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鲍时华主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 大家都觉得会比较奇怪啊，凝血因素，凝血就是抑栓症，大家说抑酸症和反复胚胎移植失败有啥关系呢？那其实现在在我们的呃群体中，很多患者会容易有一个溢血栓的一个状态，那现在一种是生活习惯问题，一种是一个嗯饮食习惯问题，那食也会引起血栓，对因为一个是高脂肪的食物啊，或者是营养不均衡啊，导致它一个高同性半胱氨酸血症啊等等，还有很多患者来的时候，甚至是啊换瓣手术的啊，还有很多患者呢，是下肢静脉血栓史的，那么这些都是明确的有抑衰倾向的患者，那么她因为子宫内膜的血供，同样也是和自身免疫病一样，内膜血供的不足，所以胚胎无法种植，无法扎根，无法开花结果，所以呢，我们对于这种抑衰症的病人，我们孕前要筛查，那我们今天我刚刚看门诊结束就一。 的患者啊，顺利的，呃，大排肌闭液，那他是一个怎样的患者呢？他就是有一个下肢静脉血栓史的，然后呢，他一直在外面呢，就是看不孕症，看来看去看了三年，然后准备做试管了，他准备抱着试试看的心情，那我们说你不要去浪费你的胚胎，我觉得你这种方法可以尝试，可以自己怀了，甚至都不用移植胚胎了，那么他就说那我就不疑，我听你们的话，那么我们在他自然周期的时候，直接给他进行了抗凝的治疗，我说你2023年10月01日
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李登举主任医师 武汉同济医院 血液内科 （一）概述静脉血栓栓塞性疾病(VTD)是一种由环境、临床和生物学危险因素相互作用而形成的多因素疾病。Virchow三联征是描述静脉血栓栓塞发病机制的主要理论，提出静脉血栓栓塞的发生是由于：血流停滞、血管内皮损伤和血液成分的改变（即高凝）。生物学上的易栓症（thrombophilia）是指存在一种或多种获得性或遗传的生物学危险因素，使患者易患静脉血栓栓塞症(VTE)。自从首次发现遗传性易栓症以来，学者们已经了解到不能孤立地解释遗传性易栓症。遗传性易栓症和其他遗传性及获得性危险因素之间的广泛相互作用是发展为VTE的综合性个体风险的重要决定因素。其中，存在或不存在短暂的诱发危险因素已被证明是VTE复发风险的最重要决定因素，通常比遗传性血栓形成患者具有更大的预后权重。因此，在评估VTE患者和决定是否需要长期抗凝治疗时，识别获得性的危险因素是至关重要的。暂时性或可逆性获得性危险因素一般包括手术、创伤、制动、住院、留置导管和高雌激素水平。VTE发作时若存在这些因素，被称作“诱发性（provoked）”VTE；无明显原因的称作“非诱发性（unprovoked）”VTE。原因不明、非手术引起和手术引起的VTE在1年的复发率约为10%、5%和1%。而此后的年复发率较低，分别为5%、2.5%和0.5%，基于此，美国胸科医师学会关于静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的治疗指南对于是否延长抗凝治疗决定给出一下建议：1)具有主要暂时性危险因素（例如手术、石膏）的患者：指南建议不要延长治疗时间，因为复发风险很低——5年内复发风险约为3%。2)具有轻微危险因素的患者（例如，雌激素治疗、卧床时间少于3天、长途汽车或飞机飞行后发生VTE）：指南不推荐延长抗凝治疗。这些患者的复发风险约为6%。3)对于具有持续危险因素的DVT或无明显原因的DVT，建议长期抗凝。延长抗凝治疗的基本原理是，大约30%的无诱因DVT患者会在5年内再次发生VTE。从指南中我们不难看出：抗凝持续时间依赖于有无诱发因素，而不是针对有无遗传性易栓症。因为尽管遗传性易栓症患者的VTE风险最高，但临床表型差异很大；有些患者在年轻时就发展为严重或危及生命的VTE，而有些患者在一生中可能不会发展为VTE。获得性易栓因素中要特别强调抗磷脂综合征（APLS），无诱因的VTE患者如果同时罹患抗磷脂综合征，则与复发风险增加相关，且可导致动脉血栓形成。如果患者出现与APLS相关的动脉血栓形成，华法林将被强烈推荐作为一线治疗。目前尚缺乏数据支持DOACs在此类患者中的疗效。虽然三阳性APLS患者被认为具有特别高的复发风险，但单阳性或双阳性患者中复发风险的证据较少。尽管狼疮抗凝物（LA）持续阳性的存在被认为是复发风险的唯一最强标志，但有数据表明，单独存在IgM水平升高的患者可能比其他实验室特征更少血栓原形成，低风险APLS还是可以选择DOACS的。动脉血栓形成和VTE有共同的危险因素，一级预防应侧重于生活方式的改变，如戒烟、保持健康体重、低胆固醇饮食和定期运动。（二）因子VLeiden突变因子V(FV)是一种促凝血因子，，当机体出现创伤或血栓形成倾向的情况下，FV在凝血酶原或活化凝血因子X(FXa)的作用下，转化成活化因子V（FVa），使得活化凝血酶原的产生速度大大提高，FVa与FXa等形成凝血酶原复合物，促进凝血。APC作为一种有效的天然抗凝血剂，可以降解FVa，减少凝血酶的产生。因子VLeiden基因（FVL）是凝血因子V基因点突变的结果（第1691位核苷酸由鸟嘌呤变为腺嘌呤），导致了单个氨基酸的变化（第506位氨基酸由谷氨酰胺替代精氨酸）；FVL突变导致FVa不易被裂解失活，FVa一方面能继续表达促凝活性，另一方面却对APC的裂解作用大大降低，从而产生APC抵抗，APC不能有效水解和灭活FVa和FⅦa，使得凝血酶生成增多，导致体内高凝状态，血栓形成风险增高。FVL突变是一种常染色体显性疾病，在欧洲血统的人中是最常见的遗传性易栓症，在高加索人中的等位基因频率约为4-6%。但只有大约11%的受影响者会经历VTE；绝大多数携带一个突变副本的人在他们的一生中永远不会经历VTE，因此，没有迹象表明在普通人群中筛查FLV突变的必要性，它对VTE复发也没有任何重要的预测价值，因此也不足以影响常规抗凝持续时间的医疗决定。凝血酶原G20210A突变是仅次于FVL的第二常见遗传性易栓症倾向，在高加索人中总患病率约为2%。病例对照研究的证据表明，杂合型凝血酶原G20210A突变个体发生VTE的风险增加了3至4倍，因此被认为是轻度血栓形成倾向。FVL或PT20210A的纯合性明显远低于杂合性，约占VTE患者的1%。最近的研究证明纯合子FVL、复合杂合子FVL、PT20210A以及严重AT缺陷患者妊娠期VTE通常存在高风险(＞2-3%)。尽管纯合子患者发生VTE的风险增加，但VTE的绝对风险仍然非常低，在没有先前VTE或短暂风险因素的情况下，不建议常规抗凝。（三）天然抗凝物质抗凝血酶（AT）、蛋白C(PC)和PS缺乏天然抗凝物质AT、PC和PS的缺乏是由基因中大量不同突变引起的，导致合成减少（I型）或功能减少（II型）；致病突变多为杂合突变，纯合性极其罕见。目前诊断通常借助于功能分析，值得注意的是，PS的正常范围比其他天然抗凝物质更宽，而且PS的功能分析存在技术特点，使其在建立遗传性PS缺乏的诊断方面不太可靠。因此，游离PS抗原水平的测定是诊断PS缺陷的最佳方法。要注意的是，PC、PS和AT的功能水平可能受到某些临床因素的影响：急性血栓形成可能降低水平，肝素可能降低AT，服用口服避孕药和怀孕期间的妇女的PS水平大幅下降；因此，在这些情况下对遗传性PS缺乏症的诊断需要慎重下结论。AT是遗传性易栓症患者中最少见的，在普通人群中的患病率约为0.02-0.2%。AT缺乏症首次VTE发作的优势比(oddsratio；OR)最高，约为16。【优势比（OddsRatio，OR）又称机会比、比值比，在病例-对照研究中，优势比指病例组中暴露与非暴露人数的比值（a/b）和对照组中暴露与非暴露人数的比值（c/d）的比，得出OR=ad/bc，所以又称交叉乘积比，该值表示暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度）】。当一个年轻的病人首次不明原因发生的近端DVT或PE，不愿意接受长期抗凝治疗时，AT缺陷的存在就强烈支持他一定要接受无限期抗凝，尤其是存在明显的家族史的情况下。PC和PS的缺乏的VTE的优势比分别约为7.5和5.4。PC缺乏的患病率为0.2-0.4%，而PS缺乏的患病率估计为0.03-0.5%。此外，在无诱因（unprovoked）VTE患者中，AT缺乏似乎具有更大的VTE复发风险，其比值比为3.6，而PC缺乏的比值比为2.9，PS缺乏的比值比没有明显增加。存在PS缺乏并一般不改变临床治疗决策（如疗程）。参考文献：MoranJ,BauerKA.Managingthromboembolicriskinpatientswithhereditaryandacquiredthrombophilias.Blood.2020Jan30;135(5):344-350.doi:10.1182/blood.2019000917.StevensS,WollerS,KreuzigerL,etal.AntithromboticTherapyforVTEDisease:SecondUpdateoftheCHESTGuidelineandExpertPanelReport.CHEST.2021;160(6):2247-59;ElenaCampello,PaoloPrandoni.EvolvingKnowledgeonPrimaryandSecondaryPreventionofVenousThromboembolisminCarriersofHereditaryThrombophilia:ANarrativeReview.SeminThrombHemost.2022Sep2.doi:10.1055/s-0042-1753527.PabingerI,ThalerJ.HowItreatpatientswithhereditaryantithrombindeficiency.Blood.2019Dec26;134(26):2346-2353.doi:10.1182/blood.2019002927.2022年10月31日470
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鲍时华主任医师 上海市第一妇婴保健院 生殖免疫科 上期我们分享的“诊室故事”中说到：小婷自然流产2次、人工授精失败4次，经过进一步的病因筛查，发现她APC抵抗、蛋白S活性持续低下，最终诊断为复发性流产、继发不孕、易栓症。结合病史，重新调整备孕方案，按计划移植，于2021年7月足月分娩一健康婴儿。什么是易栓症？什么是APC抵抗？什么是蛋白S?以及产生APC抵抗的原因是什么？我们一起来看下吧~什么是易栓症？易栓症不一定发生血栓性疾病，但容易发生凝血-抗凝机制或纤溶活性失衡，特别是妊娠状态，还有创伤、制动、口服避孕药会诱发血栓风险增加。什么是APC抵抗？APC抵抗(APCR)是指正常情况下，在血浆中加入活化蛋白C(APC)，由于FVa和FⅧa失活，可使活化部分凝血活酶时间(APTT)延长。但如果想在静脉血栓形成患者的血浆中获得同样的APTT延长时间，则必需加入更多的APC。APC抵抗在人群中发生率3~7%，静脉血栓为主。发病年龄18~50岁。什么是蛋白S?蛋白S是存在于血管内皮细胞或血小板膜上的一种蛋白质。蛋白S作为细胞膜上APC受体或者与APC协同，促进APC清除凝血酶原激活物中的Ⅹa因子，发挥抗凝作用。目前认为，蛋白S是作为APC的辅酶而起作用的。产生APC抵抗的原因？体内存在抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂抗体以及FV基因突变等。（1）抗磷脂综合征：抗磷脂综合征是一种自身免疫性疾病，血清中有高滴度抗磷脂抗体可抑制蛋白C的活化或抑制APC的活性，同时使蛋白S减少等作用，因而产生APC抵抗。（2）FV基因突变产生的APC抵抗：FV基因中第506位的精氨酸（Arg）被谷氨酰胺(Gln)取代，致FVa不易被裂解，失活突变的FVa不仅能继续表达促凝活性，同时对APC的裂解作用大大减低，使得APC不能有效水解和灭活FVa和FⅦa，产生APC抵抗，使得凝血酶生成过多，导致体内产生高凝状态，形成血栓倾向。（3）蛋白S作为APC的辅酶，可促进APC清除凝血酶原激活物中的FⅩa，发挥抗凝作用。蛋白S缺乏也可产生APC抵抗；（4）抗PC抗体也可产生APC抵抗。易栓症为何会诱发反复妊娠丢失？体内高凝状态会增加子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成、胎盘微血栓形成、胎盘梗死等等，胎盘灌注不良易发生多种妊娠不良结局，如胎儿生长受限、胎死宫内、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥等。2022年10月05日897
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郭建明主任医师 宣武医院 血管外科 最近，浙江一位产妇分娩后多次出现大面积肺栓塞，命悬一线，经过医务人员的不懈抢救才转危为安。经过检查，最终发现反复将小于推入险境的罪魁祸首竟是“易栓症”。相信很多人听说过肺栓塞、静脉血栓，但对易栓症可能非常陌生。今天，跟大家讲讲易栓症是怎么回事，这种意外有没有可能避免。什么是易栓症血栓是血流在血管系统血管内表面所形成的小块。血栓性疾病，根据人体的部位大致分为以下几种：脑部有各种类型的脑梗塞；颈部有颈动脉内粥样斑块形成；肺部最常见的是肺栓塞；心脏是心肌梗死；腹腔内有肠系膜上动脉或肠系膜上静脉血栓形成、动脉血栓形成导致的脾梗死、肾梗死；下肢动脉或者静脉血栓形成。也就是说，血栓在什么部位形成，该部位就会形成相应的缺血或淤血症状。那么，“易栓症”这个名称就好理解了——容易形成血栓的疾病。在医学上，这是由于人体抵抗凝血的物质，由于先天原因、后天身体问题或环境影响，出现了抗凝障碍，导致人体非常容易发生血栓栓塞的一类疾病。血栓的形成有三大原因：一是血管壁损伤，如磕碰外伤导致的血管壁损失；二是血液流动缓慢，如长期卧床活动少或者血管受到了压迫，导致血流出现淤滞；三是血液成分改变，如血小板、凝血因子、抗凝因子、纤溶和抗纤溶因子等物质出现了缺失和异常。这些情形都会导致人体容易形成血栓，而易栓症就属于第三种原因。不少见只是难发现易栓症的来源主要有两个，先天遗传性易栓症和后天获得性高凝状态。这两种情况都是血栓易发倾向，且大多数表现为静脉血栓形成，少部分是动脉血栓形成。但实际情况是，大多数得了易栓症的人在被确诊之前并不知道自己有容易形成血栓的倾向。一旦他们遇到卧床、怀孕等增加血栓风险的因素之后，多种因素叠加在一起发挥影响，就会使出现血栓的风险大大增高。就像前文提到的产妇，本身患有易栓症再加上怀孕分娩，身体变成高凝状态，两个危险因素结合在一起，最终导致肺栓塞的出现。易栓症这种病原来没多少人知道，并不是因为它存在得少，而是因为没有检测出来。近些年，随着化验检查手段的不断改进，越来越多的患者被发现属于易栓症人群。因为目前仍有很多人并不知道自己其实是易栓症患者，所以没有确切的流行病发病率的数据。从门诊和病房的日程工作中，能很直观的感受到，很多以前不明原因反复血栓的患者，因为受制于当时检查手段的局限，一直找不到病因。后来随着化验诊断技术的提高，其中大多数被确诊，病因就是易栓症。单腿肿胀是静脉血栓典型表现但是，血栓也是有症状可循的，五种表现供大家参考。突然眩晕：这是血栓出现的典型症状之一，当血栓出现在脑部血管时，大脑供血会受到影响，尤其是常发生在早晨起床后。意识障碍。血栓栓子较大堵住主要血管时，可能会短时间内出现明显的意识障碍，包括抽搐、昏迷、嗜睡等情况。腹部疼痛。腹部动脉缺血会出现相应支配的脏器供血不足，严重者会出现肠管坏死或者内脏器官的梗死。脚麻脚冷。血栓出现位置较低时，会影响处于肢体末端的脚部的血供，导致脚局部缺血，感到脚麻、脚凉，走路越多症状越明显。四肢水肿。四肢血液回流到心脏的过程受到血栓阻碍后，可引起肢体肿胀，因此四肢，尤其是下肢突然出现明显的浮肿需要考虑是否和静脉血栓有关。其中，下肢静脉血栓的主要表现是突然发生一条腿明显肿胀，而且肿胀不会随着抬高患肢或者卧床休息减轻。肺栓塞的症状表现为呼吸急促、咯血、胸痛、心跳加快、头晕或失去知觉等。哪些人要警惕自己“易栓”如前所述，很多时候易栓症患者在出现血栓之前并没有任何先兆，因此对于特殊人群需要格外关注。包括由于脑梗死或者骨折需要长期卧床的患者、因为工作原因或者长途飞行经常久坐活动少的人群、经历妊娠、罹患肿瘤或者血管近期受过损伤的人群。这几类人都属于血栓风险较高、需要警惕血栓发生的人群。另外，如果发现自己没有长期卧床这类令血流速度变慢的因素，同时也没有血管损伤的问题，但是却出现了血栓，那就要把这个当做预警信号，到医院做进一步排查。确诊易栓症最重要的手段是实验室检验检查，抽血的结果对易栓症诊断具有决定性作用。化验的指标主要是凝血指标里面的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ，如果是易栓症，这些指标里面的一项或多项会明显低于正常值。有条件的医疗机构，还可做因子VLeiden突变、凝血酶原20210A突变、抗心磷脂抗体、抗β2-GP抗体、狼疮抗凝物和血小板计数，以及MTHFRC677T突变凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的评估。通常对于出现血栓的患者，医院一般都会常规进行易栓症的检查。抗凝治疗是第一位的易栓症导致的血栓疾病主要是静脉血栓，包括下肢深静脉血栓、髂静脉血栓、颈静脉血栓等。其最大的危害就是静脉血栓脱落，随血液转移至肺部，形成肺栓塞，可迅速导致人死亡。所以，出现腿肿或者可疑肺栓塞的症状，务必及时就医。如果怀疑存在下肢静脉血栓，建议进行下肢静脉超声检查，该检查方便、安全，大多数医疗机构都可以完成；如果怀疑出现了肺栓塞，需要进行肺动脉的CTA检查，来确认肺动脉内是否出现血栓栓塞。对于静脉血栓类疾病，一旦确诊需立即进行抗凝治疗，这是治疗血栓类疾病的基础。目前临床上应用普遍的是以利伐沙班为代表的新型口服抗凝药，即Ⅹ因子抑制剂，此外还有传统的经典肝素类抗凝药物。肝素抗凝效果和新型口服抗凝药的效果相似，不足之处在于低分子肝素需要皮下注射，对于老年人的操作较为不便。除了药物治疗之外，如果静脉血栓负荷大、病情严重，可能需要进行外科手术治疗。严重的下肢静脉血栓，临床上可以微创腔内进行血栓抽吸或者置管溶栓。严重的肺栓塞可选择肺动脉溶栓或者肺动脉内导管血栓抽吸，以便短时间内改善肺动脉血流，减低肺动脉压力，挽救患者生命。另外，得过血栓的患者在症状消失，如腿消肿之后，医生往往还会建议患者使用3-6个月的抗凝治疗。因为急性期后，血栓新发或复发的风险仍很高，患者要严格遵守医嘱，不要擅自停药。这里需要强调的是，如果是易栓症患者，抗凝治疗需要长期维持，甚至是终身服药。目前的口服抗凝药药效稳定，出血风险很低，和自身存在的血栓风险相比，服药是利大于弊。规律服药，发现异常立即就医，能最大限度地避免血栓事件的出现和出现之后导致的不良后果。【延伸阅读】预防血栓避免久坐新冠疫情反弹，春节又将至，外出活动减少导致居家活动较多，一些喜欢长时间坐着玩电脑、玩手机游戏、看电视或打麻将的人，无形中也增加了血栓形成的风险。相对于治疗，静脉血栓的预防更为重要，大多数静脉血栓的发生都可以通过预防避免。在日常生活中，需要注意以下几点：尽量避免长时间卧床或久坐，要适当运动，在久站或者久坐1-2小时后，适度活动；长期卧床患者如果自身情况允许，建议间断做下肢伸直，足背向后勾脚动作或穿弹力袜，没有意识或不能自主完成规定动作者，医生会建议使用足底静脉泵等物理加压的预防方式；对于已经处于高凝状态或确诊易栓症的患者，建议遵医嘱使用药物等来预防血栓的发生。2021年01月29日2672
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于岚副主任医师 河南省人民医院 生殖医学中心 今天我们要给大家科普另外一种容易引起胚胎停育的因素，那就是血栓前状态。血栓前状态(prelhrombolic state，PTS)又称易栓症，为一种止血、凝血和抗凝系统失调的病理过程。目前普遍认为妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿发育不良而出现流产、死胎早产子痫前期胎盘早剥。简单来讲就是输送营养的管道一旦被堵，胚胎发育没有生存物质的来源，就容易停止发育。我们所说的血栓前状态包括先天性和获得性。先天性血栓前状态被认为是由于与凝血和纤溶有关的基因突变造成，与其相关的指标有抗凝血酶Ⅲ（AT- Ⅲ）、蛋白C、蛋白S，同型半胱氨酸血症、亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变（MTHFR），等。获得性血栓前状态即由于其他后天因素引起的血液高凝状态，主要包括抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症等。在血栓前状态引起的反复胚胎停育的治疗中，抗凝治疗被公认为有效的治疗方法，包括低分子肝素、阿司匹林及中药等。其中，低分子肝素因不通过胎盘屏障、不分泌于乳汁，对母儿都有较高的安全性，但在少数人也可出现肝功损伤、过敏反应、出血、血小板减少、骨质疏松等，故在用药过程中要通过查血常规、凝血功能、肝肾功等进行监测，同时应及时的补充钙以预防骨质疏松的发生。对于高同型半胱氨酸血症者，通过补充叶酸、维生素B6、维生素B12可获得一定疗效，最好在孕前就开始治疗，同型半胱氨正常后才考虑怀孕，妊娠期间可用适量的叶酸，根据同型半胱氨的水平调整叶酸用量。对于抗磷脂综合征，我们将在明天进行详细的解读。有反复胚胎停育史的患者，在准备再次怀孕前如果检测指标提示有血栓前状态，建议在医生的指导下用抗凝药物以保证整个孕期胚胎正常发育。2019年11月06日3478
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易栓症相关科普号
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余娜 副主任医师
上海市第一妇婴保健院
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牟方祥 副主任医师
重庆医科大学附属第一医院金山医院
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