易栓症

易栓症可分为遗传性和获得性。遗传性易栓症常见于生理性抗凝蛋白——如抗凝血酶（antithrombin,AT）、蛋白C（proteinC,PC）、蛋白S（proteinS,PS）等基因突变导致蛋白抗凝血功能缺失，或促凝蛋白——如凝血因子VLeiden突变、凝血酶原G20210A基因突变等导致蛋白促凝功能增强，最终引起血栓栓塞。遗传性易栓症存在显著的种族差异。欧美人群以凝血因子功能增强为主，包括F5Leiden和F2G20210A突变，这2种突变在我国人群罕见；而我国和亚洲其他地区以抗凝蛋白缺陷为主，包括抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症、血栓调节蛋白（thrombomodulin,TM）缺陷症等。 获得性易栓症主要发生于各种获得性疾病或具有获得性危险因素的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降、改变了炎症/自身免疫机制等使血栓栓塞倾向增加。获得性易栓疾病：抗磷脂综合征、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、急性内科疾病(充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等)、炎性肠病等。获得性易栓因素：手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等。 筛查时机VTE急性期和抗凝用药会影响抗凝蛋白水平的检测，此时抗凝血酶、蛋白C、蛋白S的检测结果仅供排除性参考。因此，抗凝蛋白水平检测应在血栓急性期后、停止抗凝治疗2周以上进行。此外，抗凝蛋白活性水平还受其他获得性因素影响出现一过性降低，因此不应该仅凭一次实验室检测结果确诊遗传性抗凝蛋白缺陷。LA（狼疮抗凝物），它的检测应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少1周后进行，阳性结果应在12周后复测排除一过性异常。基因检测可在任意时间点进行，高通量测序的阳性结果需再次采集样本用一代测序验证。筛查指征(1)发病年龄较轻(<50岁)；(2)有明确静脉血栓栓塞(VTE)家族史；(3)一级亲属(父母或兄妹)易栓症高风险；(4)复发性VTE；(5)特发性VTE(无诱因VTE)；(6)非再发危险因素(如骨折、手术和长期制动)相关的血栓病史；(7)少见部位(如下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等)的VTE；(8)女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE；(9)复发性不良妊娠(流产、胎儿发育停滞、死胎等)。 筛查流程目前仍有部分患者全面筛查也不能完全明确血栓病因。 易栓症处理1. 遗传性易栓症目前尚无根治方法，治疗主要针对血栓栓塞症进行抗栓治疗；除了抗栓治疗以外,获得性易栓症应积极治疗原发疾病，祛除和纠正诱发因素。2. VTE的治疗包括药物抗凝（口服或胃肠外用药）、溶栓（系统溶栓或导管接触溶栓）、介入治疗和手术治疗；预防措施包括基础预防（下肢活动、避免脱水等）、物理预防（腔静脉滤器植入、分级弹力袜、足底静脉泵、间歇性充气加压装置等）和药物抗凝预防。3. 对于尚未发生血栓事件的易栓症，只需进行基础预防，通常无须采取预防性抗凝，但应避免VTE诱发因素；在暴露于危险因素时，如高龄、长途飞行、大手术、使用特殊药物或妊娠，应预防性药物抗凝，存在抗凝禁忌时考虑采用物理预防。4. 对于血栓初次发生的易栓症患者，抗凝治疗3～6个月，同时积极祛除诱发因素和纠正病因；若病因暂时无法祛除，应延长抗凝（如6～12个月），之后再次评估。5. 对于血栓反复发作且无明显出血风险的易栓症患者应进行长期/终生抗凝；小剂量艾多沙班（30mg每日1次）、阿哌沙班（2.5mg每日2次）可作为预防性抗凝的初始选择，这些药物可在不增加大出血风险的情况下显著降低VTE复发率。6. 某些特定的易栓症在选择抗凝药物时应予特殊注意：抗凝血酶缺陷患者使用普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）效果不佳，胃肠外抗凝可选择阿加曲班等凝血酶直接抑制剂；蛋白C和蛋白S缺陷患者不能使用华法林等香豆类抗凝剂作为初始抗凝治疗，因可引起血栓倾向加重、皮肤坏死；对于同时存在出血风险或围手术期预防的患者，建议使用阿加曲班等半衰期短的抗凝药物。7. 抗凝治疗主要不良反应是出血，严重者可致残甚至危及生命，相对于欧美人群而言，我国人群普遍属于较低凝或易出血体质，需警惕出血风险。8. 对于危及生命的VTE事件（伴有休克的肺栓塞、严重颅内压升高的静脉窦血栓形成、肠坏死风险的门静脉/肠系膜静脉血栓等），高出血风险的抗凝绝对禁忌可视为相对禁忌。9. 抗凝治疗过程中VTE加重或抗凝预防过程中VTE复发，应考虑以下因素：评估VTE是否确实加重或复发；非血栓栓塞（如癌栓、细菌等栓子）；确认患者用药的依从性；发生肝素诱导的血小板减少症（正在使用肝素或低分子量肝素）；用药种类是否合适（如抗凝血酶缺陷症使用低分子量肝素效果不佳）；用药方案是否合适（如标准剂量利伐沙班需随餐口服）；药物相互作用降低抗凝药物浓度；慢性腹泻导致脱水以及影响口服药物吸；存在附加的易栓症因素因而高凝状态较重（如合并恶性肿瘤或多种易栓症相关基因突变），此时可考虑增加用药剂量（如低分子量肝素每次增加1/4至1/3剂量）或更换抗凝药物（如直接口服抗凝药物替换为华法林）。10. 对于增加抗凝剂量甚至联合溶栓的情况下VTE加重或复发，应考虑血管壁因素的易栓症（如系统性血管炎）；此时再增加抗凝剂量只会增加出血风险却不能有效控制血栓形成，应加用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物联合抗栓。 文章仅供参考,具体诊疗方案应根据患者情况进行调整

（一）概述静脉血栓栓塞性疾病(VTD)是一种由环境、临床和生物学危险因素相互作用而形成的多因素疾病。Virchow三联征是描述静脉血栓栓塞发病机制的主要理论，提出静脉血栓栓塞的发生是由于：血流停滞、血管内皮损伤和血液成分的改变（即高凝）。生物学上的易栓症（thrombophilia）是指存在一种或多种获得性或遗传的生物学危险因素，使患者易患静脉血栓栓塞症(VTE)。自从首次发现遗传性易栓症以来，学者们已经了解到不能孤立地解释遗传性易栓症。遗传性易栓症和其他遗传性及获得性危险因素之间的广泛相互作用是发展为VTE的综合性个体风险的重要决定因素。其中，存在或不存在短暂的诱发危险因素已被证明是VTE复发风险的最重要决定因素，通常比遗传性血栓形成患者具有更大的预后权重。因此，在评估VTE患者和决定是否需要长期抗凝治疗时，识别获得性的危险因素是至关重要的。暂时性或可逆性获得性危险因素一般包括手术、创伤、制动、住院、留置导管和高雌激素水平。VTE发作时若存在这些因素，被称作“诱发性（provoked）”VTE；无明显原因的称作“非诱发性（unprovoked）”VTE。原因不明、非手术引起和手术引起的VTE在1年的复发率约为10%、5%和1%。而此后的年复发率较低，分别为5%、2.5%和0.5%，基于此，美国胸科医师学会关于静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的治疗指南对于是否延长抗凝治疗决定给出一下建议：1)具有主要暂时性危险因素（例如手术、石膏）的患者：指南建议不要延长治疗时间，因为复发风险很低——5年内复发风险约为3%。2)具有轻微危险因素的患者（例如，雌激素治疗、卧床时间少于3天、长途汽车或飞机飞行后发生VTE）：指南不推荐延长抗凝治疗。这些患者的复发风险约为6%。3)对于具有持续危险因素的DVT或无明显原因的DVT，建议长期抗凝。延长抗凝治疗的基本原理是，大约30%的无诱因DVT患者会在5年内再次发生VTE。从指南中我们不难看出：抗凝持续时间依赖于有无诱发因素，而不是针对有无遗传性易栓症。因为尽管遗传性易栓症患者的VTE风险最高，但临床表型差异很大；有些患者在年轻时就发展为严重或危及生命的VTE，而有些患者在一生中可能不会发展为VTE。获得性易栓因素中要特别强调抗磷脂综合征（APLS），无诱因的VTE患者如果同时罹患抗磷脂综合征，则与复发风险增加相关，且可导致动脉血栓形成。如果患者出现与APLS相关的动脉血栓形成，华法林将被强烈推荐作为一线治疗。目前尚缺乏数据支持DOACs在此类患者中的疗效。虽然三阳性APLS患者被认为具有特别高的复发风险，但单阳性或双阳性患者中复发风险的证据较少。尽管狼疮抗凝物（LA）持续阳性的存在被认为是复发风险的唯一最强标志，但有数据表明，单独存在IgM水平升高的患者可能比其他实验室特征更少血栓原形成，低风险APLS还是可以选择DOACS的。动脉血栓形成和VTE有共同的危险因素，一级预防应侧重于生活方式的改变，如戒烟、保持健康体重、低胆固醇饮食和定期运动。（二）因子VLeiden突变因子V(FV)是一种促凝血因子，，当机体出现创伤或血栓形成倾向的情况下，FV在凝血酶原或活化凝血因子X(FXa)的作用下，转化成活化因子V（FVa），使得活化凝血酶原的产生速度大大提高，FVa与FXa等形成凝血酶原复合物，促进凝血。APC作为一种有效的天然抗凝血剂，可以降解FVa，减少凝血酶的产生。因子VLeiden基因（FVL）是凝血因子V基因点突变的结果（第1691位核苷酸由鸟嘌呤变为腺嘌呤），导致了单个氨基酸的变化（第506位氨基酸由谷氨酰胺替代精氨酸）；FVL突变导致FVa不易被裂解失活，FVa一方面能继续表达促凝活性，另一方面却对APC的裂解作用大大降低，从而产生APC抵抗，APC不能有效水解和灭活FVa和FⅦa，使得凝血酶生成增多，导致体内高凝状态，血栓形成风险增高。FVL突变是一种常染色体显性疾病，在欧洲血统的人中是最常见的遗传性易栓症，在高加索人中的等位基因频率约为4-6%。但只有大约11%的受影响者会经历VTE；绝大多数携带一个突变副本的人在他们的一生中永远不会经历VTE，因此，没有迹象表明在普通人群中筛查FLV突变的必要性，它对VTE复发也没有任何重要的预测价值，因此也不足以影响常规抗凝持续时间的医疗决定。凝血酶原G20210A突变是仅次于FVL的第二常见遗传性易栓症倾向，在高加索人中总患病率约为2%。病例对照研究的证据表明，杂合型凝血酶原G20210A突变个体发生VTE的风险增加了3至4倍，因此被认为是轻度血栓形成倾向。FVL或PT20210A的纯合性明显远低于杂合性，约占VTE患者的1%。最近的研究证明纯合子FVL、复合杂合子FVL、PT20210A以及严重AT缺陷患者妊娠期VTE通常存在高风险(＞2-3%)。尽管纯合子患者发生VTE的风险增加，但VTE的绝对风险仍然非常低，在没有先前VTE或短暂风险因素的情况下，不建议常规抗凝。（三）天然抗凝物质抗凝血酶（AT）、蛋白C(PC)和PS缺乏天然抗凝物质AT、PC和PS的缺乏是由基因中大量不同突变引起的，导致合成减少（I型）或功能减少（II型）；致病突变多为杂合突变，纯合性极其罕见。目前诊断通常借助于功能分析，值得注意的是，PS的正常范围比其他天然抗凝物质更宽，而且PS的功能分析存在技术特点，使其在建立遗传性PS缺乏的诊断方面不太可靠。因此，游离PS抗原水平的测定是诊断PS缺陷的最佳方法。要注意的是，PC、PS和AT的功能水平可能受到某些临床因素的影响：急性血栓形成可能降低水平，肝素可能降低AT，服用口服避孕药和怀孕期间的妇女的PS水平大幅下降；因此，在这些情况下对遗传性PS缺乏症的诊断需要慎重下结论。AT是遗传性易栓症患者中最少见的，在普通人群中的患病率约为0.02-0.2%。AT缺乏症首次VTE发作的优势比(oddsratio；OR)最高，约为16。【优势比（OddsRatio，OR）又称机会比、比值比，在病例-对照研究中，优势比指病例组中暴露与非暴露人数的比值（a/b）和对照组中暴露与非暴露人数的比值（c/d）的比，得出OR=ad/bc，所以又称交叉乘积比，该值表示暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度）】。当一个年轻的病人首次不明原因发生的近端DVT或PE，不愿意接受长期抗凝治疗时，AT缺陷的存在就强烈支持他一定要接受无限期抗凝，尤其是存在明显的家族史的情况下。PC和PS的缺乏的VTE的优势比分别约为7.5和5.4。PC缺乏的患病率为0.2-0.4%，而PS缺乏的患病率估计为0.03-0.5%。此外，在无诱因（unprovoked）VTE患者中，AT缺乏似乎具有更大的VTE复发风险，其比值比为3.6，而PC缺乏的比值比为2.9，PS缺乏的比值比没有明显增加。存在PS缺乏并一般不改变临床治疗决策（如疗程）。参考文献：MoranJ,BauerKA.Managingthromboembolicriskinpatientswithhereditaryandacquiredthrombophilias.Blood.2020Jan30;135(5):344-350.doi:10.1182/blood.2019000917.StevensS,WollerS,KreuzigerL,etal.AntithromboticTherapyforVTEDisease:SecondUpdateoftheCHESTGuidelineandExpertPanelReport.CHEST.2021;160(6):2247-59;ElenaCampello,PaoloPrandoni.EvolvingKnowledgeonPrimaryandSecondaryPreventionofVenousThromboembolisminCarriersofHereditaryThrombophilia:ANarrativeReview.SeminThrombHemost.2022Sep2.doi:10.1055/s-0042-1753527.PabingerI,ThalerJ.HowItreatpatientswithhereditaryantithrombindeficiency.Blood.2019Dec26;134(26):2346-2353.doi:10.1182/blood.2019002927.

治疗前自2013年至2020年共行IVF-ET术约10次，2013年因14周妊娠、未足月胎膜早破引产1次。2017年因孕40天自然流产1次，余7次未孕。2020年4月28日因双侧输卵管结扎术后行IVF-ET术，移植囊胚1枚，术后给予地屈孕酮20mgbid、补佳乐保胎治疗。3+月前出现阴道流血，量少，咖啡色，继续地屈孕酮及补佳乐治疗，仍有阴道流血。3个月前因阴道流血较多，鲜红色，有血块加用黄体酮保胎治疗，并给予止血药物对症支持治疗，治疗期间仍有阴道流血。血结果示蛋白S低，考虑易栓症。2+月前因阴道流血多，鲜红色，与月经量相当，给予止血药物对症支持治疗，并给予免疫球蛋白治疗3天，阴道流血减少。因易栓症，给予低分子肝素治疗。白带结果示霉菌阳性，给予凯妮汀治疗2次。后转诊我院，入院后完善相关辅助检查。＆nbsp;治疗中初步诊断：1.20+5周妊娠G3P0L0A2＆nbsp;＆nbsp;2.先兆流产3.胎膜剥离4.未分化结缔组织病；5.IVF-ET术后6.子宫肌瘤7.易栓症8.高龄初产9.反复种植失败10.双侧输卵管结扎术后11.轻度贫血给予间苯三酚、免疫球蛋白、倍能抗感染、抗霉菌等对症处理，期间复查超声提示胎膜剥离，治疗后复查超声示胎膜剥离范围变化不大，无活动性出血治疗后治疗后180天于37周因胎膜早破剖宫产一健康女婴。体重3100克。