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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。总结一下邱医生患者群，咨询最多的问题？肝功能异常，如何保肝？白细胞低，需要打升白针吗？血小板低，需要打升血小板针吗？市面补品那么多，如何选择？化疗后不想吃饭，怎么办？话不多说，今天给大家讲讲保肝药到底有哪几类，都有哪些不同的功能。保肝药分类化疗，靶向及免疫等治疗后，会出现不同程度的肝功能受损，表现为转氨酶升高及胆红素升高。市面上的保肝药很多，那么，如果选择保肝药及如何使用保肝药？临床上常用的保肝药物均有不同程度的抗炎、抗氧化和保护肝细胞膜和细胞器，改善肝脏生化指标的作用，但各种药物之间有什么异同，如何正确的使用保肝药物呢？今天邱医生将带大家学习一下。1.抗炎保肝药肿瘤患者肝功能之所以会损害，是由于肿瘤本身及肿瘤药物等导致肝脏在没有细菌、病毒、真菌感染的情况下，自顾自发炎了。有一类保肝药具有激素类似的功能，副作用又小的多，这就是抗炎类保肝药：天晴甘平和天晴甘美。（1）天晴甘平口服给药，一次 150 mg，每日 3 次。（2）天晴甘美静脉滴注，一次 0.2 g，一日 1 次，需要10%葡萄糖配置。2. 抗氧化类保肝药（1）水飞蓟宾可以增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的合成。口服给药，一次 70～140 mg，一日 3 次。用于急、慢性肝炎，肝硬化，药物性肝病首选。（2）双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用机制。口服给药，一次 25～50 mg，一日 3 次，最少服用 6 个月，应逐渐减量，不宜骤然停药，以免 ALT 出现反跳。双环醇降酶作用迅速，可快速降低 ALT、AST，尤其是 ALT，但有研究认为这两种药物仅有降酶作用，无保肝作用；3、利胆类保肝药（1）熊去氧胆酸可以促进胆石溶解和胆汁排出，严重肝功能不全、胆道完全梗阻，禁用。促进胆汁分泌，减轻胆汁瘀滞。。对原发性硬化性胆管炎和胆汁性胆管炎有效，一般剂量为 10～15 mg/kg/d。（2）腺苷蛋氨酸用于非梗阻性肝内胆汁淤积性肝炎，临床建议0.5～1g/d，肌肉或静脉注射，病情稳定后可改为片剂，一日1～2g维持治疗。（注：不可与碱性液体、含钙离子的溶液及高渗溶液配伍！！）妊娠期肝病，胆汁淤积首选。4、解毒类保肝药为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸，可以增强肝脏的氧化、还原、水解等化学反应解毒功能，或者络合重金属将有毒物质转变为水合物，通过尿液或胆汁排出体外，减少有害物质对肝脏的损害起保护肝脏的作用。（1）硫普罗宁口服给药，肝病患者一次100～200mg,一日3次，12周为一个疗程；急性病毒性肝炎患者一次200～400mg,一日3次；静脉滴注,一次200mg,一日1次。禁用于重症肝炎合并高度黄疸、顽固性腹水、上消化道出血的患者；有哮喘病史的患者禁用；出现胃肠道反应、蛋白尿时应减量或停药；出现疲劳感和肢体麻木感应停药；用药过量造成短时间内引起血压下降、呼吸加快时。应立即停药。（2）还原型谷胱甘肽口服给药，一次 50～100 mg，一日 1～3 次；静脉滴注，1.2～1.8 g，一日 1 次。还原型谷胱甘肽不宜与磺胺类、四环素类合用，与维生素 B12、乳清酸及抗组胺制剂存在配伍禁忌。5. 肝细胞膜修复保护剂加速恢复肝细胞，使受损的肝功能和酶活力恢复正常，从而促进肝细胞再生。多烯磷脂酰胆碱：口服给药，初始剂量一次 0.6 g，每日 3 次，后可改为维持剂量一次 0.3 g，每日 3 次；静脉滴注，0.25 g～1 g，可根据病情调整剂量。更多文章点击这里肿瘤全程管理，让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵，怎么办？非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2020年01月19日
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 日前，一篇名为《中国患者一年吃掉百亿元保肝药，然而国外根本没这药》的文章在医药圈广为流传。 文章指出，患者林云在接受肺结核治疗时，由于大量服药出现了胃疼、关节痛、精神消沉、腹泻等一系列副作用。而在他长期服用的治疗方案中，用于保肝的水飞蓟宾胶囊与护肾的中成药至灵胶囊并不是世界卫生组织(WHO)所推荐的四种一线抗结合药联合治疗方案。 肺结核在国内是一种可以称之为“常见”的疾病，据最新统计数据显示，中国每年新发病的肺结核患者近90万人，其中有3万多人死亡，结核病年发病人数在全世界高居第二位。 除了肺结核病人，中国还是全世界人数最多的肝癌病人，4亿左右的各类肝病患者。而他们，都是保肝药的主力消费人群，有数据统计，中国人一年能吃掉上百亿的保肝药。 据《中国新闻周刊》调查发现，从水飞蓟宾、双环醇、谷胱甘肽等化学药，到益肝灵、保肝丸、葵花护肝片等中成药，这一大批被统称为具有保肝作用的药物，已在临床中被大量使用。 在国内外医学界，治疗肺结核一般都会采用世卫组织(WHO)推荐的抗结核药联合治疗方案，多种抗结核药物配合服用，而并未指出针对药物性肝损伤需要额外服药。 此前郑州大学一附院感染科主任孙长宇曾接受媒体采访时表示，滥用保肝药不仅会增加肝脏的负担，同时一些保肝药长期在体内蓄积，还会对肝脏造成损害。另外，会增加患者对药物的依赖心理，进而干扰肝病的治疗和用药。 事实上，有多位业内人士向健识局表示，迄今为止并没有真正一款保肝药通过了临床试验，证明自身对于患者治疗具有明确的疗效。 “临床上治疗病毒性肝炎还是以抗病毒药物为主，以保肝药为辅。有些情况下，只需要用抗病毒药物即可。”孙长宇表示。 以临床常用的护肝片为例，护肝片是目前根据欧内治疗慢性乙型肝炎、早期肝硬化以及化疗药物肝损伤的常用中成药，自1995年收载于《中国人民共和国药典》，由柴胡、茵陈、板蓝根、五味子、猪胆粉和绿豆组成。 这和其他很多中药保肝药一样，在缺乏大量样本临床研究前，护肝片就已被广泛用于酒精肝、脂肪肝、药物性肝损伤、肝细胞纤维化、慢性肝炎等疾病的治疗。 目前护肝片的有效性机制显见确切的报道，文献多来自临床应用体会。另外，受本身实验条件限制影响，护肝片多数临床前毒理性研究的研究时间过短，不良反应以肝肾不良反应为主，其他方面少见提及。 截至目前，在肝病药物治疗领域的普遍说法是，服用保肝药物，一是预防肝损害，二是在肝损伤真正发生时，用保肝药来治疗。 这一思路也让保肝药在中国已经形成了一个巨大的市场，并快速增长。据米内网数据显示，2017年中国肝病用药总体消费超过600亿元规模。同时预测，2020年中国护肝降酶药市场高达120亿元规模。 中华医学会肝病分会前任主委、北京友谊医院肝病中心教授贾继东于2017年接受媒体采访时指出，很多药物可以暂时降低转氨酶，或者改善化验指标，但对病毒学指标没有真正的效果，不会对肝脏带来真正的好处。“要慎用、少用、合理应用。盲目、大量地用，会造成对卫生资源的极大浪费，也不会达到真正的效果。 尽管在国家监管部门已下决心大力清除辅助用药在临床上的使用，但应在法律层面形成准入与退出机制。 2019年7月1日，《第一批国家重点监控合理用药药品目录》公布，收录了神经节苷脂、奥拉西坦等20个品种，对其使用情况进行重点监控，而保肝药并未位列其中，未来目录调整“有进有出”应是常态，接下来肯定还要发布第二批、第三批目录。 事实上，业内普遍认为，保肝药作为处方药被纳入我国医保并被普遍“滥用”，这不仅对患者自身无益，昂贵的保肝药还进一步增加了患者们的用药负担。2019年08月06日2136
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罗露露副主任医师 广东省中医院 内分泌科 药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI) 是指在正常治疗或临床试验剂量范围内的药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。（一）药物性肝损伤的发生机制DILI的发生分为可预测性和不可预测性，前者通常与药物剂量相关，后者多为特异质性。目前多认为DILI的发病机制与药物及其代谢产物的直接肝毒性及机体特定的基因多态性相关。（二）药物性肝损伤的诊断DILI的诊断主要是一个排除性诊断过程，即使依靠肝活检也难以确诊。目前国内外有多种半定量的DILI诊断标准，其中由国际医学科学组织委员会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）制定的RUCAM （Roussel Uclaf Causality Assessment Method ，Roussel Uclaf 因果关系评估法）评分表（见附录），较为广泛地得到肝病学专家的认可。其主要参数是：用药、停药与发病的关系，风险因素（年龄、酒精、怀孕），其他肝损伤因素的排除，合并用药，对当前潜在肝毒性药物的认识水平和激发试验的结果。DILI有急慢性之分，急性DILI是最常见的发病形式，占90%以上。药物导致的急性DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。1.肝细胞损伤型: ALT≥3×正常值上限（upper limit of normal，ULN）且R≥5[R值为ALT实测值相对于正常值上限的倍数与ALP（AKP）实测值相对于正常值上限倍数的比值]；2.胆汁淤积型：ALP≥2×ULN且R≤2；3.混合型:ALT ≥3×ULN，ALP≥2×ULN且2 < R< 5。（三）药物性肝损伤的严重程度分级通常将急性DILI的严重程度分为5级：1级（轻度）：仅肝酶增高，大多数患者适应。患者血清转氨酶(aminotransferase）或ALP水平升高，但TBil＜2.5 mg/dl(42.75μmol/L)，这种变化为可恢复性，并且无凝血功能异常（国际标准化比值，international normalized ratio，INR＜1.5）。又可分为有症状（S）和无症状（A）2组，DILI症候群主要表现为疲乏、恶心、右上腹疼痛、瘙痒、皮疹、黄疸、虚弱、厌食或体重减轻。2级（中度）：患者肝细胞功能轻度减退。转氨酶或ALP水平升高，且TBil≥2.5 mg/dl(42.75μmol/L)或虽无高胆红素血症但存在凝血功能异常（INR≥1.5）。3级（中至重度）：患者血清ALT、ALP、胆红素或INR升高，且因DILI而需要住院治疗或原已住院的患者住院时间延长。4级（重度）：患者血清转氨酶和/或ALP水平升高，TBil≥2.5 mg/dl(42.75μmol/L)，且至少出现下述情况之一：⑴有肝功能衰竭的表现（INR≥1.5，腹水或肝性脑病）；⑵出现与DILI事件相关的其他器官（如肾或肺）功能衰竭。5级（致命）：患者因DILI死亡或需接受肝移植。（四）肝脏安全性评价指标评价DILI的肝脏血液生化学安全性指标至少应该同时包括ALT、AST、TBil、ALP及GGT（γ-GT）五项。当TBil增高时，应追查直接和间接胆红素水平，以鉴别黄疸的性质。当临床试验疗程超过6个月、试验过程中出现肝损伤加重、怀疑慢性肝损伤或肝功能衰竭等情况时，需要检测前白蛋白、白蛋白、凝血酶原时间、INR以及总胆固醇等指标，必要时行肝活检组织病理学检查。（五）药物性肝损伤的评价要点 1．严重药物性肝损伤的预警信号美国学者海曼–齐默曼（Hyman Joseph Zimmerman）提出：药物引发的肝细胞损伤如果同时伴有黄疸，为严重肝病的标志，预后不良，其急性肝功能衰竭的死亡率（肝移植）可高达10%～50% ，此现象称为海氏（Hy's）法则。该法则将TBil>2×ULN、ALT>3×ULN视作严重肝损伤的标志。在临床试验中发现1例海氏法则病例具有预示作用，发现2例可高度预示发生严重DILI的可能性。具体来说，与（无肝毒性的）对照药物或安慰剂相比，药物引起ALT或AST升高至≥3×ULN或更多，应当引起充分注意；如果转氨酶峰值高达10×ULN，尤其＞1000IU/L者，应当引起严重警惕；当转氨酶和TBil联合升高（转氨酶通常远高于3×ULN），在未发现胆汁淤积的情况下（ALP＜2×ULN），TBil＞2×ULN，这是药物引起严重DILI潜在可能的最明确、最特异的预测指标，表明受试者整体肝功能降低。在应用海氏法则时应注意以下几点：（1）黄疸必须是肝细胞性的，而不是淤胆型的;（2）需排除急性病毒性肝炎或其他肝病;（3）引起肝损伤的药物需有可造成轻度肝损伤的证据。除了胆红素和ALT增高外，凝血酶原时间（或INR）和血清白蛋白水平也可列入评估肝损伤程度的指标。2．肝功能检测的时点DILI的发生存在潜伏期，尤其是胆汁淤积型肝损伤的潜伏期较长，一般肝脏生化学检测正常的受试者，若药物的疗程≤2周，至少需要在治疗前、后各进行1次检测；疗程>2周的受试者应在治疗前、治疗开始后2周各进行1次检测，此后至少应每4周进行1次，时间应持续12周以上。如果在合理的暴露期间（如12周）后无肝损伤的表现，检测间隔可适当延长至每12周1次直至疗程结束。但是对于药物重复给药毒性研究提示或组方中含有既往有肝毒性报道的药物以及受试者为易发生肝损伤的人群等，应酌情增加检测频度。对于基线测量值正常的受试者在接受受试药物后，如转氨酶升高超过3×ULN，或者基线测量值异常的受试者在接受受试药物后，转氨酶升高超过基线值的2倍，则应加以密切观察，以确定肝脏生化学异常是一过性并能自行缓解改善的，还是呈继续恶化的。密切观察的时间密度为每周进行肝脏生化学检测2～3次，并根据需要增加评价肝功能的检测项目。如果异常状况稳定或者研究药物已停用且受试者无症状，则重复检查可减为每周1次。对于转氨酶＜3×ULN和/或TBil＜2×ULN的轻度肝脏生化学检查异常者，应每周监测1次，并加强观察（详见病例报告表应收集的内容）。DILI除了肝功能异常外，也可能发生相关的症状和体征，如食欲减退、恶心、疲劳、右上腹不适、呕吐以及发热、皮疹、瘙痒等。在某些情况下，DILI症候群的症状可能为肝损伤的早期信号。一旦受试者出现无其他原因可以解释的相关症状体征时，尽管尚未到达下一个肝功能检测的访视窗口，也应立即进行肝功能以及相关实验室检测。（六）决定停药的判断依据及处理一般来说，如果出现下列情况之一，应停止用药，直至肝损伤完全消除或至基线状态，同时排除受试药物所致DILI外的其他原因所致的肝损伤。1．ALT或AST＞8×ULN；2．ALT或AST＞5×ULN，持续超过2周；3．ALT或AST＞3×ULN并且TBil＞2×ULN 或INR＞1.5倍；4．ALT或AST＞3×ULN，并有严重疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹及/或嗜酸性粒细胞增加(＞5%)。若肝损伤进一步加重，应及时组织肝脏病专家对受试者进行救治。（七）随访所有可能发生DILI的受试者均应随访至所有异常值恢复正常或至基线状态，结果应记录在研究病历、病例报告表和数据库中。应该注意的是，更长时间的随访有时会揭示与基础肝病相关的肝损伤。（八）再暴露一般对需要停药的受试者原则上不应尝试进行再暴露。2019年05月08日10444
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段雪飞主任医师 北京地坛医院 肝病中心 药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指应用治疗剂量的药物时，机体受药物或其代谢产物产生的毒性作用，或发生过敏反应所引起的肝损害。药物性肝损伤90％表现为急性肝损伤，3％～10％ 表现为慢性肝损伤、肝衰竭。在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%-15%，暴发性肝衰竭5%。在美国，老年人黄疸中，20%是由药物引起，暴发性肝衰竭中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，病死率达50%以上。在日本，从1964年到1973年，DILI发生率增加10倍。 在法国，药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。 我国的药物性肝损伤发生率也逐年上升。目前由于药物性肝损伤发病时间差异大，临床表现与用药关系隐蔽，大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，尚无很好确诊方法和诊断标准，因此常常被漏诊和误诊。在临床诊断有困难时，可应用RUCAM评分系统、Maria评分系统等协助诊断本人对2005年10月至2011年5月期间在北京地坛医院住院的230例急性药物性肝损伤患者的临床资料进行回顾性分析（采用RUCAM量化评分系统），发现230例患者中，男性99例（43%）,女性131例（57%）,年龄19-84岁，平均年龄（51.8±16.8）岁。引起肝损伤的药物最多见的为中草药汤剂及中成药、抗结核药和其他抗细菌药。比较常见的中药包括：何首乌、白鲜皮、延胡索、癃必舒、复方青黛胶囊、颈舒、金乌骨痛胶囊、白癜风胶囊、小金丸等，西药则包括：抗结核药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺）、抗生素（阿莫西林、加替沙星、甲硝唑）、降脂药（辛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特）等。230例患者中，94.7%患者预后良好，有4例病情加重自动出院，8例死亡。 总之，药物性肝损伤的发病率呈现逐年上升趋势，目前尚无很好确诊方法，可结合评分系统辅助诊断。在服用可能伤肝的药物时，要注意监测肝功，一旦发生药物性肝损伤，应立即停用可疑药物、积极予以抗炎保肝药物治疗。2015年10月22日6905
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尚佳主任医师 河南省人民医院 感染性疾病科 据了解，肝病患者正在逐年递增，除乙肝等病毒性肝炎、酒精肝以外，目前药物性肝炎发病率已经排在肝病的第四位，患者数量占该院门诊量的近10%。目前我国药物性肝病占住院 黄疸患者2-5%，约占所谓急性肝炎住院患者的10%，在老年肝病中可达20%以上。 什么是药物肝？ 药物肝，也即药物性肝损伤，顾名思义就是药物或者药物的代谢产物引起的肝损伤。由于新药品种的逐年增加和药物的滥用，药物肝的发病率逐年升高，已经排在肝病的第四位。 我们知道“是药三分毒”，是不是所有药物都能引起肝损伤呢？ 肝脏是药物转化和代谢的“解毒工厂”，是人体内进行合成、代谢、分解、解毒工作的重要器官，几乎所有的药物都要经过肝脏的代谢才排出体外，有些药物还要经过肝脏的分解有效成分才能发挥，更有一些药物经过肝脏分解反而会产生对人体有害的成分。人们都知道“是药三分毒”，如果在没有专业人员指导的情况下服药，不能做到合理的剂量、适应症、疗程和搭配等，药物进入人体后首当其冲受到毒副作用损害的必然是肝脏。有不少患者认为服用的药物越多越好，这样才有安全感。这种不恰当的用药不但不安全，还会加重病情或出现严重不良反应，因此不宜过多过杂地使用。但是也有少部分药物主要是通过肾脏代谢的，对肝脏影响相对较小。一般都有那些临床常见药物能引起药物肝呢？ 有六类药物如果服用不合理最容易损伤肝脏引发“药物肝”，包括抗结核药、降血脂药、抗生素、肿瘤化疗药、解热镇痛药、安眠药等等。 平时我们自己感冒发烧头痛了，经常自己到药店拿一些药来吃，这些药安全吗？ 这类药在各大市场药房具有大量销售，比如很多人都熟知的的快克、新康泰克、康必得、感康、白加黑、感冒通、泰诺、百服宁、泰克、感诺、感冒清热冲剂等等一系列产品，这类药品几乎都含有解热镇痛成分，最多的就是对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚是美国引起药物性肝损伤的第一号杀手。当过量或者长期服用时会引 起肝损伤。但是因为上述药品多是复合制剂，对乙酰氨基酚含量相对安全。 服药后那些症状提示发生了药物肝要及时就医呢？ 市民服药时应该注意的是，自己吃的药不要随便到外面买，每个人的具体病情、病因都不一样，有病了还是应该到医院接受正规治疗并按医嘱服药，不随意增加剂量、延长疗程或不规则用药。用药期间应定期检查肝功能，仔细观察原有病症有无变化，是否出现乏力、恶心、呕吐、厌食、肝肿大、肝区痛、黄疸、皮疹、发热、畏寒、胆红素和转氨酶升高等症状。如果因为用药已经发生肝损害，应立即停用可疑药物并尽快就诊，把近期用药史告诉医生，以便确定病因。哪些人容易发生药物肝呢？ 药物肝的发生有两个因素，一是个体，一是药物。个体因素相关最主要的就是我们基因遗传背景，这在医学称为“基因多态性”。“基因多态性”怎么理解呢，世界上有黑种人、白种人、黄种人。这就是我们的决定皮肤颜色的基因所决定的。所以每个人对那种药物敏感性比较高，容易发生药物肝和自身基因有很大关系。此外个体的年龄、性别、营养状态、都有一定的关系。 药物的因素方面主要的就是药物剂量、应用期限、药物之间的相互作用。一般而言剂量越大，肝损伤越严重。有些药物引起肝损害与用药持续时间有关，如异烟肼引起的肝损害多在用药3个月以上发生。 清楚记得2009年春节前2周，我接到一个电话说：尚主任，您救救我妹妹吧，她今年才21岁，刚上大学一年级，学习非常好。她现在的了肝病，我们这里的医生说没救了！。。。。。 我详细询问了一下家属和她当地医院的医生，了解了一下具体病情后决定让她转院到我们科室。这个小女孩就是因为体育课后冲凉着凉感冒了自行吃了感冒退热药（安乃近）2片，效果不好紧接着就开始静脉输注头孢类抗生素。用药过程中体温得以控制，5天后出现严重的食欲降低，腹胀、尿黄，皮肤黄。随就诊于当地医院检查发现肝损伤严重，检查排除了乙肝、丙肝等各种病毒性肝病。病情进展很快10天后即出现烦躁不安，胡言乱语等肝性脑病症状。那么小女孩在发病前用的药其实只有安乃近和头孢类抗生素，是感冒的常规用药，我相信不少观众朋友也感冒后也都拿过这样的处方吧。可是这个小女孩却在因这两个药发生了急性肝功能衰竭，危及生命。这就是“基因多态性”决定她对此类药物比较敏感。 当然，经过我们奋力抢救，她最终痊愈康复出院了。 药物性肝损伤在年龄、性别、营养状态等有哪些共性特点呢？（1）年龄：一般老年人易发生药物肝毒性，主要原因是，肝细胞内微粒体酶系统的活性降低，对某些药物的代谢能力降低。老年人常采用多种药物合用，药物彼此干扰。有些药物主要经肾排出，老年人的肾小球滤过作用常减退，肾排泄减少，除造成药物的血液浓度增高外，尚可出现代偿性胆汁排出量增加。此外还有许多目前尚不明了的影响因素也可使老年人较易发生药物性肝毒性。（2）性别：特异性变态反应性引起的药物性肝损害多见于女性。（3）营养状态：营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性。（4）肝脏的原有疾病：如肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低，以致于药物易蓄积在肝内，造成肝损害。肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇静药（如吗啡类药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病。 药物肝都有那些临床表现呢？ 药物性肝损伤表现可以从没有临床症状到出现皮疹、发热、乏力、食欲下降、恶心、呕吐、腹胀、皮肤粘膜黄染、尿黄等严重不适临床症状。简单来说就是部分病人并无临床症状，体检发现转氨酶升高而就医，而部分病人也可以表现为急性肝炎、慢性肝炎、肝功能衰竭、肝内胆汁淤积、脂肪肝等。 发生了药物肝，怎么治疗呢？ 药物肝最主要的治疗就是停用有可能引起药物性肝损伤的药物，尽量避免同时使用多种药物。临床上对于对乙酰氨基酚中毒，N-乙酰半胱氨酸具有特殊疗效。重症患者发生甘肃按揭、中毒肝内胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时可以考虑人工肝 支持或者肝移植治疗。 怎么预防药物性肝损伤？ 对于有药物过敏史或者过敏体质的、肝肾功能不好的、新生儿和营养障碍者用药时一定要到正规医院就诊，告诉医生您的既往病史。一旦出现肝功能异常或者明显的临床症状及时停药并就诊。最后避免再次使用肝损伤的药物。2012年01月09日11316
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茅益民主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（西院） 消化科 药物性肝损伤的诊断和治疗上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民 药物是一柄双刃剑，在发挥临床疗效治疗疾病的同时，药物的不良反应也同时对人类的健康造成伤害。随着新药的大量研发并上市应用于临床，人类暴露于各类药物的程度大大增加，因此，药物的安全性问题已越来越受到人们的重视。肝脏是药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。药物性肝损伤属药物不良反应范畴，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物,由药物本身或其代谢产物而引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。一、流行病学药物性肝损伤的发生率仅次于药物引起的皮肤粘膜损害和药物热。在欧美国家，药物性肝损伤约占黄疸住院病人中的2%~5%，“急性肝炎”住院病人中的10%；在老年肝病患者中药物性肝损伤可达20%以上；欧美国家中约30%~40%急性肝功衰竭是由药物引起。据 2001年美国统计的数据，每年发生急性肝功衰竭约2000例，超过50％以上由药物引起，其中36%为非甾体类消炎药，16%的肝损伤为特异质所致。我国目前尚缺乏相应的流行病学资料。二、易患因素药物性肝病的易患因素很多，不同种类的药物，易患因素也不相同，最常见的易患因素从宿主角度包括老年或儿童、女性、遗传背景、营养状态、酗酒和合并糖尿病、肾功能衰竭、HIV感染及其他肝病等。从药物的角度看，易患因素常包括药物的剂量、其他药物反应、合并应用多种药物等。如果已经有一种或多种易患因素，在选择用药的时候要慎重考虑，避免使用可能增加肝毒性的药物。三、药物的代谢及影响因素药物在体内的代谢分为两相。第一相为氧化反应，主要由细胞色素P450系统参与，将非极性的脂溶性药物,通过氧化、还原和水解等反应，代谢为含极性基团的水溶性代谢产物；第二相为结合反应，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与，将上述代谢物代谢为高水溶性易于排泄的代谢产物。细胞色素P450（CYP450）氧化酶是参与药物代谢最主要的肝药酶，有许多同工酶，目前已发现人类CYP有28种同工酶，主要分布于线粒体、微粒体或两者皆有。CYP450有明显个体差异，具有相当大的遗传多态性。由于遗传多态性，药物代谢的表型不同，即强(正常)代谢型(EM)、弱(慢)代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、超快代谢型（UM），PM者与EM比较药时曲线下面积(AUC)可提高10~100倍，常规药量即可出现不良反应，应引起临床重视。因此，CYP450遗传的多态性直接影响药物的代谢途径和代谢速度，从而影响药物的疗效和安全性。目前已知，90%以上药物代谢和解毒在肝微粒体CYP450完成，其中CYP1、2、3占肝内CYP450总量的70%以上,主要代谢外源性毒物（药物、毒药），保守性差；CYP4主要代谢内源性物质，具高度特异性及保守性。个体差异、饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）及药物间互相作用等是影响药物代谢的主要因素。四、药物性肝损伤机制 药物性肝损伤可分为可预测性和不可预测性两种。前者主要是药物的直接毒性作用所致；后者根据其发生机制又可以分为代谢异常和过敏反应两类,即代谢特异质和过敏特异体质。药物引起肝损伤的机制主要包括细胞膜破坏、胆汁郁积、CYP450激活产生的代谢产物造成的损伤、形成靶抗原激活免疫反应、TNFα激活诱导细胞凋亡、线粒体损伤等。线粒体损害是药物、毒物诱致细胞损伤的早期共同事件，氧应激参与药物直接损伤、免疫介导损伤及代谢特异性损伤的发病过程。五、临床特点临床上，药物性肝损伤涉及几乎所有肝损伤类型，包括急性或慢性肝实质细胞损伤、胆汁郁积、脂肪变、肝纤维化、肝硬化、血管病变、良恶性肿瘤等。药物性肝损伤的临床表现不一，从无症状的轻微肝脏生化功能改变到急性爆发性肝功能衰竭甚至死亡，通常与损肝药物的种类及引起肝损伤的不同机理有关。急性药物性肝损伤尚可出现肝外表现，如发热、皮疹、溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多等。药物性肝病造成的肝功能异常可分为肝细胞损伤型、胆汁郁积型及混合型。肝细胞损伤型者ALT≥3×ULN或ALT/AKP≥5，临床以 ALT和AST显著升高为主要特征而ALP可正常或轻微升高，胆红素可有不同程度升高，临床表现类似一般急性病毒性肝炎，可有乏力、纳减、上腹不适、恶心、呕吐、黄疸、尿色深等前驱症状。 AKP≥2×ULN或ALT/AKP≤2则称为胆汁郁积型，其临床表现、体征与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似。临床以AKP、GGT、5｀－核苷酶和胆管损伤的其他指标如胆汁酸升高为特征, 转氨酶可轻度升高，胆盐、脂蛋白Ｘ及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。临床表现包括黄疸、皮疹和不同程度反映肝实质性损伤的症状，包括厌食、疲倦不适、上腹痛、搔痒、右上腹压痛及肝肿大等症状和体征，其中搔痒是胆汁淤积的较特异症状，可发生于20-50%的黄疸病人中。混合型则ALT/AKP＝2～5,临床兼具肝细胞损伤型和胆汁郁积型的特点。1975年，Hyman zimmerman提出Hy，s规则，即药物性肝损伤出现ALT≥3ULN+TBil ≥2ULN，在无胆道梗阻时即使停用相关药物，死亡率可高达10%。此规则是FDA评估新药研发中评价肝毒性的参考标准。近来，有研究表明Hy，s规则中的ALT≥3ULN缺乏特异性，加TBil ≥2ULN虽可提高特异性，但敏感性不高，最近有验证认为AST+TBil对临床结局及肝移植预后更有评估价值。四、诊断药物性肝病因发病时间差异大、临床表现与用药关系隐蔽、临床医生对药物安全性认识的不足、临床存在其他引起肝损伤的疾病或因素等，因此本病常常被误诊或漏诊。通常，临床诊断药物性肝病时，需符合下述基本条件：（1）有药物接触史及与之相一致的潜伏期，潜伏期因药物肝毒性种类而各异，免疫特异质性者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上；（2）能排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常；（3）一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于8天后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善。药物性肝病诊断的参考条件包括：（1）肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者；（2）血象显示嗜酸性粒细胞增多（大于6%）、假性单核细胞增多等；（3）免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞（或白细胞）移动抑制试验及（或）淋巴细胞转化试验阳性；（4）提示药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；（5）偶尔因再次给药，迅速激发疾病复燃。目前，对药物性肝病尚无统一、公认的诊断标准。鉴别肝损伤是否是药物因素引起，需遵循Karach和Lasagna评价准则，即用药与反应出现的时间顺序是否合理、以往是否有该药反应的报道、发生反应后撤药的结果、反应症状清除后再次用药出现的情况、有否其它原因或混杂因素。较常用的诊断标准包括Maria诊断量表、改良Danan评分表和2004年日本DDW改良表等。五、治疗立即停用致肝损药物和可疑药物是药物性肝病治疗最主要的措施，多数轻度药物性肝损伤能短期内恢复。但如果用于治疗基础疾病的致肝损药物不能停用，甚至不能改用其他药物代替，这时需权衡利弊，可通过减少药物剂量，改变药物的用法等达到既能有效控制原有基础疾病又尽可能降低肝损伤程度的目的。促进体内药物的清除、选择非特异性和特异性的解毒剂是药物性肝损伤治疗的主要手段。N-乙酰半胱氨酸对对乙酰氨基酚过量的患者可解毒已形成的反应性代谢物，早期给药可获较好效果。重症患者或肝功能衰竭者, 加强支持治疗，按肝功能衰竭作积极处理，可考虑人工肝支持和肝移植治疗。六、展望药物的肝脏毒性是越来越受关注的临床问题，加强这方面的重视和研究对保障药物安全性具重大意义，实行早期警戒，预示未来服药的危险性，chyka等认为约50%的药源性损害是完全可避免的。掌握用药指征，合理用药是减少药物性肝病的主要措施。注意儿童、老年人、原有肝病病史患者等特殊人群的用药；注意药物间相互作用，避免同时使用相同代谢途径的药物；治疗前充分了解药物的代谢特点、用法用量及安全性方面信息；治疗前充分了解患者的既往用药曾出现的不良反应及过敏史等是减少药物药物性肝损伤的有效手段。有条件单位应建立药物浓度监测，发挥临床药师的作用。药物性肝病一旦诊断成立，应及时按药物不良反应要求报告，据统计，目前仅约10%肝损病例列入统计。据2002年中国和美国药物不良反应报告比较，美国2.5亿人口，年报告不良反应29万份；而中国13亿人口，年报告不良反应低于1万份，其中9个省市为0。重视药物性肝损伤、重视药物安全性、建立我国的DILI数据库已迫在眉睫。参 考 文 献1、 Zimmerman HJ. 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