易栓症

与易栓症相关的一些凝血障碍和疾病高凝状态或血栓形成倾向（易栓症）是血液血栓形成的增加趋势。凝血是血液系统的固有属性，在健康条件下，正常的血液流动是由促凝和抗血栓因子之间的平衡来维持。高凝状态和随后的血栓栓塞是促凝因子过度活动或抗凝剂缺乏的结果。各种因素的相互作用是复杂的——凝血激活因子和抑制因子及其产生和降解（定量）和功能特性（定性）都影响血栓形成。Virchow在1856年描述的高凝状态、血管淤滞和血管创伤三联征仍然成立，并且仍然是血管血栓形成的先兆。动脉血栓形成是由于动脉粥样硬化斑块破裂，周围形成富含血小板的白色血栓。静脉瓣后淤滞可形成静脉血栓和红色血栓。突变对凝血功能的影响取决于它们是杂合型还是纯合型。一些凝血障碍包括：抗凝血酶III（ATIII）缺乏。抗凝血酶III与内皮细胞上的肝素结合，并与凝血酶形成复合物（凝血酶-抗凝血酶（TAT）复合物），从而抑制凝血。在一般人群中患病率可能为1/500。其缺乏可能表现为早期血栓形成（<50岁），并且在遗传性血栓形成倾向患者中，发生血栓事件的风险最高。蛋白C缺乏。可在青少年中表现为血栓形成。蛋白C和蛋白S缺乏可能是遗传性的，但也可由肝功能障碍、维生素k拮抗剂、肾衰竭、DIC和活动性血栓形成诱发。蛋白S缺乏可分为I型（蛋白S数量减少）、II型（APC活性降低）和III型（与补体因子C4b结合增加导致游离蛋白S降低）。活化蛋白C。蛋白C与血栓调节蛋白相互作用成为活化蛋白C(APC)。APC具有抗凝、抗炎和细胞保护特性，已被提议用于治疗脓毒症。导致APC的信号级联可通过许多导致APC抵抗的获得性或遗传性机制发生扭曲。活化蛋白C灭活凝血因子V和VIII。因子VLeiden突变是APC抵抗的常见原因，也是最常见的遗传性血栓形成倾向。FVLeiden突变也被怀疑增加动脉血栓形成的风险。其他FV突变包括因子V剑桥和因子V香港。易栓症最常见的遗传危险因素是因子VLeiden突变。通过增强凝血酶生成增加血栓形成的风险。凝血酶原G20210A突变。凝血酶原是凝血酶的前体，即凝血因子II。凝血酶原G20210A突变是血栓形成的第二大常见遗传性危险因素，可导致凝血酶原水平升高，这表明动脉和静脉血栓事件的风险较高。这是由于单点突变。常见于白种人。高同型半胱氨酸血症。与早发动脉粥样硬化和血栓形成相关，并由蛋氨酸代谢途径的缺陷引起。该途径的辅助因子（如维生素B6、B12和叶酸）的缺乏或酶（如胱硫醚β-合酶（CBS）或亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR））的缺陷会降低同型半胱氨酸代谢的效率。因子VIII（FVIII）升高。会增加血栓形成的风险。非裔米国人的FVIII水平似乎较高，而O型血的人的FVIII水平往往较低。该因子的高水平也与急性期反应、雌激素使用、妊娠和有氧运动后相关。高FVIII水平可引起APC抵抗，但与FV突变无关相反，在血友病A患者中，低水平的FVIII与出血相关。纤溶异常。包括纤溶酶原缺乏症、异常纤溶酶原血症、组织纤溶酶原激活物（tPA）缺乏症、纤溶酶原激活物抑制物（PAI）增加以及参与纤溶酶生成的因子XII缺乏症。在青少年时期，纤溶酶原缺乏在临床上表现与蛋白C缺乏伴血栓形成相似。PAI升高和tPA缺乏与糖尿病、炎症性肠综合征和冠状动脉粥样硬化相关。纤维蛋白原结构或功能改变（异常纤维蛋白原血症）的患者可发生血栓形成或出血。血小板黏附综合征。是一种常染色体显性疾病，血小板与肾上腺素或二磷酸腺苷（ADP）接触后反应诱发高凝状态。抗磷脂综合征（APS）。是最常见的获得性血栓形成倾向，其中抗体针对细胞膜的天然成分磷脂。这些抗磷脂抗体（APLA）见于3%~5%的人群，可能导致动脉或静脉血栓形成和妊娠丢失（自然流产）。最常见的血栓事件是深静脉血栓形成。任何卒中和风湿病患者都应筛查抗磷脂抗体综合征。恶性肿瘤。是第二常见的获得性高凝状态，通过产生促凝因子（组织因子和癌症促凝物）以及肿瘤细胞与血液和血管内皮的相互作用导致血栓前状态。肿瘤压迫、副蛋白血症和细胞因子释放造成的淤滞带来了另外的风险。85%的癌症患者存在癌性促凝血（CP）升高。这种酶能激活因子X从而引起癌症患者的高凝状态除了高黏稠度之外，真性红细胞增多症还具有血栓形成的风险。吸烟。吸烟者的动脉旁路移植术过早失败。烟草含有各种毒素。尼古丁导致内皮细胞损伤。组织纤溶酶原激活物（tPA）和组织因子途径抑制物（TFPI）的释放减少。一氧化碳增加内皮对脂质的通透性，从而导致动脉粥样硬化的形成。Sin,Foyon运动。一般而言，运动可改善心血管风险，但在一些个体中观察到的心脏性猝死促使研究者寻找原因。运动影响凝血、纤溶和血小板聚集。通常，这一过程保持平衡，但在一些个体中，运动后即刻的特征是因子8（内在途径激活）和血小板活化增加的高凝状态。老年人携带更多的心血管危险因素，并且缺乏良好的训练。因此，他们容易遭受运动后暂时性高凝状态的不利影响。在Tromso研究中，定期的中等强度运动未显著影响血栓形成风险。总之，通过治疗剂量的阿加曲班或依诺肝素抑制凝血酶抑制了凝血和凝血酶诱导的血小板活化，并增强了纤维蛋白溶解。剧烈运动可增强血小板和白细胞的活性，并增加血小板-白细胞聚集。运动也可以增强血液凝固和纤维蛋白溶解，但这些对立力量之间的平衡可以维持。阿加曲班和依诺肝素均不抵消运动诱导的血小板活化，表明凝血酶不参与应激诱导的血小板活化。昼夜节律模式。动脉血栓形成（心肌梗死和卒中）的发生遵循一种昼夜节律模式，最常发生在清晨。这一模式可以通过血压和血小板活化的变化来解释。血液流变学和凝血因子在白天的昼夜变化也有报道，并且可能受到饮食模式的影响。内源性和外源性激素。可影响凝血功能。口服避孕药和激素替代治疗是血栓形成和心血管事件的危险因素。睾酮治疗可通过升高血压、血红蛋白、LDL胆固醇、高黏度和血小板聚集来影响血栓形成风险。妊娠。除了妊娠子宫压迫引起的淤滞外，通过促凝剂（多种凝血因子和血小板数量）的增加和抗凝剂（PAI）的减少，妊娠期出现一个延长至产后2个月的高凝期。MEGA研究正在评估这一点，ALIFE研究正在检测低分子肝素（LMWH）用于预防有遗传性血栓形成倾向的孕妇流产。妊娠并发症和血栓形成倾向之间的关系正在进行研究。妊娠是高凝状态。血栓形成倾向（易栓症）这一领域的研究已经迅速发展，并与怀孕的许多方面有关。严重的妊娠并发症，如重度子痫前期、宫内发育迟缓、胎盘早剥和死产已被证明与血栓形成有关。复发性流产也与血栓形成有关。最后，妊娠期的血栓栓塞与非妊娠期的血栓形成有关。肝素。是一种常用的抗凝剂。在某些情况下，动脉和静脉血栓形成伴血小板减少是由于长时间使用肝素引起的，这被称为肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）。在I型HIT中，血小板显示微弱的减少，几乎没有临床后果。这与HIT-II.型的血小板大量减少和严重后遗症形成了鲜明对比。肝素与血小板因子4结合后肝素构象的改变触发肝素抗体的产生。随后，单核细胞被激活并攻击血管内皮，导致血栓事件。炎症和凝血系统之间存在相互作用。炎症引发高凝状态。内毒素激活补体系统，导致血小板减少和高凝状态。临床上可以在紫癜、血管炎和脓毒性血栓栓塞症患者中观察到炎症和凝血之间的关系。凝血有助于限制感染的扩大，而一些细菌利用纤维蛋白溶解特性来对抗这种反应。系统性红斑狼疮、免疫性血小板减少性紫癜、结节性多动脉炎、多发性肌炎、皮肌炎、炎症性肠病、白塞综合征等自身免疫性疾病增加血栓事件的发生风险。巨细胞病毒通过改变细胞脂质代谢和白细胞粘附与动脉粥样硬化形成相关。创伤。是另一种获得性高凝状态。促凝血因子失衡在受伤后的最初24小时内更为明显，女性患者亦如此。创伤后呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的发病与组织因子升高有关。其他与高凝状态相关的疾病。包括骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿、心力衰竭。左心耳内皮组织因子和纤溶酶原激活物抑制物表达高于右心耳。左心耳的这一固有血栓前特性加上心房颤动的血流障碍会导致血栓栓塞事件。相关背景信息：对出血的正常和健康反应以维持止血包括形成稳定的血凝块，这个过程称为凝血。高凝状态描述的是过度凝血或无出血的凝血病理状态。血液的不同成分相互作用形成血栓。动脉血栓形成，如心肌梗死和卒中，不同于静脉血栓形成，如深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。动脉和静脉血栓形成的病理生理学和治疗方法不同，但危险因素重叠。血栓栓塞是指局部血栓迁移到远处导致管腔阻塞。不同的高凝状态和血栓形成性疾病导致高凝状态。早在1906年Wasserman等人就描述了抗磷脂综合征。1965年，Egeberg等人发现抗凝血酶III缺乏症。20世纪80年代，蛋白质C（Griffin,1981）和蛋白质S（Comp,1984）缺陷被介绍。Dahlbäck在1993年发现了活化蛋白C耐药，这通常是由因子VLeiden突变引起的。高凝状态障碍是获得性或遗传性的。然而，实际血栓的发生是由于遗传和环境因素的相互作用，遵循多重打击假说，从而解释了在遗传突变患者中观察到的个体差异。现在可以在多达30%的VTE患者中确定遗传因素，主要归因于因子VLeiden和凝血酶原G2021A突变。这两种血栓形成倾向提示血栓形成风险较低。其他遗传性血栓形成倾向罕见，如抗凝血酶III、蛋白C和蛋白S缺乏（在一般人群中约1%），但血栓形成的风险较高。获得性因素也会影响凝血级联，包括手术、妊娠、激素替代治疗、避孕、恶性肿瘤、炎症、感染和肝素诱导的血小板减少症。静脉血栓栓塞症是仅次于心肌梗死的第二大常见心血管疾病。它比中风更常见。在一般人群中，其发病率为每年1/1000至5/1000。发病率与年龄有关，儿童每年1/10万，成人每年1/1000，老年人每年1/100。Thomas报告APS、APC抵抗、因子VIII升高的血栓形成倾向的发生率为25%~28%；蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、高同型半胱氨酸血症和凝血酶原突变占5%~10%。高达4%的卒中是由高凝状态障碍引起。

易栓症可分为遗传性和获得性。遗传性易栓症常见于生理性抗凝蛋白——如抗凝血酶（antithrombin,AT）、蛋白C（proteinC,PC）、蛋白S（proteinS,PS）等基因突变导致蛋白抗凝血功能缺失，或促凝蛋白——如凝血因子VLeiden突变、凝血酶原G20210A基因突变等导致蛋白促凝功能增强，最终引起血栓栓塞。遗传性易栓症存在显著的种族差异。欧美人群以凝血因子功能增强为主，包括F5Leiden和F2G20210A突变，这2种突变在我国人群罕见；而我国和亚洲其他地区以抗凝蛋白缺陷为主，包括抗凝血酶缺陷症、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症、血栓调节蛋白（thrombomodulin,TM）缺陷症等。 获得性易栓症主要发生于各种获得性疾病或具有获得性危险因素的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降、改变了炎症/自身免疫机制等使血栓栓塞倾向增加。获得性易栓疾病：抗磷脂综合征、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、急性内科疾病(充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等)、炎性肠病等。获得性易栓因素：手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷等。 筛查时机VTE急性期和抗凝用药会影响抗凝蛋白水平的检测，此时抗凝血酶、蛋白C、蛋白S的检测结果仅供排除性参考。因此，抗凝蛋白水平检测应在血栓急性期后、停止抗凝治疗2周以上进行。此外，抗凝蛋白活性水平还受其他获得性因素影响出现一过性降低，因此不应该仅凭一次实验室检测结果确诊遗传性抗凝蛋白缺陷。LA（狼疮抗凝物），它的检测应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少1周后进行，阳性结果应在12周后复测排除一过性异常。基因检测可在任意时间点进行，高通量测序的阳性结果需再次采集样本用一代测序验证。筛查指征(1)发病年龄较轻(<50岁)；(2)有明确静脉血栓栓塞(VTE)家族史；(3)一级亲属(父母或兄妹)易栓症高风险；(4)复发性VTE；(5)特发性VTE(无诱因VTE)；(6)非再发危险因素(如骨折、手术和长期制动)相关的血栓病史；(7)少见部位(如下腔静脉、肠系膜静脉、脑、肝、肾静脉等)的VTE；(8)女性口服避孕药或绝经后接受雌激素替代治疗的VTE；(9)复发性不良妊娠(流产、胎儿发育停滞、死胎等)。 筛查流程目前仍有部分患者全面筛查也不能完全明确血栓病因。 易栓症处理1. 遗传性易栓症目前尚无根治方法，治疗主要针对血栓栓塞症进行抗栓治疗；除了抗栓治疗以外,获得性易栓症应积极治疗原发疾病，祛除和纠正诱发因素。2. VTE的治疗包括药物抗凝（口服或胃肠外用药）、溶栓（系统溶栓或导管接触溶栓）、介入治疗和手术治疗；预防措施包括基础预防（下肢活动、避免脱水等）、物理预防（腔静脉滤器植入、分级弹力袜、足底静脉泵、间歇性充气加压装置等）和药物抗凝预防。3. 对于尚未发生血栓事件的易栓症，只需进行基础预防，通常无须采取预防性抗凝，但应避免VTE诱发因素；在暴露于危险因素时，如高龄、长途飞行、大手术、使用特殊药物或妊娠，应预防性药物抗凝，存在抗凝禁忌时考虑采用物理预防。4. 对于血栓初次发生的易栓症患者，抗凝治疗3～6个月，同时积极祛除诱发因素和纠正病因；若病因暂时无法祛除，应延长抗凝（如6～12个月），之后再次评估。5. 对于血栓反复发作且无明显出血风险的易栓症患者应进行长期/终生抗凝；小剂量艾多沙班（30mg每日1次）、阿哌沙班（2.5mg每日2次）可作为预防性抗凝的初始选择，这些药物可在不增加大出血风险的情况下显著降低VTE复发率。6. 某些特定的易栓症在选择抗凝药物时应予特殊注意：抗凝血酶缺陷患者使用普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）效果不佳，胃肠外抗凝可选择阿加曲班等凝血酶直接抑制剂；蛋白C和蛋白S缺陷患者不能使用华法林等香豆类抗凝剂作为初始抗凝治疗，因可引起血栓倾向加重、皮肤坏死；对于同时存在出血风险或围手术期预防的患者，建议使用阿加曲班等半衰期短的抗凝药物。7. 抗凝治疗主要不良反应是出血，严重者可致残甚至危及生命，相对于欧美人群而言，我国人群普遍属于较低凝或易出血体质，需警惕出血风险。8. 对于危及生命的VTE事件（伴有休克的肺栓塞、严重颅内压升高的静脉窦血栓形成、肠坏死风险的门静脉/肠系膜静脉血栓等），高出血风险的抗凝绝对禁忌可视为相对禁忌。9. 抗凝治疗过程中VTE加重或抗凝预防过程中VTE复发，应考虑以下因素：评估VTE是否确实加重或复发；非血栓栓塞（如癌栓、细菌等栓子）；确认患者用药的依从性；发生肝素诱导的血小板减少症（正在使用肝素或低分子量肝素）；用药种类是否合适（如抗凝血酶缺陷症使用低分子量肝素效果不佳）；用药方案是否合适（如标准剂量利伐沙班需随餐口服）；药物相互作用降低抗凝药物浓度；慢性腹泻导致脱水以及影响口服药物吸；存在附加的易栓症因素因而高凝状态较重（如合并恶性肿瘤或多种易栓症相关基因突变），此时可考虑增加用药剂量（如低分子量肝素每次增加1/4至1/3剂量）或更换抗凝药物（如直接口服抗凝药物替换为华法林）。10. 对于增加抗凝剂量甚至联合溶栓的情况下VTE加重或复发，应考虑血管壁因素的易栓症（如系统性血管炎）；此时再增加抗凝剂量只会增加出血风险却不能有效控制血栓形成，应加用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物联合抗栓。 文章仅供参考,具体诊疗方案应根据患者情况进行调整

（一）概述静脉血栓栓塞性疾病(VTD)是一种由环境、临床和生物学危险因素相互作用而形成的多因素疾病。Virchow三联征是描述静脉血栓栓塞发病机制的主要理论，提出静脉血栓栓塞的发生是由于：血流停滞、血管内皮损伤和血液成分的改变（即高凝）。生物学上的易栓症（thrombophilia）是指存在一种或多种获得性或遗传的生物学危险因素，使患者易患静脉血栓栓塞症(VTE)。自从首次发现遗传性易栓症以来，学者们已经了解到不能孤立地解释遗传性易栓症。遗传性易栓症和其他遗传性及获得性危险因素之间的广泛相互作用是发展为VTE的综合性个体风险的重要决定因素。其中，存在或不存在短暂的诱发危险因素已被证明是VTE复发风险的最重要决定因素，通常比遗传性血栓形成患者具有更大的预后权重。因此，在评估VTE患者和决定是否需要长期抗凝治疗时，识别获得性的危险因素是至关重要的。暂时性或可逆性获得性危险因素一般包括手术、创伤、制动、住院、留置导管和高雌激素水平。VTE发作时若存在这些因素，被称作“诱发性（provoked）”VTE；无明显原因的称作“非诱发性（unprovoked）”VTE。原因不明、非手术引起和手术引起的VTE在1年的复发率约为10%、5%和1%。而此后的年复发率较低，分别为5%、2.5%和0.5%，基于此，美国胸科医师学会关于静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的治疗指南对于是否延长抗凝治疗决定给出一下建议：1)具有主要暂时性危险因素（例如手术、石膏）的患者：指南建议不要延长治疗时间，因为复发风险很低——5年内复发风险约为3%。2)具有轻微危险因素的患者（例如，雌激素治疗、卧床时间少于3天、长途汽车或飞机飞行后发生VTE）：指南不推荐延长抗凝治疗。这些患者的复发风险约为6%。3)对于具有持续危险因素的DVT或无明显原因的DVT，建议长期抗凝。延长抗凝治疗的基本原理是，大约30%的无诱因DVT患者会在5年内再次发生VTE。从指南中我们不难看出：抗凝持续时间依赖于有无诱发因素，而不是针对有无遗传性易栓症。因为尽管遗传性易栓症患者的VTE风险最高，但临床表型差异很大；有些患者在年轻时就发展为严重或危及生命的VTE，而有些患者在一生中可能不会发展为VTE。获得性易栓因素中要特别强调抗磷脂综合征（APLS），无诱因的VTE患者如果同时罹患抗磷脂综合征，则与复发风险增加相关，且可导致动脉血栓形成。如果患者出现与APLS相关的动脉血栓形成，华法林将被强烈推荐作为一线治疗。目前尚缺乏数据支持DOACs在此类患者中的疗效。虽然三阳性APLS患者被认为具有特别高的复发风险，但单阳性或双阳性患者中复发风险的证据较少。尽管狼疮抗凝物（LA）持续阳性的存在被认为是复发风险的唯一最强标志，但有数据表明，单独存在IgM水平升高的患者可能比其他实验室特征更少血栓原形成，低风险APLS还是可以选择DOACS的。动脉血栓形成和VTE有共同的危险因素，一级预防应侧重于生活方式的改变，如戒烟、保持健康体重、低胆固醇饮食和定期运动。（二）因子VLeiden突变因子V(FV)是一种促凝血因子，，当机体出现创伤或血栓形成倾向的情况下，FV在凝血酶原或活化凝血因子X(FXa)的作用下，转化成活化因子V（FVa），使得活化凝血酶原的产生速度大大提高，FVa与FXa等形成凝血酶原复合物，促进凝血。APC作为一种有效的天然抗凝血剂，可以降解FVa，减少凝血酶的产生。因子VLeiden基因（FVL）是凝血因子V基因点突变的结果（第1691位核苷酸由鸟嘌呤变为腺嘌呤），导致了单个氨基酸的变化（第506位氨基酸由谷氨酰胺替代精氨酸）；FVL突变导致FVa不易被裂解失活，FVa一方面能继续表达促凝活性，另一方面却对APC的裂解作用大大降低，从而产生APC抵抗，APC不能有效水解和灭活FVa和FⅦa，使得凝血酶生成增多，导致体内高凝状态，血栓形成风险增高。FVL突变是一种常染色体显性疾病，在欧洲血统的人中是最常见的遗传性易栓症，在高加索人中的等位基因频率约为4-6%。但只有大约11%的受影响者会经历VTE；绝大多数携带一个突变副本的人在他们的一生中永远不会经历VTE，因此，没有迹象表明在普通人群中筛查FLV突变的必要性，它对VTE复发也没有任何重要的预测价值，因此也不足以影响常规抗凝持续时间的医疗决定。凝血酶原G20210A突变是仅次于FVL的第二常见遗传性易栓症倾向，在高加索人中总患病率约为2%。病例对照研究的证据表明，杂合型凝血酶原G20210A突变个体发生VTE的风险增加了3至4倍，因此被认为是轻度血栓形成倾向。FVL或PT20210A的纯合性明显远低于杂合性，约占VTE患者的1%。最近的研究证明纯合子FVL、复合杂合子FVL、PT20210A以及严重AT缺陷患者妊娠期VTE通常存在高风险(＞2-3%)。尽管纯合子患者发生VTE的风险增加，但VTE的绝对风险仍然非常低，在没有先前VTE或短暂风险因素的情况下，不建议常规抗凝。（三）天然抗凝物质抗凝血酶（AT）、蛋白C(PC)和PS缺乏天然抗凝物质AT、PC和PS的缺乏是由基因中大量不同突变引起的，导致合成减少（I型）或功能减少（II型）；致病突变多为杂合突变，纯合性极其罕见。目前诊断通常借助于功能分析，值得注意的是，PS的正常范围比其他天然抗凝物质更宽，而且PS的功能分析存在技术特点，使其在建立遗传性PS缺乏的诊断方面不太可靠。因此，游离PS抗原水平的测定是诊断PS缺陷的最佳方法。要注意的是，PC、PS和AT的功能水平可能受到某些临床因素的影响：急性血栓形成可能降低水平，肝素可能降低AT，服用口服避孕药和怀孕期间的妇女的PS水平大幅下降；因此，在这些情况下对遗传性PS缺乏症的诊断需要慎重下结论。AT是遗传性易栓症患者中最少见的，在普通人群中的患病率约为0.02-0.2%。AT缺乏症首次VTE发作的优势比(oddsratio；OR)最高，约为16。【优势比（OddsRatio，OR）又称机会比、比值比，在病例-对照研究中，优势比指病例组中暴露与非暴露人数的比值（a/b）和对照组中暴露与非暴露人数的比值（c/d）的比，得出OR=ad/bc，所以又称交叉乘积比，该值表示暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度）】。当一个年轻的病人首次不明原因发生的近端DVT或PE，不愿意接受长期抗凝治疗时，AT缺陷的存在就强烈支持他一定要接受无限期抗凝，尤其是存在明显的家族史的情况下。PC和PS的缺乏的VTE的优势比分别约为7.5和5.4。PC缺乏的患病率为0.2-0.4%，而PS缺乏的患病率估计为0.03-0.5%。此外，在无诱因（unprovoked）VTE患者中，AT缺乏似乎具有更大的VTE复发风险，其比值比为3.6，而PC缺乏的比值比为2.9，PS缺乏的比值比没有明显增加。存在PS缺乏并一般不改变临床治疗决策（如疗程）。参考文献：MoranJ,BauerKA.Managingthromboembolicriskinpatientswithhereditaryandacquiredthrombophilias.Blood.2020Jan30;135(5):344-350.doi:10.1182/blood.2019000917.StevensS,WollerS,KreuzigerL,etal.AntithromboticTherapyforVTEDisease:SecondUpdateoftheCHESTGuidelineandExpertPanelReport.CHEST.2021;160(6):2247-59;ElenaCampello,PaoloPrandoni.EvolvingKnowledgeonPrimaryandSecondaryPreventionofVenousThromboembolisminCarriersofHereditaryThrombophilia:ANarrativeReview.SeminThrombHemost.2022Sep2.doi:10.1055/s-0042-1753527.PabingerI,ThalerJ.HowItreatpatientswithhereditaryantithrombindeficiency.Blood.2019Dec26;134(26):2346-2353.doi:10.1182/blood.2019002927.

上期我们分享的“诊室故事”中说到：小婷自然流产2次、人工授精失败4次，经过进一步的病因筛查，发现她APC抵抗、蛋白S活性持续低下，最终诊断为复发性流产、继发不孕、易栓症。结合病史，重新调整备孕方案，按计划移植，于2021年7月足月分娩一健康婴儿。什么是易栓症？什么是APC抵抗？什么是蛋白S?以及产生APC抵抗的原因是什么？我们一起来看下吧~什么是易栓症？易栓症不一定发生血栓性疾病，但容易发生凝血-抗凝机制或纤溶活性失衡，特别是妊娠状态，还有创伤、制动、口服避孕药会诱发血栓风险增加。什么是APC抵抗？APC抵抗(APCR)是指正常情况下，在血浆中加入活化蛋白C(APC)，由于FVa和FⅧa失活，可使活化部分凝血活酶时间(APTT)延长。但如果想在静脉血栓形成患者的血浆中获得同样的APTT延长时间，则必需加入更多的APC。APC抵抗在人群中发生率3~7%，静脉血栓为主。发病年龄18~50岁。什么是蛋白S?蛋白S是存在于血管内皮细胞或血小板膜上的一种蛋白质。蛋白S作为细胞膜上APC受体或者与APC协同，促进APC清除凝血酶原激活物中的Ⅹa因子，发挥抗凝作用。目前认为，蛋白S是作为APC的辅酶而起作用的。产生APC抵抗的原因？体内存在抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂抗体以及FV基因突变等。（1）抗磷脂综合征：抗磷脂综合征是一种自身免疫性疾病，血清中有高滴度抗磷脂抗体可抑制蛋白C的活化或抑制APC的活性，同时使蛋白S减少等作用，因而产生APC抵抗。（2）FV基因突变产生的APC抵抗：FV基因中第506位的精氨酸（Arg）被谷氨酰胺(Gln)取代，致FVa不易被裂解，失活突变的FVa不仅能继续表达促凝活性，同时对APC的裂解作用大大减低，使得APC不能有效水解和灭活FVa和FⅦa，产生APC抵抗，使得凝血酶生成过多，导致体内产生高凝状态，形成血栓倾向。（3）蛋白S作为APC的辅酶，可促进APC清除凝血酶原激活物中的FⅩa，发挥抗凝作用。蛋白S缺乏也可产生APC抵抗；（4）抗PC抗体也可产生APC抵抗。易栓症为何会诱发反复妊娠丢失？体内高凝状态会增加子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成、胎盘微血栓形成、胎盘梗死等等，胎盘灌注不良易发生多种妊娠不良结局，如胎儿生长受限、胎死宫内、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥等。