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李登举主任医师 武汉同济医院 血液内科 （一）概述静脉血栓栓塞性疾病(VTD)是一种由环境、临床和生物学危险因素相互作用而形成的多因素疾病。Virchow三联征是描述静脉血栓栓塞发病机制的主要理论，提出静脉血栓栓塞的发生是由于：血流停滞、血管内皮损伤和血液成分的改变（即高凝）。生物学上的易栓症（thrombophilia）是指存在一种或多种获得性或遗传的生物学危险因素，使患者易患静脉血栓栓塞症(VTE)。自从首次发现遗传性易栓症以来，学者们已经了解到不能孤立地解释遗传性易栓症。遗传性易栓症和其他遗传性及获得性危险因素之间的广泛相互作用是发展为VTE的综合性个体风险的重要决定因素。其中，存在或不存在短暂的诱发危险因素已被证明是VTE复发风险的最重要决定因素，通常比遗传性血栓形成患者具有更大的预后权重。因此，在评估VTE患者和决定是否需要长期抗凝治疗时，识别获得性的危险因素是至关重要的。暂时性或可逆性获得性危险因素一般包括手术、创伤、制动、住院、留置导管和高雌激素水平。VTE发作时若存在这些因素，被称作“诱发性（provoked）”VTE；无明显原因的称作“非诱发性（unprovoked）”VTE。原因不明、非手术引起和手术引起的VTE在1年的复发率约为10%、5%和1%。而此后的年复发率较低，分别为5%、2.5%和0.5%，基于此，美国胸科医师学会关于静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的治疗指南对于是否延长抗凝治疗决定给出一下建议：1)具有主要暂时性危险因素（例如手术、石膏）的患者：指南建议不要延长治疗时间，因为复发风险很低——5年内复发风险约为3%。2)具有轻微危险因素的患者（例如，雌激素治疗、卧床时间少于3天、长途汽车或飞机飞行后发生VTE）：指南不推荐延长抗凝治疗。这些患者的复发风险约为6%。3)对于具有持续危险因素的DVT或无明显原因的DVT，建议长期抗凝。延长抗凝治疗的基本原理是，大约30%的无诱因DVT患者会在5年内再次发生VTE。从指南中我们不难看出：抗凝持续时间依赖于有无诱发因素，而不是针对有无遗传性易栓症。因为尽管遗传性易栓症患者的VTE风险最高，但临床表型差异很大；有些患者在年轻时就发展为严重或危及生命的VTE，而有些患者在一生中可能不会发展为VTE。获得性易栓因素中要特别强调抗磷脂综合征（APLS），无诱因的VTE患者如果同时罹患抗磷脂综合征，则与复发风险增加相关，且可导致动脉血栓形成。如果患者出现与APLS相关的动脉血栓形成，华法林将被强烈推荐作为一线治疗。目前尚缺乏数据支持DOACs在此类患者中的疗效。虽然三阳性APLS患者被认为具有特别高的复发风险，但单阳性或双阳性患者中复发风险的证据较少。尽管狼疮抗凝物（LA）持续阳性的存在被认为是复发风险的唯一最强标志，但有数据表明，单独存在IgM水平升高的患者可能比其他实验室特征更少血栓原形成，低风险APLS还是可以选择DOACS的。动脉血栓形成和VTE有共同的危险因素，一级预防应侧重于生活方式的改变，如戒烟、保持健康体重、低胆固醇饮食和定期运动。（二）因子VLeiden突变因子V(FV)是一种促凝血因子，，当机体出现创伤或血栓形成倾向的情况下，FV在凝血酶原或活化凝血因子X(FXa)的作用下，转化成活化因子V（FVa），使得活化凝血酶原的产生速度大大提高，FVa与FXa等形成凝血酶原复合物，促进凝血。APC作为一种有效的天然抗凝血剂，可以降解FVa，减少凝血酶的产生。因子VLeiden基因（FVL）是凝血因子V基因点突变的结果（第1691位核苷酸由鸟嘌呤变为腺嘌呤），导致了单个氨基酸的变化（第506位氨基酸由谷氨酰胺替代精氨酸）；FVL突变导致FVa不易被裂解失活，FVa一方面能继续表达促凝活性，另一方面却对APC的裂解作用大大降低，从而产生APC抵抗，APC不能有效水解和灭活FVa和FⅦa，使得凝血酶生成增多，导致体内高凝状态，血栓形成风险增高。FVL突变是一种常染色体显性疾病，在欧洲血统的人中是最常见的遗传性易栓症，在高加索人中的等位基因频率约为4-6%。但只有大约11%的受影响者会经历VTE；绝大多数携带一个突变副本的人在他们的一生中永远不会经历VTE，因此，没有迹象表明在普通人群中筛查FLV突变的必要性，它对VTE复发也没有任何重要的预测价值，因此也不足以影响常规抗凝持续时间的医疗决定。凝血酶原G20210A突变是仅次于FVL的第二常见遗传性易栓症倾向，在高加索人中总患病率约为2%。病例对照研究的证据表明，杂合型凝血酶原G20210A突变个体发生VTE的风险增加了3至4倍，因此被认为是轻度血栓形成倾向。FVL或PT20210A的纯合性明显远低于杂合性，约占VTE患者的1%。最近的研究证明纯合子FVL、复合杂合子FVL、PT20210A以及严重AT缺陷患者妊娠期VTE通常存在高风险(＞2-3%)。尽管纯合子患者发生VTE的风险增加，但VTE的绝对风险仍然非常低，在没有先前VTE或短暂风险因素的情况下，不建议常规抗凝。（三）天然抗凝物质抗凝血酶（AT）、蛋白C(PC)和PS缺乏天然抗凝物质AT、PC和PS的缺乏是由基因中大量不同突变引起的，导致合成减少（I型）或功能减少（II型）；致病突变多为杂合突变，纯合性极其罕见。目前诊断通常借助于功能分析，值得注意的是，PS的正常范围比其他天然抗凝物质更宽，而且PS的功能分析存在技术特点，使其在建立遗传性PS缺乏的诊断方面不太可靠。因此，游离PS抗原水平的测定是诊断PS缺陷的最佳方法。要注意的是，PC、PS和AT的功能水平可能受到某些临床因素的影响：急性血栓形成可能降低水平，肝素可能降低AT，服用口服避孕药和怀孕期间的妇女的PS水平大幅下降；因此，在这些情况下对遗传性PS缺乏症的诊断需要慎重下结论。AT是遗传性易栓症患者中最少见的，在普通人群中的患病率约为0.02-0.2%。AT缺乏症首次VTE发作的优势比(oddsratio；OR)最高，约为16。【优势比（OddsRatio，OR）又称机会比、比值比，在病例-对照研究中，优势比指病例组中暴露与非暴露人数的比值（a/b）和对照组中暴露与非暴露人数的比值（c/d）的比，得出OR=ad/bc，所以又称交叉乘积比，该值表示暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度）】。当一个年轻的病人首次不明原因发生的近端DVT或PE，不愿意接受长期抗凝治疗时，AT缺陷的存在就强烈支持他一定要接受无限期抗凝，尤其是存在明显的家族史的情况下。PC和PS的缺乏的VTE的优势比分别约为7.5和5.4。PC缺乏的患病率为0.2-0.4%，而PS缺乏的患病率估计为0.03-0.5%。此外，在无诱因（unprovoked）VTE患者中，AT缺乏似乎具有更大的VTE复发风险，其比值比为3.6，而PC缺乏的比值比为2.9，PS缺乏的比值比没有明显增加。存在PS缺乏并一般不改变临床治疗决策（如疗程）。参考文献：MoranJ,BauerKA.Managingthromboembolicriskinpatientswithhereditaryandacquiredthrombophilias.Blood.2020Jan30;135(5):344-350.doi:10.1182/blood.2019000917.StevensS,WollerS,KreuzigerL,etal.AntithromboticTherapyforVTEDisease:SecondUpdateoftheCHESTGuidelineandExpertPanelReport.CHEST.2021;160(6):2247-59;ElenaCampello,PaoloPrandoni.EvolvingKnowledgeonPrimaryandSecondaryPreventionofVenousThromboembolisminCarriersofHereditaryThrombophilia:ANarrativeReview.SeminThrombHemost.2022Sep2.doi:10.1055/s-0042-1753527.PabingerI,ThalerJ.HowItreatpatientswithhereditaryantithrombindeficiency.Blood.2019Dec26;134(26):2346-2353.doi:10.1182/blood.2019002927.2022年10月31日
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2021年06月23日1909
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郭建明主任医师 宣武医院 血管外科 最近，浙江一位产妇分娩后多次出现大面积肺栓塞，命悬一线，经过医务人员的不懈抢救才转危为安。经过检查，最终发现反复将小于推入险境的罪魁祸首竟是“易栓症”。相信很多人听说过肺栓塞、静脉血栓，但对易栓症可能非常陌生。今天，跟大家讲讲易栓症是怎么回事，这种意外有没有可能避免。什么是易栓症血栓是血流在血管系统血管内表面所形成的小块。血栓性疾病，根据人体的部位大致分为以下几种：脑部有各种类型的脑梗塞；颈部有颈动脉内粥样斑块形成；肺部最常见的是肺栓塞；心脏是心肌梗死；腹腔内有肠系膜上动脉或肠系膜上静脉血栓形成、动脉血栓形成导致的脾梗死、肾梗死；下肢动脉或者静脉血栓形成。也就是说，血栓在什么部位形成，该部位就会形成相应的缺血或淤血症状。那么，“易栓症”这个名称就好理解了——容易形成血栓的疾病。在医学上，这是由于人体抵抗凝血的物质，由于先天原因、后天身体问题或环境影响，出现了抗凝障碍，导致人体非常容易发生血栓栓塞的一类疾病。血栓的形成有三大原因：一是血管壁损伤，如磕碰外伤导致的血管壁损失；二是血液流动缓慢，如长期卧床活动少或者血管受到了压迫，导致血流出现淤滞；三是血液成分改变，如血小板、凝血因子、抗凝因子、纤溶和抗纤溶因子等物质出现了缺失和异常。这些情形都会导致人体容易形成血栓，而易栓症就属于第三种原因。不少见只是难发现易栓症的来源主要有两个，先天遗传性易栓症和后天获得性高凝状态。这两种情况都是血栓易发倾向，且大多数表现为静脉血栓形成，少部分是动脉血栓形成。但实际情况是，大多数得了易栓症的人在被确诊之前并不知道自己有容易形成血栓的倾向。一旦他们遇到卧床、怀孕等增加血栓风险的因素之后，多种因素叠加在一起发挥影响，就会使出现血栓的风险大大增高。就像前文提到的产妇，本身患有易栓症再加上怀孕分娩，身体变成高凝状态，两个危险因素结合在一起，最终导致肺栓塞的出现。易栓症这种病原来没多少人知道，并不是因为它存在得少，而是因为没有检测出来。近些年，随着化验检查手段的不断改进，越来越多的患者被发现属于易栓症人群。因为目前仍有很多人并不知道自己其实是易栓症患者，所以没有确切的流行病发病率的数据。从门诊和病房的日程工作中，能很直观的感受到，很多以前不明原因反复血栓的患者，因为受制于当时检查手段的局限，一直找不到病因。后来随着化验诊断技术的提高，其中大多数被确诊，病因就是易栓症。单腿肿胀是静脉血栓典型表现但是，血栓也是有症状可循的，五种表现供大家参考。突然眩晕：这是血栓出现的典型症状之一，当血栓出现在脑部血管时，大脑供血会受到影响，尤其是常发生在早晨起床后。意识障碍。血栓栓子较大堵住主要血管时，可能会短时间内出现明显的意识障碍，包括抽搐、昏迷、嗜睡等情况。腹部疼痛。腹部动脉缺血会出现相应支配的脏器供血不足，严重者会出现肠管坏死或者内脏器官的梗死。脚麻脚冷。血栓出现位置较低时，会影响处于肢体末端的脚部的血供，导致脚局部缺血，感到脚麻、脚凉，走路越多症状越明显。四肢水肿。四肢血液回流到心脏的过程受到血栓阻碍后，可引起肢体肿胀，因此四肢，尤其是下肢突然出现明显的浮肿需要考虑是否和静脉血栓有关。其中，下肢静脉血栓的主要表现是突然发生一条腿明显肿胀，而且肿胀不会随着抬高患肢或者卧床休息减轻。肺栓塞的症状表现为呼吸急促、咯血、胸痛、心跳加快、头晕或失去知觉等。哪些人要警惕自己“易栓”如前所述，很多时候易栓症患者在出现血栓之前并没有任何先兆，因此对于特殊人群需要格外关注。包括由于脑梗死或者骨折需要长期卧床的患者、因为工作原因或者长途飞行经常久坐活动少的人群、经历妊娠、罹患肿瘤或者血管近期受过损伤的人群。这几类人都属于血栓风险较高、需要警惕血栓发生的人群。另外，如果发现自己没有长期卧床这类令血流速度变慢的因素，同时也没有血管损伤的问题，但是却出现了血栓，那就要把这个当做预警信号，到医院做进一步排查。确诊易栓症最重要的手段是实验室检验检查，抽血的结果对易栓症诊断具有决定性作用。化验的指标主要是凝血指标里面的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ，如果是易栓症，这些指标里面的一项或多项会明显低于正常值。有条件的医疗机构，还可做因子VLeiden突变、凝血酶原20210A突变、抗心磷脂抗体、抗β2-GP抗体、狼疮抗凝物和血小板计数，以及MTHFRC677T突变凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的评估。通常对于出现血栓的患者，医院一般都会常规进行易栓症的检查。抗凝治疗是第一位的易栓症导致的血栓疾病主要是静脉血栓，包括下肢深静脉血栓、髂静脉血栓、颈静脉血栓等。其最大的危害就是静脉血栓脱落，随血液转移至肺部，形成肺栓塞，可迅速导致人死亡。所以，出现腿肿或者可疑肺栓塞的症状，务必及时就医。如果怀疑存在下肢静脉血栓，建议进行下肢静脉超声检查，该检查方便、安全，大多数医疗机构都可以完成；如果怀疑出现了肺栓塞，需要进行肺动脉的CTA检查，来确认肺动脉内是否出现血栓栓塞。对于静脉血栓类疾病，一旦确诊需立即进行抗凝治疗，这是治疗血栓类疾病的基础。目前临床上应用普遍的是以利伐沙班为代表的新型口服抗凝药，即Ⅹ因子抑制剂，此外还有传统的经典肝素类抗凝药物。肝素抗凝效果和新型口服抗凝药的效果相似，不足之处在于低分子肝素需要皮下注射，对于老年人的操作较为不便。除了药物治疗之外，如果静脉血栓负荷大、病情严重，可能需要进行外科手术治疗。严重的下肢静脉血栓，临床上可以微创腔内进行血栓抽吸或者置管溶栓。严重的肺栓塞可选择肺动脉溶栓或者肺动脉内导管血栓抽吸，以便短时间内改善肺动脉血流，减低肺动脉压力，挽救患者生命。另外，得过血栓的患者在症状消失，如腿消肿之后，医生往往还会建议患者使用3-6个月的抗凝治疗。因为急性期后，血栓新发或复发的风险仍很高，患者要严格遵守医嘱，不要擅自停药。这里需要强调的是，如果是易栓症患者，抗凝治疗需要长期维持，甚至是终身服药。目前的口服抗凝药药效稳定，出血风险很低，和自身存在的血栓风险相比，服药是利大于弊。规律服药，发现异常立即就医，能最大限度地避免血栓事件的出现和出现之后导致的不良后果。【延伸阅读】预防血栓避免久坐新冠疫情反弹，春节又将至，外出活动减少导致居家活动较多，一些喜欢长时间坐着玩电脑、玩手机游戏、看电视或打麻将的人，无形中也增加了血栓形成的风险。相对于治疗，静脉血栓的预防更为重要，大多数静脉血栓的发生都可以通过预防避免。在日常生活中，需要注意以下几点：尽量避免长时间卧床或久坐，要适当运动，在久站或者久坐1-2小时后，适度活动；长期卧床患者如果自身情况允许，建议间断做下肢伸直，足背向后勾脚动作或穿弹力袜，没有意识或不能自主完成规定动作者，医生会建议使用足底静脉泵等物理加压的预防方式；对于已经处于高凝状态或确诊易栓症的患者，建议遵医嘱使用药物等来预防血栓的发生。2021年01月29日2672
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牟方祥副主任医师 重庆医科大学附属第一医院金山医院 普通内科 很多女性朋友反复胎停育几次，一直没找出确切病因，最后做了很多检查才恍然大悟，原来都是易栓症的锅。且这口锅还带毒。现在越来越多研究证实，孕期易栓症不仅会危及母子生命及健康，还是诸多妊娠并发症及合并症的“祸根”之所在。所以今天给大家说说易栓症与复发性流产间的事，希望大家能引起重视，尽早防范。一、易栓症和复发性流产的关系易栓症是指由于人体抗凝蛋白、凝血因子、纤溶酶原等先天的遗传性或后天获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的一种疾病状态。产科易栓症最常伴发的疾病就包括复发性流产，对于存在易栓症的女性，妊娠期就是一种高凝期，该特殊时期放大了易栓症形成血栓的风险，出现在胎盘微小血管内，就有可能导致胚胎停育、新生儿凝血功能异常、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、胎儿生长受限等情况。二、易栓症的病因易栓症分为先天遗传性易栓症和后天获得性易栓症，它们的病因不同。遗传性易栓症的病因有：抗凝蛋白缺陷（蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等）、凝血因子缺陷（抗凝血酶Ⅲ，凝血酶原G20210A突变、异常纤维蛋白原血症等）、纤溶蛋白缺陷（组织型纤溶酶原激活物(t-PA)缺陷症、纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多等）、代谢缺陷（高同型半胱氨酸血症等）。获得性易栓症的病因有：抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、肾病综合征、急性内科疾病(充血性心力衰竭、严重呼吸疾病等)、炎性肠病等。易栓高危因素：高龄、形成既往史、长时间制动、创伤及围手术期、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、静脉留置导管三、易栓症的治疗（一）、易栓症的检查方法有哪些？凝血常规（PT、APTT）、血小板聚集率、D-D二聚体、同型半胱氨酸（Hcy）、凝血酶III活性、蛋白C、蛋白S、a2纤溶酶抑制物、狼疮抗凝物测定、凝血因子活性、MTHFR基因检测、抗磷脂抗体等。一旦确诊为“易栓症”，孕前的女性朋友需征询医生的意见，在医生进行评估后再确定是否适合怀孕，同时孕前也要积极改善生活方式，处理对血液高凝状态有影响的原发病（高血压、糖尿病和脂质代谢异常）等；而对于已经怀孕的女性朋友，则要加强孕期管理，如均衡营养，避免久坐和劳累，积极监测胎儿等。（二）、需要治疗的情况对于孕期易栓症的治疗我们需要具体情况具体分析，并非所有易栓症都会发展成血栓，所以孕期易栓症的治疗也要求一定的特征，以下情况的易栓症是需要治疗的：1.妊娠期妇女有明确遗传性易栓症病史；2.伴有静脉血栓、肺栓塞等家族史或过去史；3.有不良妊娠史如：3次及以上流产史、死胎史、死产史，凝血检查异常者；4.合并系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）；5.合并有糖尿病或子痫前期等产科并发症；6.心脏瓣膜置换术（三）、如何治疗易栓症？易栓症的治疗主要包括抗凝，以及引发易栓症的病因治疗。但考虑到复发性患者的安全问题，我们常用的药物主要是阿司匹林、低分子肝素、B族维生素、叶酸、丹参等，用药一定要谨遵医嘱，切忌盲目自行用药。2019年05月24日7925
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