接肝损伤的药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。间接性肝损伤发病率高，其损伤与用药剂量有关。间接肝细胞损伤型又可分为细胞毒型和淤胆型。细胞毒型主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，而影响蛋白合成，引起肝脂肪变性。淤胆型主要是干扰胆红素向胆小管排泌或肝摄取胆红素，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。对肝脏有间接毒性的化疗药物有：伊立替康，奥沙利铂（与累积剂量和治疗时间有关）等。与特异体质相关的肝脏损伤，较为少见，仅发生于对药物特别敏感的患者，其发病率低，潜伏期长，损伤与用药量无关，故又称为不可预测性肝损伤。临床表现抗肿瘤药物引起的肝损伤出现临床症状的时间和严重程度与潜伏期的长短，药物的种类、剂量、个体差异及健康状况、肝脏代谢能力、有无过敏体质等因素有关定，并且临床表现差异很大。绝大多数患者没有自觉不适，但肝功能化验异常相当多见。如果出现临床症状，可因肝损伤的类型和程度不同而异。以肝细胞损伤为主时，表现有食欲减退、乏力、恶心、轻度黄疸，肝脏轻度肿大伴有触痛和叩击痛。严重者可出现重症肝炎样表现，发生出血倾向、腹水、肝性脑病。对症处理后需较长时间才能恢复。以胆汁淤积为主肝损伤的称为药物性黄疸。单纯胆汁淤积的患者起病较为隐匿，常无前驱症状或仅有转氨酶升高，停药后很快消失，通常无发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多。但是胆汁淤积伴炎症型患者则呈淤胆型肝炎样表现，常有发热、畏寒、恶心、腹痛和皮疹等前驱症状，随后出现茶色尿、黄疸、瘙痒、粪色浅和肝大伴有压痛等。瘙痒可在黄疸前出现。黄疸一般在停药后1-4 周内消失，少数可持续3个月以上。长期应用对肝脏损伤较大的抗肿瘤药物，可引起慢性肝病，表现为慢性肝炎、肝脂肪变、肝纤维化和肝硬化症状。患者亦可出现肝外表现，如药物性肺、心、肾等损伤的症状。常见的肝功能检查有：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、-谷氨酰转肽酶（-GT，GGT）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）等。(1)丙氨酸氨基转移酶(ALT)：作为肝细胞损伤标志,2009年美国食品药品监督管理局将ALT确认为药物性肝损伤评价研究的主要指标。(2)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)：敏感性和特异性较ALT低，可作为ALT良好者的补充检查指标。(3)碱性磷酸酶（ALP)：对胆汁积性肝损伤和重症药物性肝损伤具有较好的特异性指示作用。(4)谷氨酰转肽酶在多数情况下与ALP的变化一致。(5)总胆红素(TBIL)/直接胆红素：TBIL较ALT、AST和ALP更能直接反映肝功能，TBIL也是反映药物性肝损伤预后和分型的重要参考指标。诊断排除性诊断是目前诊断抗肿瘤药物引起肝损伤的基本策路。药物性肝损伤的诊断标准可以归纳为：(1)用药与肝功能血清学指标改变出现的时间是否存在时序关系，绝大多数的肝损伤出现在用药5-90天内。(2)既往是否有该药导致肝损伤的相关报道。(3)排除其他原因或混杂因素导致的肝损伤。(4)再激发：如果患者既往有相同用药史，即二次用药后均出现类似的肝损伤表现，其中肝酶升高2倍以上是一项相关性很强的诊断依据。符合以上诊断标准的前3项，或前3项中的2项加上第4项，基本可以诊断药物性肝损伤。抗肿瘤药物引起肝损伤停药基本原则（参照FDA 2013年DILI指南中有关临床试验中的基本停药原则）：ALT或AST＞8ULN；ALT或AST＞5ULN，持续2周；ALT或AST＞3ULN，且总胆红素＞2ULN或INR＞1.5；ALT或AST＞3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和（或）嗜酸性粒细胞＞5%。预防对既往有药物过敏史或过敏体质者，用药时应特别注意。治疗中尽量选用对肝无毒性或毒性小的药物，适当延长治疗间歇时间。在抗肿瘤治疗过程中，应定期检查肝功能，一旦发现肝功能异常或黄疸，立即停用有关药物。但肯定系肿瘤所致的肝功能异常，有效的化疗反可使之改善。一般处理适当卧床休息，给予高热量、高蛋白和富维生素的饮食。如有昏迷或出血，则给予对症处理。药物治疗选用时最好选择1种有多重作用机制的药物，既能从多途径保护肝细胞，也不增加肝脏代谢负荷。若联用的话，通常选用2种，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应，且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。保肝治疗：保护肝细胞及非特异性解毒治疗，如保护肝窦和肝细胞生物膜免受损伤，抑制脂质过氧化，减轻炎症反应和胆汁淤积的药物：甘草酸制剂；还原型谷胱甘肽（GSH）：不良反应有头晕、恶心、血压下降；水飞蓟宾、联苯双酯、多烯磷脂酰胆碱等药物。利胆治疗 ：伴有黄疸的患者可酌情使用下列药物：①丙谷胺；②考来烯胺：该药常用于治疗胆汁淤积性黄疸、高脂血症和小肠术后腹泻。无明显全身毒性反应，但易出现口臭，用量较大时易引起恶心、腹胀和便秘。可与轻泻剂合用。服用考来烯胺时需补充维生素A、D、K和E，因其影响脂肪和脂溶性维生素的吸收。③糖皮质激素：短期大剂量糖皮质激素治疗对黄疸消退有一定疗效，但应注意其不良反应。④丁二磺酸腺苷甲硫氨酸。肝功能损伤时化疗药物剂量的调整：临床上常可碰到肝功能损伤但化疗又有必要的情况，此时应视肝功能损害程度对化疗药物的剂量进行调整，调整方法包括换药、停药、减量或延迟给药。更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2020年05月13日4707
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王艳副主任医师 盛京医院 消化内科 王艳 副主任医师 药物性肝损伤（drug induced liver injury）是每一个临床医药工作者都非常关注的问题，指在药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物或特殊体质者对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝损伤。但这个国际通行的定义，是针对现代医学主要应用的化学成分较单一的药品的，对于草药，细致阐明就存在一定困难，因为常难以鉴别草药中具体的有效或毒性成分，也就难以论及其代谢产物了。 国内仍大量使用草药，多种草药可导致药物性肝损伤，应引起重视。2月3日，我聊了可导致慢性肝毒性的菊三七，今天介绍一种引发更多急性肝衰竭病例的草药—何首乌。 何首乌（Fallopia multiflora 蓼科何首乌属），大家不陌生，鲁迅心心念念的百草园里野蛮生长，听说吃了那人形的臃肿的根，可以成仙。成仙听上去似乎比“乌须发、强筋骨”的得名传说要靠谱一些，所以国人大致也就是为这缘故，采服这比番薯更疙瘩的块根，类番薯的叶子，还有藤蔓。 能使白发变黑，这是很容易评价的治疗效果，但我却难以找到可信的临床验证报告，也许只能靠传说来为其背书了。 国家食品药品监管总局（CFDA）发布的第 61 期药品不良反应信息通报倒讲述了另一个重点。口服何首乌及其成方制剂可能有引起肝损伤的风险，超剂量、长期连续用药等，可能增加此风险。注意，此通报中，并未对生首乌和经过炮制的制首乌进行明确区分，只是提醒“生何首乌较制何首乌可能更易导致肝损伤”，故而规定保健食品中生何首乌每日用量不得超过 1.5 g，制何首乌每日用量不得超过 3.0 g。 与菊三七相比，何首乌的肝毒性幸而有三个不同：1.已知为急性毒性，一般服后一周至一月内出现肝功能损害表现，如恶心、呕吐、乏力、腹痛、尿黄、食欲减退等症状，可查及黄疸、肝功能异常；2.主要为肝细胞毒性，若及时停服，肝功能常能恢复；3.已引起医政部门等的重视，CFDA已规定含何首乌的保健食品和中成药中必须增加肝功能损害的警示。 另何首乌的肝毒性具有显著的个体差异，有些人少量服用即可造成显著肝损害，这种超敏感性有一定家族遗传2020年03月15日2684
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