药物性肝损伤

（又称：药物性肝病）

就诊科室：肝病科消化内科

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需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？
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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院内分泌科需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？常见肝病分类1、病毒性肝炎由多种肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝脏病变为主的一种传染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝脏过度沉积的临床病理综合征，分为酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病：是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。非酒精性肝病：除酒精和其他明确的肝损害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病。4、药物性肝炎还有一种常见且不能忽视的肝病——药物性肝炎，又名药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在用药后5～90天内发生(特异质反应在5天内)，严重的药物性肝损伤可能导致患者出现继发性肾、脑功能损伤、急性肝衰竭，甚至死亡。在美国，超过50%的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝损伤仍是一种常见的药物不良反应，占所有药物不良反应的10%～15%。西药、中成药、中草药、膳食补充剂均可以导致药物性肝损伤。据统计，我国引起肝损伤的药物主要为各类保健品和传统中药（26.81%）、抗结核药（21.99%）、抗肿瘤药或免疫抑制剂（8.34%）。近年来，随着自服保健品和中草药的现象越来越多，由此导致的药物性肝损伤也越来越常见。研究显示，23.38%的患者在发生药物性肝损伤时合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基础肝病，此类患者的肝损伤表现更为严重，发生肝衰竭和导致死亡的风险也更大。当遇到一位肝功能异常的患者时，我们该如何判断其是药物导致的肝功能异常，而不是其他原因导致的肝功能异常？其具体诊断流程可见下图：药物性肝损伤（DILI）诊断流程图（BCS：巴德-基亚里综合症；IPH：特发性门静脉高压症；NRH：结节性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病。R=（ALT实测值/ULN)/(ALP 实测值/ULN) ）停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑DILI诊断后立即停药,约95%患者可自行改善甚至痊愈;少数发展为慢性,极少数进展为ALF/SALF。有报道,肝细胞损伤型恢复时间约(3.3±3.1)周,胆汁淤积型约(6.6±4.2)周。同时，美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持续2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)上述原则适用对象为药物临床试验受试者,且有待前瞻性系统评估,因此在临床实践中仅供参考。需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？有人说，保肝药是一类“让人听了名字就忍不住想买的药物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均会表现出肝损害，让保肝药物越来越受欢迎。上述这些肝病患者在肝功能正常时一般不推荐常规服用保肝药，但仍有很多肝病患者经常提出：“我要不要吃点养肝护肝的药？”据《中国新闻周刊》报道，中国患者一年吃掉百亿元保肝药！在多个肺结核患者社群发现，从水飞蓟宾、双环醇、谷胱甘肽等化学药，到益肝灵、保肝丸、葵花护肝片等中成药，一大类被统称为“保肝药”的药物，成为结核病治疗的“标配”，贯穿整个疗程，部分患者服用的保肝药数量甚至比抗结核药还要多。很多患者“久病成医”认为“吃的抗结核药会造成药物性肝损害，所以要吃保肝药啊！”其实，服用保肝药，一是预防肝损害，二是在肝损伤真正发生时，用保肝药来治疗。在动物模型中，一些药物被认为可以保护肝细胞，进而改善肝脏生化指标，在国内许多肝病治疗中被广泛使用。一些保肝药物的确具有降低血清谷丙转氨酶（ALT）的作用，然而指标的降低并不能完全真实地反映肝功能的改善。目前尚缺乏预防性应用保肝药物来降低药物性肝炎发生风险的多中心大样本随机对照研究，指南对预防性应用抗炎保肝药物的推荐意见级别为“弱推荐、中等质量”。专家意见1．有高危因素（有肝脏基础疾病、老年人群、营养不良）的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生率较高的抗结核药物。2.尽可能避免联合使用其他损害肝脏的药物，如唑类抗真菌药、对乙酰氨基酚等。3.药物性肝损伤的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型药物性肝损伤可酌情减少用药剂量。比如对于抗结核药物所致药物性肝损伤（DILI）。4．建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，但对无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少药物性肝损伤的发生尚缺乏证据。专家推荐：（1)仅ALT<3倍正常值上限而无明显症状，酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物(2)ALT≥3倍正常值上限，或总胆红素≥2倍正常值上限，停用有关抗结核药物，密切观察下保肝治疗(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗保肝药物分类保肝机制代表药物促肝细胞再生类促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱；保肝解毒类葡醛内酯、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁；缓解胆汁淤积类熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶类甘草酸类、双环醇；抗氧化类水飞蓟素。目前暂无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对药物性肝损伤有更好的疗效, 因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。保肝药常见用药误区01、盲目选择保肝药• 保肝药物的选择要有的放矢，不能盲目用药。•应在明确肝病类型后有针对性地保肝治疗。02、单一使用保肝药• 保肝药只能辅助性地治疗肝病。• 病毒性肝炎患者应先进行抗病毒治疗；酒精性肝病患者应先戒酒；药物性肝病患者应立即停用肝毒性药物并尽快清除体内残留药物。在此基础上使用保肝药才能起到保护肝脏的作用。单一使用保肝药物，治疗效果往往不佳。特别是病毒性肝病患者若长时间、单一地进行保肝治疗，可能失去抗病毒治疗的时机。03、过量使用保肝药有些肝病患者治病心切，可能过量使用某种保肝药或联合使用多种保肝药。殊不知，保肝药物进入体内，也需要在肝脏进行代谢，反而加重肝脏负担；而药物作用机制可能雷同，联合使用不仅会造成不必要的浪费还会增加不良反应，得不偿失。药师建议01、简化用药可选择1种具有多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多条途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。02、疗效确切避免使用疗效不明确的保肝药物03、安全监测肝病患者应该定期监测肝功能指标。但过分依赖降酶药物使转氨酶达到正常范围，造成一种“治好”的假象，也是不可取的。04、优化方案保肝药物不是用得越多越好，要根据不同的病因、病期、病情，针对性地选择1-3种。温馨提示：由于肝病患者的体质和病情不一，具体施治时应在医师指导下进行，避免自行用药和不合理用药。生活小贴士少饮酒勿每日大鱼大肉，暴饮暴食，要均衡饮食避免熬夜劳累谨慎用药：特别是成分不明、疗效不确切的保健品；中草药（主要是何首乌、补骨脂、延胡索、大黄、决明子、附子、三七等）定期检查随访，以免延误最佳治疗时机常用保肝药物的临床应用1、维生素及促进代谢类药物代表药物：水溶性维生素（如维生素C、复合维生素B）、辅酶A、辅酶Q10、肌苷、门冬氨酸鸟氨酸、门冬氨酸钾镁等。临床应用：各种肝病所致的维生素缺乏、物质代谢低下、能量代谢低下、凝血功能障碍、肝性脑病。2、促肝细胞再生类药物代表药物：促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱。临床应用：急慢性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝类药物代表药物：还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛内酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。临床应用：（1）治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤；（2）用于食物或药物中毒。4、降酶类保肝药代表药物：联苯双酯、双环醇片。临床应用：慢性肝炎、药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。用法用量：联苯双酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可减少本药的降酶反跳作用）5、利胆保肝药物代表药物：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。临床应用：自身免疫性肝炎以及胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等各种胆汁瘀积症。6、其他甘草酸甜素制剂（如复方甘草酸胺、甘草酸二胺、复方甘草酸苷、异甘草酸镁注射液）、水飞蓟素、苦参素。临床应用：各型肝炎如病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治疗。

2022年11月07日 404 0 4
如何使用保肝药物？如何处理药物性肝损伤？
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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院内分泌科如何使用保肝药物？如何处理药物性肝损伤？常常有慢性病患者或者家属问我：“医生，这种降压药、降糖药、降脂药……服用过久会不会对肝脏产生损害？”“经常服用中药对肝脏毒害作用大不大？”“我经常吃感冒药，会不会肝脏出现问题?”“如果肝脏出现问题，我们该如何使用保肝药物？”俗话说：“是药三分毒”。任何具有毒副反应的中药或西药长期使用，无论其毒性大小，都有可能造成药物性肝损伤，从而引起肝脏细胞的损伤和坏死。众所周知，肝脏是药物或毒物代谢和解毒的重要器官，因此肝病合理用药应引起足够重视。那么，保肝药该如何使用呢？我们应明确知道，保肝药并非保健品，对于保肝药的选择，不是“头痛医头，脚痛医脚”这么简单，这需要大量的医学专业知识支撑。因个体差异，每名患者都应根据自身病情谨遵医嘱进行选择，而非盲目跟随身边的人或者各种广告自行选择药物；其次，通过正规渠道购买保肝药也是十分重要的。 ★首先我们应明确什么是药物性肝损伤？什么是保肝药？（1）药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。（2）保肝药是能够改善受损害的肝细胞代谢、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能，达到改善肝脏病理、改善肝脏功能目的的药物。即通常所说的保护受损肝细胞的药物。引起肝细胞损伤的病因很多，在保肝治疗中，首先应去除病因，然后进行保肝治疗。急性肝损伤常通过肝脏生化指标来确诊，包括谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素和白蛋白等。DILI诊断的生化阈值包括达到以下标准之一：（１）ALT≥５×ULN；（２）ALP≥２×ULN（伴随谷氨酰转肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；（３）ALT≥３×ULN同时血清总胆红素（TBL）≥２×ULN。对药物治疗前肝脏生化就异常的患者，ULN以DILI发病前获得的平均基线值所替代。★保肝药的分类《肝脏炎症及其防治专家共识》中对临床中常用的抗炎保肝药物进行了明确分类：（一）抗炎类药物代表药物：异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊。作用机制：可抑制炎症反应、兼具抗过敏、抑制钙离子内流等作用。 ☆根据《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》（2016年版）推荐：（1）对于DILI患者，建议在及时停用导致肝损伤药物的基础上，可选用甘草酸制剂保肝抗炎治疗。（2）安全性及特殊人群用药：甘草酸制剂应用过程中应定期监测电解质、血糖和血压等不良反应。如果出现水钠潴留导致的水肿、高血压，可根据病情停药或改用其他护肝药物。无禁忌证的特殊患者包括幼儿、老年人等，在不适用或无其他治疗方法的情况下，在确保严密监测的前提下，可酌情使用甘草酸制剂以达到抗炎保肝目的。（3）用药原则：①甘草酸制剂是在病因治疗基础上的辅助治疗，只要存在肝脏炎症表现【即ALT、谷草转氨酶（AST）异常】即可应用。②鉴于甘草酸制剂品种繁多、剂型各异，具体应用的剂量和用法应以各自药物说明书标注为准。③根据不同肝病的特点，应用疗程可长可短，具体停药标准建议以肝脏炎症消失，即ALT、AST恢复正常，再巩固应用4～12周并逐渐减量为妥。④对于DILI，参照我国首部DILI诊治指南和专家意见，原则上不主张预防用药。 ☆根据《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。（二）肝细胞膜修复保护剂代表药物：多烯磷脂酰胆碱（PPC）。作用机制：促进肝细胞的再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式、减少氧化应激与脂质过氧化、抑制肝细胞凋亡、降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等功能。 ☆根据《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》（2017版）推荐：（1）对于中重度DILI患者，肝功能受损持续进展，在及时停用可疑药物的基础上，可选用PPC辅助治疗。（2）安全性及特殊人群用药：老年脂肪肝患者，可应用PPC进行保肝治疗，改善肝脏生化指标。在常规药物治疗妊娠期肝内胆汁淤积症基础上，可加用PPC，以进一步改善患者生化指标。PPC可用于治疗妊娠期合并肝酶异常。PPC注射液因溶剂中含有苯甲醇，不建议用于妊娠妇女。（3）用药原则：治疗不同原因肝病时，PPC应用疗程不同，在满足基本的停药标准（肝脏炎症消失，即ALT、AST、GGT恢复正常水平）基础上可适当延长疗程，比如用于非酒精性脂肪肝时可长期应用。（三）解毒类药物代表药物：谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普罗宁等。作用机制：可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复。 ☆根据《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：对成人药物性急性肝衰竭（ALF）和亚急性肝衰竭（SALF）早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150mg/(kg·d)给药，疗程至少3d。对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。（四）抗氧化类药物代表药物：水飞蓟素类和双环醇。作用机制：水飞蓟素具有抗氧化、抗炎、抗纤维化及降脂作用。双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用机制。临床可快速降低ALT､AST，尤其是ALT。 ☆根据《水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识》（2016年版）推荐：（1）对药物所致的药物性肝损伤，尤其是毒蕈中毒所致肝损伤，应用水飞蓟制剂治疗，可恢复异常的肝功能指标，且服用方便，安全性好。预防性应用水飞蓟制剂，可减少抗结核药物所致药物性肝损害的发生率，降低治疗药物的停药率，有助于保障原发病治疗的顺利进行。（2）研究展望：随着对水飞蓟宾的药理活性研究的深入，水飞蓟宾在降血脂、抗血小板聚集、抗肿瘤以及治疗糖尿病并发症方面显示出较好的疗效，但尚需进行符合循证医学原则的临床试验来证实其疗效。（五）利胆类药物代表药物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脱氧胆酸（UDCA）。作用机制：SAMe有助于肝细胞恢复功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用，多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用SAMe｡UDCA可改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用。 ☆根据《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》（2015年版）推荐：(1)SAMe可用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）引起的肝内胆汁淤积症（IHC），临床推荐剂量为0.5～1.0g/d，肌肉或静脉注射，病情稳定及控制后可以改为片剂进行维持巩固治疗。(2)UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)有疗效。也可用于其他胆汁淤积性疾病，如妊娠期肝内胆汁淤积、囊性纤维化、肝移植后胆汁淤积、药物性胆汁淤积、Byler病和Alagille综合征等。★临床上治疗DILI，该如何合理使用保肝药？DILI的基本治疗原则是：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。多数情况下血清ALT或AST升高≥3ULN而无症状者并非立即停药的指征；但出现总胆红素（TBil）和/或国际标准化比值（INR）升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发ALF/SALF的危险。（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5ULN，持续2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用UDCA或SAMe，但均有待高级别的循证医学证据支持。（4）ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。另外，目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生。但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损并给予合理的治疗。药物性肝损伤（DILI，药物性肝病）如何选用抗炎保肝药物？DILI是由化学药物、生物制剂等诱发的肝损伤，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，其中对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。DILI根据病程不同，可分为急性DILI（6个月内，绝大多数）和慢性DILI；根据发病机制不同，可分为固有型DILI和特异质型DILI；根据受损靶细胞不同，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素，炎症较重者可试用双环醇及甘草酸制剂如甘草酸二铵、甘草酸单铵。异甘草酸镁推荐用于ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。胆汁淤积型DILI可选用UDCA、奥贝胆酸（OCA）、SAMe、茴三硫、门冬氨酸钾镁、GSH等。NAC可用于对乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治疗。此外，甘草酸类制剂如异甘草酸镁联合GSH能快速降低血液病者化疗后肝损伤的转氨酶如ALT、AST。

2022年11月07日 779 1 3
药物性肝损伤，我们能为您做什么
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王艳主任医师 北京大学第一医院感染疾病科药物性肝损伤北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心王艳转氨酶升高的原因排查是感染疾病科医师临床日常中最常见的工作内容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊乱、酒精、脂质代谢异常、遗传代谢异常、血供异常、药物等多种因素均可导致不同程度的急性或慢性性肝损伤。而药物性肝损伤由于目前仍缺乏特异性诊断生物指标，需要排他性诊断，临床诊断相对困难，也越来越收到临床医师的重视。药物化学物进入机体后大多数需要在肝脏完成大部分的代谢过程。药物及化学物通过I相代谢酶细胞色素P450酶完成第一步的氧化、还原、水解等反应，增加药物化学物的水溶性，进而再由一系列II相代谢酶完成合成转化，进一步提高药物或化学物的极性，增加水溶性，利于药物化学物的排出；少数药物还需要III相代谢酶完成至胆汁排泌；在任何一个药物或化学物代谢的环节出现异常，不管是药物过量导致的中间产物蓄积、还是中间产物结合过程诱发的异常免疫反应，均可导致肝脏损伤，可以累及肝细胞、胆管上皮细胞、血管内皮细胞等，临床上表现为转氨酶显著升高；黄疸，瘙痒，腹水、甚至肝衰竭。因为药物过量导致的药物性肝损伤（比如非甾体解热镇痛类药物），临床可预见，与剂量相关，成为“肝脏固有损伤”，诊断相对容易；但大多数药物化学物引起药物性肝损伤与患者的基因背景、免疫系统状态、代谢酶的活性等多种因素相关，与接触剂量不一致，临床不可预见，又称为“肝脏异质性损伤”，诊断困难；另外近年随着PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗这些免疫检查点抑制剂在肿瘤患者的临床应用增多，因免疫活化导致的间接肝损伤作为药物性肝损伤的一种新的类型逐步受到关注。那么多种药物性肝损伤，如何诊断？分几步诊断？第一步---加减法-RACUM积分的计算判断可能性。（RACUM积分根据服药时间、服药到发病间隔时间、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染啦、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代谢性肝病、全身其他疾病累及肝脏、肝脏血管疾病等，进行打分）超过8分，非常可能诊断成立；6-8分，很可能；3-5分，可能性相对较低；3分以下，基本不考虑。第二步---乘除法-进行疾病分类。计算ALT上升的倍数与ALP上升的倍数（著名的R值）。R值超过5--肝细胞损伤型（此型多仅表现为转氨酶升高，无黄疸，病程相对短）；R值小于2---淤胆型（此型多出现黄疸、病程长、恢复慢，有部分慢性化，甚至诱导发展为自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之间，混合型，肝细胞及胆管上皮细胞可能均有损伤。第三步---病情评估-严重程度的标准：严重程度1级-总胆红素不超过50umol/L，转氨酶升高，凝血功能正常；2级-总胆红素超过50umol/L，但不超过100umol/L，转氨酶升高，凝血功能可能降低；3级-总胆红素超过100umol/L，转氨酶升高，凝血功能可能下降；4级-符合肝衰竭标准；（个人认为不用看0级和5级的分类标准，因为0级没肝损伤；5级致死性损伤。均与后续治疗无关）。第四步---找出犯罪药物-明确可疑药物是什么至关重要，以防重蹈覆辙。因为药物性肝损伤再发，会比第一次发病起病快、病情重、恢复慢。查查曾经上报的引起肝损伤的药品、保健品、化学成分、中草药成分等…不要掉以轻心，就连食品添加剂都榜上有名！防不胜防。第五步---制定计划-病程中规律监测各项指标，注意有无慢性化的趋势，有没有发展转变为自身免疫性肝炎。因为诊断还没有结束，不同诊断的治疗方案不尽相同。第六步---停药-其实是接诊后与上述五步同一时间做出的决定。但如果可疑药物相当重要（如肿瘤患者的不能替换的化疗药物、比如严重感染患者的敏感抗生素等），要重新评估肝细胞、胆管上皮细胞、血管内皮细胞及其他肝脏相关情况、功能以及临床症状，权衡利弊，由主管大夫综合分析后做出判断。以下停药标准仅供参考：1.ALT或AST＞8ULN；2.ALT或AST＞5ULN持续2周；3.ALT或AST＞3ULN并且（TBL＞2ULN或INR＞1.5）；4.ALT或AST＞3ULN并伴随逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐右上腹痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。第七步-保肝治疗-1，抑制炎症反应、肝脏损伤，异甘草酸镁可以选择；2，促进胆汁排泌，熊去氧胆酸、s腺苷蛋氨酸可以考虑使用；3，关于激素，使用的时机、剂量、疗程、适应症，对于有自身免疫性肝炎倾向的患者效果较好，但一定要考虑禁忌症并监测不良反应；4，当然，如果出现肝衰竭，按肝衰竭治疗原则处理，人工肝、甚至肝移植都要考虑并全力以赴准备。最后，介绍几个可以查找可疑药物的网站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。目前非甾体类消炎止痛药、各类抗菌药物、生物制剂、精神神经类药物、中药保健品等均可导致药物性肝损伤。临床发现可致肝损伤的常用中药有：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香，川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、桑寄生、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、艾叶、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。已知临床上可引起肝损伤的中药复方制剂有：壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。

2022年08月11日 665 0 0
是药，真的三分毒吗？
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张建国主任医师 航空总医院消化科 “老话儿说，是药三分毒，其实是有一定道理的。药物诱导性肝损伤（DILI）就是药物最常见和最严重的不良反应之一，重者可导致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。”01、药物性肝损伤的病因及危险因素已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类消炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM–NM-HP-DS（传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂）等。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可在不同人群中导致不同类型的肝损伤。在美国及西欧等国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食纤维补充剂是导致DILI的常见原因，其中，对乙酰氨基酚、异烟肼等抗结核药物是引起急性肝衰竭最主要的原因。国内有报道急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%，并呈逐年上升趋势。报道较多的与肝损伤相关的TCM–NM-HP-DS有何首乌、土三七、以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。DILI的危险因素包括宿主因素和药物因素。其中宿主因素又包括遗传学因素和非遗传学因素。人类白细胞抗原（HLA）系统的基因多态性可能与某些患者对特定药物的肝毒性较为易感相关；高龄、女性、妊娠、有慢性肝病基础的患者、糖尿病、HIV感染、严重营养不良、肿瘤及心脏病患者是DILI非遗传学方面的危险因素。药物的化学性质、剂量、疗程以及药物相互作用可影响DILI的潜伏期、临床表现、病程和结局。DILI的靶点主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦等血管内皮细胞，以前两种靶细胞损伤多见。下图阐述了DILI病理学分型及其与临床分型的关系：SOS：肝窦阻塞综合征；VOD：肝小静脉闭塞病；IPH：特发性门静脉高压症；R=（ALT实测值/ALT正常值上限）/（ALP实测值/ALP正常值上限）02、药物性肝损伤的临床表现急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1日至数日、长达数个月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损害的表现。病情严重者可出现ALF或SALF。慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和VBDS等。少数患者还可出现SOS/VOD等肝血管损伤及肝脏肿瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。03、药物性肝损伤的诊断流程04、药物性肝损伤的治疗DILI的基本治疗原则是：1）及时停用可疑肝损害药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损害加重的风险；3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗：如卧床休息，补充液体和能量，给予合理的对症支持治疗，并应用具有解毒和抗炎保肝作用的药物；4）ALF/SALF等重者患者必要时可考虑紧急肝移植。糖皮质激素宜用于自身免疫征象明显、停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的免疫机制介导的DILI。对SOS/VOD等血管损伤型DILI，早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果。05、药物性肝损伤的预后急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月至3年恢复，少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。LiverTox和HepaTox等网络互动平台的建立和应用是近年来DILI研究领域的重大进展之一。其分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，其提供的药物肝毒性信息、专业术语、诊断量表、最新资讯以及病例报告-管理-随访互动系统，方便医务人员及公众及时了解DILI的科学知识。古人云，药贵合宜，法当应变。临床上注意合理用药，生活中留意传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂的应用，方可减少不必要的肝损害。

2022年07月19日 122 0 1
药物性肝损伤有何表现？怎样治疗？
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贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院中医内科一、药物性肝损伤有何表现？药物性肝损伤表现和大部分肝病一样：时常疲惫，食欲不振；? 恶心，厌食；持续性微热，或并发恶寒；出现黄疸（皮肤呈黄疸色）；脸色黯淡，失去光泽；尿液变为啤酒色；便秘，大便呈灰白色；右上腹部持续疼痛。当身体出现以上症状的时候，应及时就诊。二、如果出现了肝损伤如何治疗？（1）首先马上停药。及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。多数病例在停药后就能恢复。（2）补充营养。补充足量热量、足量的蛋白质、多种维生素如维生素C、E、B等，帮助肝细胞修复和再生。（3）如果肝损伤情况较严重，可以考虑服用保肝药，如甘草酸制剂类、水飞蓟素类等。注意精简用药。（4）如果是高危病症，如急性肝衰竭，只能考虑肝脏移植了。

2021年11月15日 1583 0 38
指南推荐｜2021年亚太肝病学会共识指南：药物性肝损伤临床肝胆病杂志1周前
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院感染病科药物性肝损伤(DILI)是导致肝损伤的诱因或常见因素，临床表现与急慢性肝病表现相似，目前由于缺乏具有诊断意义的辅助检查手段及发病率低等原因，临床中DILI往往确诊困难。在亚太地区，结核病的高发病率以及传统药物和补充药物的普遍使用导致DILI发病率较高。目前中国的DILI患病率约为24/100 000。亚太肝病学会(APASL)对DILI的共识指南主要关注特异质性DILI，旨在向肝病学专家、胃肠病学专家、内科医生和其他临床工作人员提供DILI的有关信息，提高对DILI的认识、诊断，帮助管理DILI患者的药物使用，同时为抗结核治疗(ATT)引起的DILI的诊断和治疗提供基于临床实践的建议。指南中的证据质量和推荐强度采用GRADE系统评价方法(表 1)。 1危险因素 (1) 年龄可能是老年人胆汁淤积型DILI患病率较高的危险因素。(B) (2) 女性可能更易患DILI。(C) (3) 肝细胞型DILI的女性和年轻患者更易进展为急性肝衰竭。(B) (4) 长期饮酒在对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷和甲氨蝶呤引起的DILI中是一个重要危险因素。(C) (5) 根据目前的证据水平，妊娠作为DILI的危险因素值得商榷。(C) (6) 使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊药物时，代谢综合征和肥胖会增加DILI的风险。(A) (7) 潜在的肝病增加了DILI的发生、不良后果和死亡率的风险。(A) 2诊断尚无明确的研究或实验手段可以证实某种药物是肝损伤的原因，根据病史、血液检查、肝脏成像和/或肝活检排除其他可能的肝损伤原因对诊断DILI至关重要。准确的用药史、起病史、病程、肝功能化验是诊断的重要线索。大量研究证明使用草药和膳食补充剂(HDS)，其肝毒性会导致DILI。诊断DILI应至少满足以下条件之一：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN); (2)ALP≥2×ULN(尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原发性病理改变时); (3)ALT≥3×ULN并且TBil＞2×ULN。目前尚无诊断DILI的特异性生物标志物。DILI的诊断依赖于血清生化学检查和实验室或影像学检查，以排除其他的肝损伤原因。DILI患者应该通过血清生化学检查进行连续监测，直到指标完全正常，以保证诊断的可靠性。R值为血清ALT/ULN与血清ALP/ULN的比值，可以据R值将急性DILI分为以下3类：R≥5提示肝细胞型; R≤2提示胆汁淤积型; 2＜R＜5提示混合型。所有疑似DILI的患者应常规行腹部超声检查，以排除肝脏局灶性病变和肿瘤、胆道扩张或梗阻以及胰腺病变。也可以根据患者情况考虑完善CT、MRI、MRCP或PET扫描等检查。大量DILI病例报告中描述了肝脏的各种组织病理学特征表明肝组织学结果是非特异性的，不能作为DILI的诊断依据。但在罕见病因所致肝病难以明确诊断时，若肝组织学检查利大于弊，可将其视为最终的诊断方法。推荐意见： (1) 对疑似DILI的患者应全面评估，包括了解药物摄入史，根据血清生化学检查评估肝损伤类型，排除其他肝病病因。了解药物对肝脏的潜在不良影响以及对DILI的高度认识可以提高病史记录的准确性。(A1) (2) 根据第1次可用的生化学检查中的基线血清ALT和ALP比率，可以将DILI分为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型。R值是反映DILI生化损伤与病理损伤模式的标准化的可靠指标。(B1) (3) 药物诱导的自身免疫性肝炎并不少见，需要全面的研究，包括自身免疫性肝炎的简化评分系统、血清学检测和肝活组织检查。(A1) (4) 药物相关性脂肪肝是一种罕见疾病，可能是由特定药物尤其是激素引起的。这些药物应被视为脂肪肝的危险因素; 诊断本病前应排除肝病的其他可能原因。(B1) (5) 在监测DILI过程中，血清Alb、INR和胆红素、ALT水平测定应作为评估肝损伤严重程度的标准工具。(C1) (6) 所有疑似DILI的患者均应行肝炎病毒学检测、抗核抗体、抗平滑肌抗体和血清IgG水平检测，尤其在肝细胞或混合型肝损伤时。(B1) (7) 所有疑似DILI的患者应常规行腹部超声检查。如有临床指征，可考虑完善CT、MRI、MRCP和PET扫描。(B1) (8) 只有在需要排除其他诊断或停用可疑药物后无反应时，可考虑肝组织学检查。(C2) 3因果关系评估因果关系评估量表在临床中大量应用，但在没有统一标准的情况下对药物不良反应的评估将导致评估人员之间的广泛分歧。RUCAM量表对与DILI有关的7个方面，包括发病时间、病程、危险因素、伴随使用的药物、非药物原因、既往使用的可能导致肝损伤的药物以及再给药的反应进行评估。根据总分，将患DILI的可能性分为排除(＜1分)、不太可能(1~2分)、可能(3~5分)、很可能(6~8分)或极有可能(＞8分)。最新的美国和欧洲指南建议使用RUCAM作为正式评估药物和肝损伤之间因果关系的首选方法。推荐意见： (1) RUCAM量表是指导系统客观评价疑似DILI患者的首选因果关系评价方法。(C) (2) 亟待验证新的生物标志物，以早期检测和评估特发性DILI。(C1) 4预后与慢性化 DILI的预后多变，当出现以下危险因素时提示预后不良：(1)发病时胆红素升高; (2)肝细胞损伤; (3)使用某些药物如异烟肼、卤烷和磺胺。肝细胞损伤、女性、高TBil水平和高AST/ALT是急性肝衰竭的独立危险因素。慢性DILI的真实发病率受社区高发的脂肪肝和酒精性肝病的影响很难确诊。 5治疗治疗DILI的关键原则是：(1)高怀疑指数及时诊断; (2)识别致病因素; (3)在不可逆转的肝损伤之前及时停药。消胆胺可通过干扰来氟米特及代谢产物的肠肝循环而加速其清除。左旋肉碱是可用于急性过量或治疗性剂量丙戊酸盐引起的肝毒性和肝性脑病解毒剂。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽前体，是对乙酰氨基酚肝毒性的解毒剂。NAC联合泼尼松龙治疗由氟吡啶引起的严重特发性DILI，2周内ALT、AST和INR明显改善。NAC可降低与肝性脑病和不良预后有关的IL-17，并通过降低ALT和胆红素水平改善肝损伤，但在儿童中未显示出益处。熊去氧胆酸(UDCA)可改善药物所致的淤胆性肝损伤，但尚无对照试验表明UDCA对DILI有益。约40%的特发性药物性急性肝衰竭(DILI-ALF)需要肝移植。肝移植治疗DILI-ALF可在1至5年内获得约70%~80%的生存收益。在ALF中，高容量血浆置换可以改善患者的无移植存活率。推荐意见： (1) DILI的早期诊断, 及时停药, 避免重复使用致病药物十分重要。 (2) 来氟米特诱导的DILI推荐使用消胆胺以加速排泄。(B2) (3) 左旋肉碱是丙戊酸引起的肝毒性或高氨血症的解毒剂。(B2) (4) NAC是对乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒剂(A1)。NAC与泼尼松龙合用可改善氟吡汀诱导的DILI的肝生化指标和功能(B1)。 (5) UDCA可改善胆汁淤积型DILI患者的肝酶活性，但是否有助于肝损伤尚不确定。(C2) (6) 除上述情况外，尚无足够的证据推荐胆碱胺、肉碱、NAC和UDCA用于DILI。(C2) (7) DILI-ALF急需考虑肝移植。(B2)建议成人DILI-ALF患者静脉注射NAC。(A1) (8) 在肝移植不可行或肝源无法获得的情况下，可行高容量血浆置换。(C2) 6预防 6.1 肝功能监测的价值 DILI最佳治疗是及早诊断，并在症状出现前停药。肝酶升高是怀疑和诊断DILI的第1个迹象。连续肝功能检查(LFT)的概念旨在较早阶段识别易患DILI人群，以便及时停药。既往存在病毒性肝炎，或慢性肝病，或饮酒，或有任何其他危险因素的患者均有必要增加监测频率。指南建议在异烟肼治疗最初的8周内每2周监测1次LFT，之后每4周监测1次，直到抗结核治疗结束。ALT＞3×ULN并伴有乏力、黄疸、恶心伴或不伴腹痛症状，或在无症状时ALT＞5×ULN均应停药。如果长时间服用潜在的肝毒性药物(如异烟肼或联合抗结核药物)，建议行LFT; 如果转氨酶显著升高应考虑停药。(A) 6.2 类效应和交叉反应某些药物发生DILI的风险很高。了解类效应和交叉反应的重要性在于当患者出现DILI时换用肝毒性最小的次选药物。为DILI患者选择替代治疗时，了解类效应和交叉反应十分重要。(A) 7传统医学和补充医学-中药性肝损伤阿育吠陀及相关草药(AHM)与DILI相关的发病率、分布和决定因素的研究很少。由于大多数患者不主动报告传统中医药(TCM)/HDS用药史，因此仔细询问用药史获取TCM/HDS的用药信息是诊断的关键。TCM/HDS相关DILI通常因诊断较晚而比常规药物所致的肝损伤更严重。诊断策略与常规药物所致肝损伤的诊断策略相同。综合分析TCM/HDS的用药史、临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查，甚至肝组织学检查，排除其他肝损伤病因，可最终明确诊断。AHM相关DILI的诊断是排除性的。在混合草药制剂或可能含有掺假和污染物的情况下很难确定实际的草药成分。为排除竞争原因或确定潜在的慢性肝病与预后不良相关的肝损伤组织学类型时推荐肝活检。 RUCAM可能不是TCM/HDS肝毒性因果关系评估的最佳选择。在临床上，中国食品药品监督管理局(CFDA)起草的因果关系评估指南中提出了证据链方法，但还需进一步验证。DILI归因于AHM重要的是按照专家共识确定所需关键元素的最小数量评估因果关系，应尽可能检索和分析牵涉到的药物，以检测潜在的毒素、掺杂物和肝毒性重金属，这些都可能有助于预后评估。 TCM/HDS产品并不总是安全的，越来越多的证据表明，它们可以诱导所有类型的肝损伤，包括一些特殊的表型。临床表现非特异性且多种多样，从无症状的肝酶升高到ALF不等。AHM相关DILI患者可仅有肝功能检查异常，也可出现乏力、食欲不振、腹痛、急性或慢性肝炎或包括药物诱导的自身免疫性肝炎在内的肝病症状。及时停用可疑TCM/HDS是最重要的策略。通常是支持疗法。这包括使用UDCA、消胆胺、皮质类固醇、NAC、营养疗法及血浆置换或其他体外肝脏支持。异甘草酸镁(MgIG)是一种有效安全治疗DILI的甘草酸制剂，已被CFDA批准用于治疗DILI引起的急性肝细胞损伤。用药期间必须对肝损伤进行监测，直到痊愈。ALF或慢加急性肝衰竭(ACLF)或疾病晚期的患者需要进行及早识别并寻求肝移植。 TCM/HDS DILI的预防管理包括提高公众对TCM/HDS产品潜在肝损伤风险的认识，对使用潜在风险产品的人群进行定期肝生化检查以便早期发现肝损伤信号，以及监管部门制订TCM/HDS产品潜在肝毒性的监管策略。推荐意见： (1) 在诊断TCM/HDS相关DILI时，详细的病史记录和获取TCM/HDS的使用信息十分重要。(C1) (2) TCM/HDS相关DILI的诊断策略主要是排除其他病因，与常规药物所致肝损伤的诊断策略相同。(C1) (3) TCM/HDS相关DILI患者应立即停用可疑产品。必须进行监测，直到肝损伤恢复。(C1) (4) 在中国，MgIG是CFDA批准治疗包括DILI的急性肝细胞损伤的有效药物。(A1) (5) 在缺乏公私部门及行业合作调查和药物监管的情况下，AHM的使用普及率和AHM相关DILI在一般人群和患者群体中的发病率仍然未知。(B) (6) RUCAM及系统客观的临床和研究评估，要求报告DILI的最少关键元素，并可用于评估疑似AHM相关肝损伤的患者之间的因果关系。(B2) (7) 与AHM相关的DILI可出现不同的症状和体征。无论是新发还是潜在的慢性肝病患者可能没有症状，或表现为急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、淤胆型肝炎、肉芽肿性肝炎或窦状隙梗阻综合征。(B) (8) AHM相关DILI的诊断是一种排除性诊断，时间相关性和因果关系评估可辅助诊断，在多种草药组合或多草药配方的情况下很难识别导致肝损伤的实际药物或成分或其相互作用。但理想状态下才能获得中草药的循证医学证据，临床中往往难以获得。(B2) (9) AHM相关DILI的诊断不要求肝组织学检查，有条件时建议与草药的检索和分析同时进行，以排除相互竞争的原因，确定潜在的慢性化及预后。。(B2) (10) AHM相关DILI的治疗首先是停用相关药物，提供支持性和针对性的对症治疗，识别不良预后的临床因素，重要的是及早识别需要肝移植的ALF或ACLF患者。(C1) 8抗结核药物性肝损伤(AT-DILI) 一线ATT中异烟肼、利福平和吡嗪酰胺最常见的严重不良反应是AT-DILI。患者可能没有症状，也可能出现发热、恶心、呕吐、食欲不振、嗜睡和腹痛等非特异性症状。尽管3/4有临床意义的肝炎发生在治疗的前2个月，但在ATT整个治疗过程中肝损伤的风险仍然存在。在诊断AT-DILI之前，必须排除肝生化检查异常的其他原因。所有患者都需要筛查病毒性肝炎(HAV、HEV和HBV的再激活)、自身免疫性肝炎，并询问其他肝毒性药物的使用情况。对接受ATT患者行肝生化基线检测和后续监测有助于检测肝毒性的早期发生。AST和ALT水平提示肝细胞损伤，血清胆红素和ALP评估其损伤严重程度。在有黄疸、严重疾病和既往肝病的患者中通过定期检查PT和INR来监测合成功能。APASL制定的指南，与美国胸科学会、英国胸科学会和世界卫生组织制定的指南比较见表 2。推荐意见：综合上述指南意见，并基于亚太地区普遍存在乙型肝炎相关肝病(乙型肝炎的高发病率)的实际，建议按以下步骤监测AT-DILI： (1) 所有患者在开始ATT前均应行基线HBsAg、抗HCV、肝生化和腹部超声检查。(B1) 险因素的患者，除非出现症状，否则不建议在治疗期间常规监测肝生化。(A1) (3) 对于有危险因素的患者，在前8周内每2周监测1次肝生化。此后，每个月1次肝生化检查直到治疗结束，特别是有药物性肝炎危险因素的个体。(B2) (4) ATT全程必须定期密切监测，严格观察临床症状和评估肝生化检查。大多数肝损伤发生在治疗开始的前2个月。(A1) 9非酒精性脂肪肝病和慢性肝病中的DILI 推荐意见： (1) 某些药物(如胺碘酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬)有可能引起脂肪肝和慢性肝病。(B1) (2) 慢性肝病患者易感DILI的认识日益增加。(B2) (3) 潜在肝病患者的死亡风险增加。(B1) 引证本文袁琳娜, 那恒彬, 李武. 《2021年亚太肝病学会共识指南：药物性肝损伤》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(6): 1291-1294. 本文编辑：邢翔宇公众号编辑：邢翔宇

2021年06月30日 1914 0 0
精神科药物导致的肝损害应对策略
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师建国主任医师 医生集团-广东线上诊疗科肝脏是药物代谢的主要场所，很多精神障碍患者在服用精神科药物之后，会出现严重的肝功能异常。1、概述在药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（简称DILI），亦称药物性肝病，是临床常见的不良反应。药源性肝损伤也与体质有关，当特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低时，更易发生上述过程，按照病因可分为固有型和特异质型两类，按照临床表现可分为急性肝炎、慢性肝炎、胆汁淤积性肝炎、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等。2、流行病学资料由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴发性肝衰竭的15%－30%。而在我国，急性药物源性肝病占我国急性肝损害住院病例的10%，在老年肝病中可达20%以上。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。3、发病机制固有型肝损伤：药物及其代谢产物对肝脏的直接毒性作用，称为药物的“固有毒性”造成的肝损伤。这类肝损伤是可以预测的，所有人用这种药物都有可能出现肝毒性，其毒性与药物的剂量有关，剂量越大，肝损伤的发生率越高且越严重，并在动物实验中可复制出来。药物的特异质反应：包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)两种类型。此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，在实验动物模型上也常无法复制出来。与药物剂量、疗程等常无明显的相关性，与免疫、代谢、遗传等机体因素关联密切，个体差异较大，常常难以预测。线粒体功能障碍：线粒体是为细胞提供能量的场所。临床上许多靶向该细胞器的药物通过干扰线粒体的不同功能（脂肪酸β-氧化、线粒体通透性转换孔形成（MPTP）、氧化磷酸化和线粒体DNA复制），引起毒性反应。药物到底是如何导致肝损伤的呢？通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏；肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP)。Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤；或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。有些药物本身或其在体内的代谢物具有直接的肝脏毒性，应用此类药物时有些患者可出现肝损伤，而且用药剂量越大、时间越长，发生肝损伤的风险也增大。由于已知这些药物有直接的肝脏毒性，临床上往往可以预测，也便于防范。但在另一种情况下，药物本身或其在体内的代谢产物对肝脏并没有直接毒性作用，大部分人用并不会出现肝损伤，但少部分人用药后造成肝损伤的原因可能与药物在体内代谢的遗传因素或对药物成分过敏等相关，因为不同的人对同一种药物的代谢可能存在个体差异。通俗地讲，此时出现的肝损伤是和服用药物的“人”有关。少数对药物代谢不佳的患者可能因药物或代谢产物在体内长时间滞留而发生不良反应甚至肝损伤。由于在用药前无法鉴别，因此对这类患者而言，药物引起的肝脏损伤往往较难预测，一旦发生，症状也较严重，甚至可能引起急性肝功能衰竭，威胁生命。4、诊断与鉴别诊断如果出现ALT、ALP及TBIL指标升高、腹水和静脉曲张等门静脉高压表现，详细采集用药史：种类、剂量、疗程、起止日期，以往肝毒性信息、再用药反应；既往病史、饮酒史、疫区旅游史。详细记录症状特点、体检所见。实验检查：B超、CT及MRI等辅助检查结果。药物肝损伤主要是药物的副作用引起，常表现为黄疸、转氨酶升高等。药物性的肝损害的诊断，首先是要识别我们的用药和我们的肝功能的异常的一个关系性。其次排除所有的能想到的肝病，比如病毒性的肝病，乙肝、丙肝、甲肝、戊肝，排除脂肪性的肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性的肝、自身免疫性的肝病、胆汁淤积性的肝病，排除一些肝的血管性疾病，比如布-查综合征、遗传代谢性的肝病。这些都进行排除完之后，如果我们结合因果关系评价量表（RUCAM量表），认为药物和用药是相关的才能诊断药物性的肝损伤。肝病在右肋骨下方疼痛时会伴随有哪些症状轻度肝损伤，右肋骨下方一般在坐着、直立都不疼痛，但是在急速走、跑步、劳累、咳凑后会有疼痛的感觉，疼痛的感觉呈放射状。同时伴有恶心、食欲下降、浑身乏力等症状。重度肝损伤，右肋骨下方在晚上时候特别疼痛，发出隐隐剧痛。呈现针锥一样的刺痛。同时会有肝掌和蜘蛛痣、皮肤发黄等异常症状。药物性肝损害严重程度分级5、治疗一旦发现异常，首先，考虑停药或者换药。停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑 DILI 诊断后立即停药, 约 95% 患者可自行改善甚至痊愈; 少数发展为慢性, 极少数进展为 ALF/SALF。其次，如果不能停药就要保肝，可是保肝药同样是药物，同样从肝脏代谢，因此保肝药的选择慎之又慎。有针对性的选药，方能保护肝脏并尽量保证原有疾病治疗的正常进行，否则不能有效缓解肝脏的困境反而加重其代谢负担。（1）常见的保肝药物如下：①异甘草酸镁机制：抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能;明显减轻氨基半乳糖对肝脏的损伤，改善免疫性因子对肝脏的慢性损伤。适用范围：ALT明显升高的危急性肝细胞型或混合型DILI。②复方甘草酸苷(盐酸半胱氨酸)机制：主要成分是甘草酸苷、甘氨酸和盐酸半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、调节半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、调节免疫、抑制肝细胞损伤、抑制病毒增殖;甘氨酸和盐酸半胱氨酸可抑制或减轻由于长期大量使用甘草酸苷引起的电解质代谢紊乱造成的假性醛固酮增多症。适用范围：治疗慢性肝病、改善肝功能异常③硫普罗宁机制：含活性巯基的甘氨酸衍生物，是新型代谢改善解毒剂，具有较强的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝损伤，抑制过氧化物产生，保护肝线粒体结构并改善其功能的作用。适用范围：改善急慢性肝炎患者的肝功能，药物性肝损伤的治疗。④双环醇机制：可通过抑制炎症因子表达和抗氧化作用，保护细胞膜、改善线粒体和减少细胞凋亡。适用范围：肝细胞损伤型和混合型药物性肝损伤，快速降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶。⑤肌苷肌苷(Inosine)，也称为次黄苷、次黄嘌呤核苷等。本药为人体的正常成分，为腺嘌呤的前体，是由次黄嘌呤于核糖结合而成的核苷类化合物。在嘌呤的从头合成(de novo synthesis)中，肌苷酸(IMP)可以作为合成腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的前体。机制：本药能直接透过细胞膜进入体细胞，参与体内核酸代谢、能量代谢和蛋白质的合成。活化丙酮酸氧化酶系，提高辅酶A的活性，活化肝功能，并使处于低能缺氧状态下的组织细胞继续进行代谢，有助于受损肝细胞功能的恢复。并参与人体能量代谢与蛋白质合成。提高ATP水平并可转变为各种核苷酸。可刺激体内产生抗体，还可提高肠道对铁的吸收，活化肝功能，加速肝细胞的修复。有增强白细胞增生的作用。适用范围：各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症、各种心脏疾患、急性及慢性肝炎、肝硬化等，此外尚可治疗中心视网膜炎、视神经萎缩等。（2）保肝中草药有哪些？肝脏是维持人体新陈代谢的重要脏器，对生物合成、生物转化、解毒、分泌、排泄、免疫各方面起着重要作用，常见的保肝护肝的中药有：垂盆草：有清热解毒利尿作用，对急、慢性肝炎病人均有良好的降酶效果，它的降酶作用快、幅度大，但也有反跳。丹参：研究证明，丹参能抑制和减轻急慢性肝损伤时肝细胞变性、坏死以及炎症反应，加速纤维组织重吸收，具有抗肝纤维化、改善肝脏血液循环、防止肝硬化的作用。三七：实验表明，三七长期小剂量给药，可以改善肝脏微循环，有促进肝组织修复、再生和抗肝纤维化的作用。黄芪：黄芪有抗氧化及稳定肝细胞膜作用，能促进胆红素代谢，减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生。临床用黄芪治疗黄疸型肝炎取得了较满意的效果。冬虫夏草：能减轻肝脏的炎性细胞浸润和肝细胞变性坏死，同时能抑制Ⅰ、Ⅱ型胶原在肝内的沉积，使已形成的胶原重新吸收和溶解，有抗肝纤维化作用。五味子：对肝损害引起的SGPT升高均有降低作用。也能使肝炎患者的高SGPT降低，还可减轻中毒性肝损伤的物质代谢障碍，具有轻度升高肝糖元、减轻肝细胞变性、减轻中毒致病因子对肝细胞线粒体和溶酶体的破坏、促进肝细胞内蛋白质合成的作用。甘草：甘草可减轻肝细胞变性和坏死，降低血清转氨酶活力，提高肝细胞内的糖元和DNA含量，促进肝细胞再生，对肝炎病毒有抑制作用。垂盆草：所含的垂盆草甙具有明显降酶（ALT）及解酶作用。其降酶作用迅速而持久，用药２～４周后ALT可降至正常。（3）护肝食品有哪些？护肝的食品有很多,比如香蕉、豆制品、奶类食品、葡萄等都有很好的护肝作用。常见的如下：大蒜：大蒜有护肝的功效，肝功能不正常者可以辅助治疗，不过不能多吃，多吃反而伤肝。香蕉：香蕉属于凉性，有滋阴的功效，肝炎患者每天吃一支可以预防肝硬化。柑橘：柑橘中富含VC，可帮助肝脏起到解毒的作用，不过不能多吃，多吃容易上火，而且空肚吃会伤胃。葡萄：葡萄是秋季养肝的最佳食品。奶制品：主要是为了补充蛋白质，不过最好是食用酸奶，因为酸奶可以调整肠道菌群促进毒素的排出，而且也有人说酸奶可以促进干扰素的生成，可提高机体的免疫力。鸡蛋：含有丰富的蛋白质，可修复破损的细胞同时促进细胞的再生，不过每天也不可多吃，每天1-2个就够了，多吃了浪费。豆制品：豆制品含有丰富的蛋白质，可以修复受损的肝细胞。（4）联合用药目前暂无证据显示 2 种或以上抗炎保肝药物对药物性肝损伤有更好的疗效, 因此尚不推荐 2 种或以上抗炎保肝药物联用。（5）肝损伤恢复时间有报道, 肝细胞损伤型恢复时间约 (3.3±3.1) 周, 胆汁淤积型约 (6.6±4.2) 周。（6）停药原则美国 FDA 于 2013 年制定了药物临床试验中出现 DILI 的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：血清谷丙转氨酶（ALT或SGP）或谷草转氨酶（AST或GOT）>8 ULN（正常上限）；ALT 或 AST>5 ULN, 持续 2 周；ALT 或 AST>3 ULN, 且总胆红素(TBIL或STB)>2 ULN 或INR>1.5；注：INR为国际标准化比率的缩写。用凝血活酶所测得的参比血浆与正常血浆的PT比值和所用试剂标出的ISI值计算出INR，INR的值越高，血液凝固所需的时间越长。）；ALT 或 AST>3 ULN, 伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多 (>5%)。（7）如何有效预防药物性肝损伤？①治疗原发疾病时，应在有经验的医生或临床药师的指导下用药；②患者在服药前，应仔细阅读药品说明书，确认所用的治疗药物与说明书中针对原发病的适应证一致，并了解药物的治疗剂量、疗程、是否有引起肝损伤的报道、药物相互作用、注意事项等信息；③在用药前，需确认药物在有效期内；④按说明书中的要求贮藏药物；⑤确认对即将服用的药物，以前没有过敏史；⑥服药剂量及服用方法与说明书一致，避免随意加大剂量或延长疗程；⑦除非必须，尽可能避免同时使用多种药物；⑧与医生沟通，尽可能避免使用已报道的具有肝脏毒性的药物，若必须服用已报道的有肝毒性的治疗药物，需定期监测肝功能，一旦出现信号或异常，需及时与治疗原发病的医生沟通，以决策是否需要变更治疗方案；⑨在用药过程中，一旦出现非特异性症状，如乏力、纳差、黄疸等，需及时与医生沟通；⑩一旦出现肝损伤，应同时去专业的肝病科医生处就诊，寻求最佳治疗方案。与健康成人相比，儿童的肝脏尚未发育完善，老年人的肝脏代谢功能下降，因此这两类人群更易发生药物性肝损伤。糖尿病患者，对某些药物而言也更容易受到药物性肝损伤的影响。此外，流行病学调查还显示，肥胖、过敏体质者、酗酒、肾功能不全者也更容易发生药物性肝损伤。因此，这类人群在接受药物治疗时需要格外注意。总之，肝脏作为药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。许多药物可引起肝损伤，人们在使用药物治疗疾病的同时，不要忘记药物是一把双刃剑。药物在治病的同时，又可能“致病”，我们应警惕药物引起的肝损伤。

2021年04月26日 5255 0 2
靶向药物不良反应介绍（二）：肝功能损伤的预防及处理原则
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翟炜副主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院）泌尿外科靶向药物导致的最常见的消化系统不良反应主要包括腹泻和肝损伤。上次我们介绍了腹泻的预防及处理原则，今天我们再来谈谈关于靶向药物相关性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）的常见症状以及处理原则。1、问：DILI的原因是什么？答：多数靶向药物主要通过肝脏（cytochrome P450, CYP450）酶系代谢。有研究认为靶向药物的肝毒性与其活性代谢产物的代谢有关，而诱导的自身免疫性损伤是靶向药物肝毒性的另一种机制。DILI总体发生率在20%~56%之间。2、问：DILI的临床表现有哪些？答：DILI的临床表现通常无特异性。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。因此，对于靶向药物治疗过程中出现相应非特异性症状的患者，应考虑到DILI的可能性。血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBil）等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。此外，白蛋白和凝血功能是反映肝脏功能的指标，其水平下降通常提示肝脏损伤较重，肝脏的功能受到了影响。靶向药物治疗过程中，定期筛查这些实验室指标有助于早期发现潜在的DILI。超声、CT或磁共振成像（MRI）等常规影像学检查可协助发现特殊类型的DILI（如失代偿期肝硬化、肝脏血管病变、肿瘤等），在有强烈临床提示时，可考虑进行相应检查。事实上，影像学检查也是临床上DILI鉴别诊断过程中常用的手段。3、问：DILI的临床诊断有哪些依据？答：DILI的诊断目前仍属排他性诊断。在实践中，对疑似DILI患者，首先要确认患者是否存在肝损伤，其次需排除引起肝损伤的其他病因，最后通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑靶向药物的因果关系。由于（1）DI LI的潜伏期差异很大，可短至数日至1个月、长达数月，药物和肝损伤的关系比较隐秘；（2）药物可以导致目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型；（3）同一种药物在不同人群中可导致不同的肝损伤类型；（4）中国有大量慢性乙型肝炎病毒携带者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等，这些因素导致了DILI的诊断和鉴别诊断充满挑战。因此，在遇到肝损伤病因诊断仍不明确、疑难和重症肝损伤患者时，建议转诊至肝病专业协助诊治。4、问：DILI的临床分型答：诊断DILI后，应对肝损伤进行临床分型。对于靶向药物所致肝损伤，目前无证据显示可造成肝脏血管损伤。因此，对多数患者，分型可参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》进行：（1）肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

2020年06月01日 11960 0 5

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