肢端肥大症

对于因分泌生长激素（GH）的垂体腺瘤而患有肢端肥大症的妇女，怀孕需要考虑：(1) 怀孕对垂体腺瘤的影响，包括肿瘤综合征和GH/IGF-1的分泌；(2) GH/IGF-1分泌过多对孕妇和胎儿的影响；(3) 垂体手术和药物治疗（多巴胺受体激动剂、体肽类似物、GH受体拮抗剂）对孕妇和胎儿的影响。 肢端肥大症是一种以生长激素（GH）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素的浓度和作用变化为特征的疾病。所有这些激素在怀孕期间也很重要。事实上，胎儿-胎盘之间的作用或多或少地代替了GH和IGF-1的控制，不仅在正常生理情况下如此，在肢端肥大症中也有一定程度的控制。当怀孕期间继续使用治疗高GH水平或作用的药物时，多巴胺激动剂、体肽类似物和GH受体拮抗剂等，现有的数据表明，到目前为止对母亲或胎儿没有不良后果。但是，强烈建议在怀孕期间停止任何医疗干预，直到有更多关于这些药物安全性的数据。

【导读】 中年男性，以“面容手足粗大”等典型肢端肥大症症状起病，查随机生长激素34.3μg/L↑，MRI发现垂体瘤。患者先后3次接受经蝶垂体瘤切除手术，每次手术间隔仅为1年。第三次术后3个月、6个月行伽马刀治疗。2016年8月随访发现病灶明显增大为2.0cm×1.7cm。复习第三次病理Ki-67指标约30%。 肢端肥大症诊断容易，但是通过综合治疗达到内分泌功能完全缓解达标仍是挑战，尤其是侵袭性不典型垂体GH瘤。亚专科、多学科合作是成功治疗的关键。 【病例简介】 患者，男，57岁。因“面容手足变化10余年，经蝶垂体瘤三次术后”，于我院内分泌科就诊。患者2011年6月因鼻塞外院就诊，被医生识别有肢端肥大面容，查随机生长激素（growth hormone，GH）34.3μg/L↑，磁共振成像提示垂体瘤（影像资料遗失）。当地医院于2011年6月行经蝶垂体瘤切除术。术后病理示：垂体腺瘤，P53（弱+）,Ki-67 5%～6%,GH（-），PRL（-）。术后肿瘤少量残留，随机GH 17.4μg/L（45.2mU/L）↑，嘱观察随访。2012年5月患者至医院复查MRI示术后残留肿瘤增大（图1A），于当地行第二次经蝶垂体瘤切除术，病理示垂体腺瘤，Ki-67 3%～5%，P53（-）。术后3个月复查存有肿瘤残留（图1B），嘱观察。2013年6月复查MRI提示肿瘤明显增大（图1C），遂行第三次手术，术后病理示垂体腺瘤，P53少数阳性，GH（+），Ki-67 30%。患者遵医生建议于术后3个月、6个月分别两次行立体定向伽马刀放射治疗，针对鞍区病灶以35%等边缘剂量曲线包绕，照射剂量为9～9.2Gy/（F·d），具体照射计划不详，伽马刀治疗后肿瘤控制较好，患者每年坚持随访（图1D～E）。2016年6月（伽马刀治疗后两年半）复查鞍区MRI发现肿瘤增大（图1F），同年8月患者复查鞍区MRI发现肿瘤增大明显（图1G），至华山医院MDT门诊就诊，经讨论予先收治内分泌科行全面评估后至神经外科手术治疗。 图1 患者既往鞍区MRI回顾 A.2012年5月第二次术前垂体MRI增强提示：垂体瘤；B.第二次术后3个月垂体MRI提示：垂体GH瘤术后残留；C.2013年6月第三次术前垂体MRI增强提示：垂体大腺瘤；D.第三次术后3个月MRI提示，垂体GH瘤术后残留，拟行伽马刀治疗；E.两次伽马刀后6个月，肿瘤控制较好；F.2016年6月伽马刀后2年5个月，垂体MRI增强提示肿瘤复发；G.2016年10月第四次术前，肿瘤较前增大明显；H.第四次术后，肿瘤达镜下全切，术后随机GH 0.5mU/L 体格检查：体温36.7℃，脉搏82次/分，呼吸18次/分，血压130/80mmHg，身高173cm，体重70kg。发育正常。患者肢端肥大症面容：体毛及面容皮肤粗糙、上颌变宽、前额隆起、鼻唇增厚、下颌增宽、手指及脚趾各关节粗大、手足部皮肤皱褶明显、足跟部肥厚。 【实验室及辅助检查】 血、尿、粪常规及肝肾功能基本正常。 血皮质醇（上午8：00）：0.21μg/dl↓。 甲状腺功能：TSH 0.086mIU/L↓，TT3 1.16nmol/L↓，TT4 47.6nmol/L↓，FT3 3.73pmol/L，FT4 9.69pmol/L↓。 性腺轴激素：LH 0.48IU/L↓，FSH 1.96IU/L↓，T 0.09nmol/L↓。 IGF-1 846μg/L。 FBG：6.1mmol/L；HbA1c：6.3%。 胸片、心电图、心脏超声：未见异常。 睡眠监测：睡眠呼吸暂停低通气综合征，重度阻塞型；夜间睡眠低氧血症,重度。 肠镜：结肠黑变病。 超声：双侧甲状腺结节样病灶，TI-RADS：2类；胆囊小息肉。 【内分泌功能试验】 GH高糖抑制试验：GH谷值3.85μg/L(10.01mU/L)。 【诊治经过】 根据患者的临床表现和既往手术病理，垂体GH瘤诊断明确；根据患者病理中P53、Ki-67结果，结合反复手术、术后残留病灶生长快速和放射治疗疗效差的情况，诊断为不典型垂体GH瘤。同时并发糖尿病，睡眠呼吸暂停低通气综合征、甲状腺结节以及结肠黑变病等疾病。 患者三次手术史，两次伽马刀放射治疗，目前查晨血皮质醇＜3μg/dl、TT3、TT4、TSH降低和T、FSH、LH降低，诊断垂体功能减退诊断明确。予醋酸可的松早25mg和下午12.5mg、左甲状腺素50μg（每日1次）以及十一酸睾酮40mg（每日2次）替代治疗。 针对患者垂体瘤病灶和目前生化未缓解情况，MDT讨论下一步处理方法。 【MDT讨论与临床决策】 问题：不典型垂体GH瘤三次手术和两次伽马刀治疗后如何进一步处理？ 影像科意见：患者第二次术前垂体MRI增强提示垂体瘤，瘤体向鞍上发展，压迫视交叉。第二次术后3个月垂体MRI提示：鞍区内强化不均，可见GH瘤术后残留。7个月后第三次术前垂体MRI增强提示：垂体大腺瘤，较前片病灶可见明显增大，向鞍上发展，并见坏死囊变区域。第三次术后3个月MRI仍提示垂体GH瘤术后残留，建议行伽马刀治疗。两次伽马刀治疗后6个月MRI可见肿瘤尚控制较好。伽马刀术后2年5个月，垂体MRI增强提示肿瘤复发。4个月后（第四次术前）肿瘤较前增大明显，继续向鞍上及鞍底生长。该病例为一例较为明确的不典型垂体瘤，肿瘤生长较快，复发频繁，术后鞍内解剖结构混乱，本次治疗后应密切规律、定期复查垂体MRI增强（建议每三个月复查一次），如发现病灶体积增大，侵犯周围结构，提示复发可能。 内分泌科意见：患者有典型肢端肥大面容，随机GH高达34.3μg/L，MRI提示垂体腺瘤术后残瘤增大。虽然术前未行GH高糖抑制试验和血清IGF-1检测，但“肢端肥大症，垂体GH瘤”的诊断明确，且经手术病理证实。其次，该患者因长期肢端肥大症激素未缓解而影响全身多个系统(心血管、呼吸等)，本次收治内分泌科首先予以全面评估，了解已出现并发症，并及时针对垂体功能减退进行激素替代治疗。对于该病例，患者已经历3次手术及2次伽马刀治疗，血皮质醇（上午8：00）0.21μg/dl↓，FT4 9.69pmol/L↓，垂体前叶功能减退诊断明确，需即刻行相应的激素替代治疗。该患者术前评估示心肺功能尚可耐受手术，无明显手术禁忌，如能全切，手术仍应为首选治疗方式。如经济条件许可，且药物敏感，则可先尝试使用生长抑素类似物注射治疗。 神经外科意见：目前，针对潜在手术治愈可能的垂体大腺瘤患者，手术仍为一线治疗方法[1，2]。不典型垂体瘤因绝大多数为大腺瘤或者侵袭性垂体瘤，所以手术技术特别是初次手术治疗尤为重要。该患者最近MRI增强示肿瘤未侵犯右侧海绵窦，侵袭左侧海绵窦情况为Knosp Ⅱ级，尚有全切可能，所以经内分泌科全身状况评估、排除手术禁忌后仍应首选经蝶手术治疗。本例患者已经行3次经蝶手术及2次伽马刀治疗，蝶窦及鞍区瘢痕组织增生严重，手术风险较大，术中应注意严密保护正常垂体并时刻利用多普勒超声定位双侧ICA走行位置，如肿瘤质地较软，可利用刮匙及吸引器缓慢吸出；若质地较韧，也应轻柔操作，逐步切除肿瘤，避免粗暴撕扯。 神经放射外科意见：现患者垂体前叶功能减退与放疗关系不除外。但考虑到此例患者病理为非典型垂体瘤且反复复发，放射治疗仍不可少。患者前两次伽马刀治疗剂量均偏小，应根据病理结果适时调整照射剂量。如患者再次接受手术治疗，术后3个月随访复查时可根据鞍区MRI情况行伽马刀治疗，周边剂量应＞20～25Gy，最好包裹整个术前肿瘤范围（若医院条件不同则普通放射治疗及射波刀均可选择）。放疗期间及放疗后应密切监测垂体内分泌功能，警惕垂体危象的发生。 临床综合分析与决策：本病例经MDT门诊讨论结论，该患者虽已经历3次手术，但从MRI上来看，肿瘤侵袭左侧海绵窦情况为Knosp Ⅱ级，尚有全切可能，建议先行内镜下经蝶垂体瘤切除术，争取术中全切，达术后内分泌缓解。同时根据术中情况、术后MRI及血GH指标制定进一步治疗方案。 【随访与转归】 与患者及家属充分沟通告知手术风险和预后，于2016年10月14日行内镜下经蝶垂体瘤切除术，肿瘤呈灰红色，质地软，血供一般，最终达镜下全切除（术后磁共振证实）（见图1H）。术后病理报告内容:不典型垂体GH型腺瘤，GH（+），P53（-），Ki-67 15%（图2A～D）。术后第3天随机GH 0.5mU/L(0.2μg/L)。 图2 不典型垂体GH型腺瘤免疫组化结果（×400） A.瘤细胞核异型，核分裂象可见；B.瘤细胞GH阳性表达;C.P53部分阳性;D.Ki-67标记细胞增殖指数较高(约8%) 患者术后生化达完全缓解标准，3个月后复查MRI未见肿瘤复发，考虑到病理类型为不典型垂体瘤及多次手术史和放疗史，建议来院行伽马刀治疗，照射包括整个术前肿瘤范围，周边剂量25Gy。伽马刀治疗期间及治疗后患者未出现视力下降、垂体危象等并发症，HPA轴及HPT轴合理替代治疗。 目前患者接受内分泌科长期随访观察并维持口服醋酸可的松早25mg、下午12.5mg，左甲状腺素25μg/d替代治疗，患者整体情况较好。2017年3月9日来医院随访，血GH 0.6～0.7μg/L，IGF-1 274μg/L，鞍区MRI增强未见肿瘤复发，嘱半年后来医院继续随访。 【经验与体会】 不典型垂体瘤的识别和综合治疗 根据2004年WHO的病理诊断标准，不典型垂体瘤（atypical pituitary adenomas，APA）病理确诊需要满足以下几点：Ki-67指数＞3%和/或P53阳性；核分裂象增多；无其他地方转移[3]。APA并不罕见，但总是被忽视。据文献报道，APA占垂体瘤比例2.7%～14.8%，其中绝大多数为大腺瘤（82%～100%）[4，5]，APA在垂体瘤各亚型中均有发生，不同功能垂体瘤不典型腺瘤发生率存在差异[6]。在既往垂体瘤病例报告中，APA中约45%的患者影像学上表现为典型的侵袭性垂体瘤。有文献报道称，在随访5年以上的病例中，APA复发率7倍于典型垂体瘤[4]。APA具有生长快、全切率低、易复发等特点，如果初次手术能做到镜下全切，则患者病情进展程度及复发概率均会得到有效控制。充分有效联合手术、放射治疗是控制难治性垂体瘤的关键所在，必要时也可尝试联用化疗药物。 APA影像学上主要特点为侵袭性改变：体积较大，形态不规则，可见分叶样改变。由于生长较快，常可发生出血、坏死或囊变，因此其密度或MRI信号常不均匀，增强后亦呈明显不均匀强化。肿瘤可向上生长突入鞍上池，压迫或侵犯视神经；向下侵入蝶窦，或向两侧侵入海绵窦包绕颈内动脉。蝶鞍扩大，前后床突骨质吸收、破坏、鞍底下陷。除了鞍内，肿瘤还可生长至鞍外，侵犯脑实质。手术或放疗后随访中，反复复发亦是本病的特点。术区结构紊乱，残留病灶形态异常且迅速增大，开始侵犯周围组织可提示复发可能。 肢端肥大症影响全身各个系统(心血管、呼吸、骨骼、某些系统肿瘤形成等)，诊断时应予以全面评估，包括血压、血脂、心电图、心脏彩超、呼吸睡眠功能的检测，甲状腺超声和肠镜等选择性检查。对于APA病例，患者往往经历多次手术及放化疗，所以出现垂体前后叶功能减退的比例较高。大多需要内分泌科进行全面、规律的密切随访，观察垂体各激素轴波动情况，特别是针对围术期的术前及术后激素水平的评估，及时发现垂体功能减退并对其进行相应的替代治疗。一般建议术后每3个月进行一次随访，随访内容包括鞍区MRI增强和垂体前后叶功能，以及针对不同肿瘤亚型选择性对各靶器官、靶系统进行监测。 替莫唑胺作为一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡，替莫唑胺在脑胶质瘤的治疗中已成为常规序贯治疗手段。有文献报道替莫唑胺可以较好地控制不典型垂体瘤或垂体癌的肿瘤细胞增殖进程[7]。对于多次手术、放疗或药物治疗难以控制的病灶，或可考虑联用替莫唑胺进行治疗。有综述统计在已报道的替莫唑胺治疗案例中，约42%的肿瘤体积缩小，27%的肿瘤未见继续增大[8]。替莫唑胺治疗不典型垂体瘤的推荐用法为：（150～200mg/m2）×5天，每月为1个疗程，3个疗程后评估影像和/或生化缓解情况，总治疗计划应满12个疗程。但因目前还缺乏大规模临床试验结果，替莫唑胺应用于不典型垂体瘤的疗效及总体预后情况还有待考证。 【专家点评】 此病例是典型的难治性功能型垂体瘤治疗策略的选择困惑。对于接受多次治疗后短期内复发的垂体瘤病例，应密切关注病理结果、随访治疗效果（影像和生化），及时识别及诊断APA。当患者经过多次手术及放疗后，后续治疗策略的选择应尤为谨慎，患者整体机体耐受及心理情况均应纳入评估体系。该患者复发肿瘤直径2cm左右，局限于鞍内尚有全切可能，且年纪、整体身体情况均耐受手术，无明显手术禁忌，遂先选取外科手术治疗。如肿瘤侵袭海绵窦等周边组织较严重，也可选择先尝试使用生长抑素类似物进行3～6个月术前短期治疗，如肿瘤缩小，侵袭等级下降，则可增加全切概率。如术后未缓解，应联合放射、药物治疗等密切随访观察，必要时可尝试联用化疗药物。同时，应密切监测患者合并症及垂体各轴的功能，给予合理干预，改善患者生活质量和预后。 2017年公布的WHO内分泌系统肿瘤分类新版本摒弃了不典型垂体腺瘤这一分类诊断，建议通过评估肿瘤增殖潜能，如计数核分裂象和Ki-67指数，以及周围组织有无肿瘤侵犯等其他临床参数，来评估个体病例是否考虑为具有侵袭性生物学行为的腺瘤。基于病例诊治的时间，本病例依旧保留了不典型垂体瘤这一诊断。 参考文献 [1] 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会神经外科学分会, 中国垂体腺瘤协助组. 中国肢端肥大症诊治指南. 中国实用内科杂志, 2013, 33(7): 519-524. [2] Katznelson L, Laws ER Jr, Melmed S, et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocr Metab, 2014, 99(11): 3933-3951. [3] Al-Shraim M, Asa SL. The 2004 world health organization classification of pituitary tumors: what is new. Acta Neuropathol, 2006, 111(1): 1-7. [4] Tortosa F, Webb SM. Atypical pituitary adenomas: 10 years of experience in a reference centre in Portugal. Neurologia, 2016, 31(2): 97. [5] Del Caro MD, Solari D, Pagliuca F, et al. Atypical pituitary adenomas: clinical characteristics and role of ki-67 and p53 in prognostic and therapeutic evaluation. A series of 50 patients. Neurosurg Rev, 2017, 40(1): 105. [6] Zada G, Woodmansee WW, Ramkissoon S, et al. Atypical pituitary adenomas: incidence, clinical characteristics, and implications. J Neurosurg, 2011, 114(2): 336-344. [7] Ji Y, Vogel RI, Lou E. Temozolomide treatment of pituitary carcinomas and atypical adenomas: systematic review of case reports. Neurooncol Pract, 2016, 3(3): 188. [8] Halevy C, Whitelaw BC. How effective is temozolomide for treating pituitary tumours and when should it be used. Pituitary, 2017, 20(2): 261-266. 本文源于复旦大学附属华山医院《垂体疑难病多学科诊治病例精选》，主编叶红英，王镛斐。欲查看更多精选病例，请购买原书。

2021年8月，我们收治了两例手足肥大的患者。一位是30岁青年男性，患者面部宽大、眉弓突出、巨鼻大耳、嘴舌肥大、肢端肥大。追问病史后我们发现，该患者早在6年前就已逐渐出现了面容改变、鞋不合脚、肢端肥大的症状。然而，并没有引起患者或其家属的重视，直到2个月前因为颈椎疼痛查头颈部MR，发现垂体肿瘤，这才转来我院就诊。另一位是31岁青年女性，1年前出现手脚变大，嘴唇变厚的情况，同样地，并没有引起重视，直至今年8月在当地医院行MR检查考虑垂体大腺瘤才转来我院。这两例病人均诊断为：“垂体生长激素型腺瘤”，在完善相关检查和术前准备后，我们以神经内镜经鼻行微创手术治疗，从外观上根本看不见手术刀口。手术效果立竿见影，第一位患者术后第二天，生长激素（GH）水平即从术前的129.95μg/L（正常范围：0.03～2.47μg/L）降至10.84μg/L，类胰岛素样生长因子-1（IGF-1）从术前的>1000ng/mL(正常范围：116～334ng/mL)降至809ng/mL。第二位患者术后第二天的生长激素水平从术前的26.12μg/L（正常范围：0.126～9.88μg/L）降至0.39μg/L，类胰岛素样生长因子-1从863.0ng/mL(正常范围：97.1~317.0ng/m)降至371.0ng/mL。两位患者均反应术后手脚松了好多，容貌也较前变美。就这两例病例来看我们不难发现，患者是以面容改变，肢端肥大发病，这是由于垂体肿瘤致生长激素分泌过多所致，这种由于垂体分泌过量的生长激素而导致的内分泌代谢性疾病称为“肢端肥大症”或“巨人症”。发生于青春期前，骨骺部未融合者为巨人症；发生于青春期后，骨骺部已融合者为肢端肥大症。病因为垂体前叶生长激素细胞腺瘤或增生。占垂体瘤中第三位。男女之比1．3-2．2：1。外科手术是目前垂体肿瘤治疗的主要方法。“肢端肥大症”早期可无症状，而后逐渐出现面增长变阔，眉弓颧骨突出，巨鼻大耳，唇舌肥厚，下颌突出，牙齿稀疏，鼻翼与喉头增大，指趾粗短，掌趾肥厚，全身皮肤粗厚，多汗，多脂，语言钝浊，容貌趋丑陋。患者可出现甲状腺、性腺等内分泌功能异常，如甲亢，男性性欲亢进，女性月经紊乱等，晚期出现肿瘤压迫症状可有头痛、视力下降、视野缺损和高血压等症状。因此，若早期出现手足肥大，面容改变等症状，特别是青春期后无明显诱因出现此类症状的患者，不能置之不理，应注意垂体肿瘤可能，及早行垂体功能、颅脑CT及颅脑MR等检查，做到早发现，早诊断，早治疗。陈镇洲科室副主任、主任医师、医学博士、留美医学博士后、硕士研究生导师专业特长：胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、室管膜瘤、听神经瘤、神经鞘瘤等脑、脊髓肿瘤的微创治疗；重型颅脑损伤、脑出血、脑缺血的综合救治；神经修复治疗（中风或脑外伤后瘫痪的外科治疗、面瘫修复、植物人催醒）；干细胞移植治疗脑中风的临床研究。专家门诊：星期一下午

福州今年65岁的林大姐。最近几年背变得越来越驼了，起初她以为是脊椎的问题，并没有太在意，可就在最近的三年里，她的背变得越来越弯，已经到了无法伸直的地步。不仅如此，林大姐还出现了严重的头痛，甚至手也出了问题，不仅手指失去了知觉，而且变得很硬很硬，连扣子都不能自己扣了。林大姐这才知道害怕，赶紧到医院检查，结果她的问题居然是出在了脑子里。究竟林大姐得了什么病呢？ 其实林大姐得的病叫肢端肥大症，病根儿就在脑袋里面一个叫垂体的器官。垂体是人体内的内分泌调节中枢，其中负责分泌生长激素（GH）的细胞长了瘤子，人体内生长激素（GH）就会超标，进而引发一系列的问题。如果是在儿童或青春发育期生长激素（GH）分泌增多，就会发生巨人症，而若发生在成人期，由于骨骺已闭合，身高无法继续生长，便只有软组织继续增生，最终就成为了肢端肥大症。 由于生长激素（GH）可以促进骨骼以及软组织的生长，肢端肥大症患者常常具有特殊的面容，主要包括：眉弓外突，下颌突出、牙缝增宽、鼻子宽大、皮肤增厚、唇厚舌肥，毛孔粗大、手脚增粗增大。 眉弓突出下颌突出牙缝增宽鼻子宽大嘴唇肥厚手指增粗脚增大，鞋码增大肢端肥大症可不仅仅会使得容貌变得丑陋，更可怕的是它所带来的并发症。主要包括糖尿病、超重、高血压、心肌肥大、心力衰竭、呼吸睡眠暂停低通气综合征、骨质增生、关节僵硬、驼背、肌肉无力，甚至会造成视力减退、视野缺损。 由于垂体生长激素腺瘤通常生长缓慢，由其所造成的外观改变也是逐渐出现的，很难被患者本人及其长期生活在一起的家属察觉，许多患者是在与长期未见的老同学、老朋友见面时被发现容貌改变，而患者常常也不以为意，直到出现其他更加严重的症状才前往医院就诊。因此，肢端肥大症的诊断常常会被延误几年甚至几十年的时间。其实，在肢端肥大症的诸多隐匿表现中有一点较容易被患者察觉，那就是随着足部的骨质和软组织增生，患者所穿的鞋码也不断的增大。如果成年后鞋码还在增加那就要引起重视了。 如果不幸患上了肢端肥大症怎么办呢？别慌！目前肢端肥大症的治疗手段有许多种，主要包括手术、药物和放射治疗。其中，手术是最重要的一线治疗方法，而神经内镜下经鼻蝶窦垂体肿瘤微创手术是首选手术方法。 药物治疗，目前最常用的是生长抑素类似物，它不仅可用于术前缩小肿瘤体积、缓解临床症状、改善并发症，为手术治疗创造条件，而且对于术后肿瘤残留的患者，生长抑素类似物也是首选药物。另外一类较少使用的是多巴胺受体激动剂，也能够在一定程度上使症状得到改善。 而对于那些术后肿瘤残留、不适宜再次手术，或不能耐受药物治疗或药物不能控制的患者，可以选择进行放射治疗。

肢端肥大症是一种罕见的疾病，根据临床研究数据显示，一个肢端肥大症患者平均需要8年的痛苦时间才能确诊，很少人知道它的症状，很多人都认为，随着年龄的增加、身材的改变，手脚自然会增大，容貌自然也会改变。然而，有些不明原因的容貌改变，值得警惕。不少患者因为没有意识到这也是一种病，从而延误了治疗。 目前我国肢端肥大症诊治中的问题 1、就诊率低，就诊不及时 我国肢端肥大症患者的就诊率很低，医生和患者对该病缺乏足够认识。一些患肢端肥大症的患者直到慢性并发症晚期（如糖尿病、高血压、心肌肥大等）才意识到需要就诊，医生常未能早期发现和诊断该病。 2、各级医院的诊断、治疗以及随访监测水平参差不齐 主要表现为反映病情活动性的主要生化指标血GH及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的测定不普及（大城市才有，测定方法不统一；术前缺乏全面评估等。） 3、治愈标准不统一 我国肢端肥大症达到治愈标准的血GH水平不统一：有些地区以葡萄糖负荷后血浆GH<10ug/L或<5ug/L为标准；也有地区以术后基础血浆GH＜5ug/L、葡萄糖负荷后血浆GH<2ug/L作为治愈标准；有些地方常以患者主诉、体征来判断。 4、未形成广泛的多学科干预体系、缺乏诊疗规范 肢端肥大症的治疗需要内分泌科、放射科、神经外科及放疗科等多科协作。 5、疾病管理模式尚不完善 由于医生对疾病认识不够，不重视治疗后随访，其次患者就诊不方便，因此一部分患者并未完全达到治愈标准。 肢端肥大症治疗目标 1）将血GH水平控制到随机GH水<2.5ug/L，而在口服葡萄糖负荷后血GH水平低于1ug/L； 2）使血IGF-１水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范围； 3）消除或者缩小肿瘤并防止其复发； 4）消除或减轻临床症状及并发症，特别是心脑血管、呼吸和代谢方面的紊乱； 5）垂体功能的保留以及重建内分泌平衡。 手术仍是肢端肥大症治疗的首选途径 1、在获得对疾病的控制方面，外科手术的作用在于切除肿瘤，明显和迅速的缩小肿瘤体积，所以手术切除垂体生长激素腺瘤是治疗肢端肥大症的首选治疗方法。随着医学技术的不断发展，及纤维手术精确度的不断提高，垂体腺瘤的治疗已成为颅内肿瘤中最趋完善的领域。 2、手术治疗的优势是快速降低GH水平，缩小或完全切除肿瘤。经蝶手术切除垂体腺瘤对肢端肥大症患者安全有效。对于新诊断的肢端肥大症患者，约75%为大腺瘤，25%为微腺瘤，而经蝶手术的治愈率（国际标准）分别是微腺瘤80-91%，大腺瘤40-52%。就术后并发垂体功能减退而言，微腺瘤罕见，大腺瘤约为5-10%。 3、手术前后应用生长抑素类似物具有良好疗效，强调所有术后均需术后定期、长期随诊，观察临床症状，监测GH和IGF-1水平，定期进行影像学检查。 药物治疗方案 药物治疗在肢端肥大症各阶段越来越受重视目前，临床上用于肢端肥大症的治疗药物有三种：生长抑素受体配基及生长抑素类似物、多巴胺激动剂、GH受体拮抗剂。根据临床疗效和安全性结果，生长抑素类似物是首选药物。而在生长抑素类似物中，两种长效生长抑素类似物—奥曲肽长效制剂（善龙）和兰瑞肽，目前是国内和国际推荐的最主要治疗药物。 生长抑素类似物 此类药物的优点是疗效确切，安全性、耐受性良好。 关于疗效：70%的患者GH和IGF-1水平恢复至正常，无效率仅5%左右，其余25%患者的GH水平也显著降低，临床症状和体征明显改善。 关于安全性：综合各个临床研究结果表明，应用善龙后发生胆结石多见于原本胆囊不健康，存在病变基础的患者，若超声下显示胆囊壁毛糙等。除胆囊结石外，其他不良反应均很轻微。 因此在肢端肥大症的治疗过程中，生长抑素类似物主要在以下阶段发挥作用： 1、首选治疗：适用于出现并发症，代谢紊乱严重，不适于手术或恐惧手术治疗的患者。 2、术前预先治疗：目的是缩小肿瘤体积，为手术完全切除肿瘤创造条件，提高手术疗效。 3、术后辅助治疗：适用于术后GH水平仍然未达标的患者 4、放疗后过渡治疗：放疗后GH水平降低缓慢，在这期间，生长抑素类似物可以作为过渡治疗 5、并发症治疗 多巴胺受体激动剂 多巴胺受体激动剂可以通过下丘脑的多巴胺受体而抑制GH释放。其主要缺陷是疗效不理想。第一代多巴胺受体激动剂溴隐亭和新型多巴胺激动剂（如喹高利特等）使GH水平达标的比例分别不超过10%-20%。 GH受体拮抗剂（如已上市的培维索孟）是相对较新的一类药物，其特点是起效快，快速降低IGF-1水平。缺点是安全性尚未得到国际大规模研究的认可。 放疗 垂体放疗通常不作为首选治疗方案，最常用于术后病情缓解不全残留肿瘤的辅助治疗。新型放疗方法包括立体定向放射治疗、立体定向放射手术和质子治疗等。其目的就是减少靶周边剂量，提高疗效，降低放射损伤。 如果你发现近几年鞋号越来越大、颧骨变突、额头变宽、声音越来越低、手指变粗、皮肤变糙，要当心是否为生长激素型垂体腺瘤导致的肢端肥大症。及早发现，及时手术切除，使生长激素恢复正常，面容可逐渐恢复。

1、什么是肢端肥大症所谓肢端肥大症，顾名思义，就是患者的手足出现增粗的改变，与此同时，肢端肥大症患者还可能出现颧弓突出，口唇增厚，牙齿稀疏等面貌改变，我们经常说是“越长越丑”了。如果出现这些改变，就需要警惕，及时到医院检查明确。2、为什么会出现肢端肥大症肢端肥大症的出现，是由于体内生长激素分泌过多而导致的。当生长激素过度分泌时，会引起骨骼以及软组织过度增生，导致手足变粗，口唇增厚等改变。95%以上的肢端肥大症由于分泌生长激素的垂体瘤所导致。因此，临床上很多时候，我们将两者等同。3、肢端肥大症会有什么表现除了之前提到的口唇增厚，手足增粗，颧弓突出等外观改变。肢端肥大症患者还可能存在高血压，糖尿病，关节疼痛，腕管综合征，睡眠呼吸暂停等多种临床表现，严重影响患者的生存质量。4、肢端肥大症该如何治疗目前肢端肥大症的治疗方法主要有手术，药物以及放疗三种。手术仍是大多数情况下的首选治疗方案，但也要根据患者实际情况进行评估选择。

垂体生长激素（growth hormone, GH）腺瘤患者又被称为“肢端肥大症”患者。该类患者由于血中生长激素（growth hormone, GH）及胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1, IGF-1）升高，造成特征性外貌表现，如面容丑陋、鼻子增大，嘴唇增厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多；随着病程延长更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颚前突、有齿疏和反咬合、枕骨粗隆增大后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等。 该病除引起以上特征性外貌表现外，还可引起相应的合并症： 1、垂体瘤压迫、侵犯周围组织引起的头痛、视力下降、视野缺损； 2、心脑血管系统受累：高血压、心肌肥厚、心脏及大血管扩大、心律不齐、心瓣膜病、心功能减退甚至心衰、动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死和脑出血等； 3、糖耐量减低及糖尿病； 4、呼吸系统受累：舌肥大、语音低沉、通气障碍、喘鸣、打鼾和睡眠呼吸暂停、睡眠低氧、呼吸道感染； 5、骨关节受累：滑膜组织和关节软骨增生、肥大性骨关节病、髋和膝关节功能受损； 6、女性闭经、泌乳、不育，男性性功能障碍； 7、甲状腺癌、结肠息肉、结肠癌、肺癌等发生率增加。 以上合并症的发生降低了患者的生活质量，并在一定程度上增加了患者的远期死亡率。每例肢端肥大症患者均有可能发生以上并发症，当您发现面容改变、手指增粗、鞋号短期内增大，加之一种或几种以上合并症表现时，可能是肢端肥大症的早期信号，应尽早医院就诊。研究表明，早期发现并对疾病及合并症进行干预（病程短）的患者预后较病程长的患者更好，心血管及呼吸系统合并症更容易恢复。 心血管系统合并症是垂体GH腺瘤患者最常见的合并症，是肢端肥大症患者死亡的主要原因，该类疾病被称为“肢端肥大症性心脏病”。肢端肥大症患者的死亡率较正常人高30%，其中心脏病变占总死亡率的60%。肢端肥大症性心脏病约见于20%的无高血压病且病程较短的患者，以及90%的合并高血压且病程长的患者。肢端肥大症性心脏病表现多样：（1）心肌增厚、心房心室扩大、主动脉等大血管内径增宽、心脏瓣膜病等心血管结构变化；（2）舒张功能障碍、心律失常、收缩功能障碍等心脏功能变化。患者最终由于心血管病变发展，可导致心功能不全甚至心衰。 近期研究表明，肢端肥大症患者心血管系统病变的独立危险因素为高龄、肥胖、病程长。因此，早期识别该病，使患者的病程相应变短，在医生的指导下维持健康体重，是预防肢端肥大症患者发生心血管病变的有效方法。 同时，所有垂体GH腺瘤患者入院后会做心脏方面相关检查，包括心电图、心脏超声、心肌酶等，医生根据心脏检查结果作出治疗决策调整。如果患者无心脏相关合并症或病变程度较轻，经垂体腺瘤切除术后心脏合并症则可好转；如果患者心脏病变较为严重甚至影响手术安全，需先行生长抑素治疗后评估心脏病变好转后再行手术治疗。部分患者必要时可行心脏MRI对心肌纤维化及局灶性功能障碍进行评估。

当一个高大魁梧的人与你擦肩而过，你也许会有一丝羡慕，多想长大后就成了他。可千万不要有这样的想法。在部分高大魁梧的人中，潜伏着一种罕见疾病，它的总体患病率可达2.8-13.7/10万，年发病率0.2-1.1/10万。 没错，您看到的这张照片就是朱元璋本人了。仔细观察他的面容，我们不禁猜测他是否患有肢端肥大症呢？今天给大家说说肢端肥大症的那些事。 简单来说就是“生长激素（GH）在作怪”，在儿童时期与青春期GH分泌增多，从而发生巨人症，成人期GH仍然继续分泌，由于骨骺已闭合，只能横向发展，最终表现为肢端肥大症。那么是什么导致GH像“野草一样疯长”，通常由于脑垂体肿瘤导致GH分泌过多引起的骨骼及皮肤异常增生性疾病。 由于GH对骨、皮肤、软组织的促生长作用，该类患者具有特殊的面容：眉弓外突，下颌突出、牙缝增宽、鼻又大又宽、皮肤增厚、唇舌肥厚、声音低沉及模糊不清、易出油，毛孔粗大、骨盆增宽、四肢长骨变粗、手脚增大。这已经严重影响了他们正常的社交，降低了生活质量。 鼻子宽大，口唇增厚 眉弓外突 手指增宽，指关节粗大 牙缝变稀 唇舌肥厚 下颌突出 估计有人觉得不就是面容丑点嘛，我不需要颜值，那就大错特错了。除了面容改变以外，GH持续过多分泌还会导致心血管系统、呼吸系统、内分泌和代谢异常的一系列并发症。 由于生长激素是一种升糖激素，血中生长激素严重超标时容易出现糖耐量异常，甚至糖尿病； 导致高血压、心脏肥大、心律失常、心力衰竭等心血管疾病； 导致阻塞性睡眠呼吸暂停、呼吸功能障碍等呼吸系统并发症； 垂体肿瘤压迫周围组织出现头痛、视力减退、性腺功能受损等症状； 累及肌肉、骨骼和关节，出现骨关节疼痛、运动受限，甚至骨折； 累及神经系统出现双手麻木、疼痛、无力等腕管综合征表现； 导致胃肠道肿瘤、甲状腺肿瘤发病率增加。 俗话说人是一个整体，牵一发而动全身，可不能小看它哦！ 如果不幸被肢大君选中怎么办呢？莫慌…… 首先，摆正心态。其次，积极到医院就医。目前根据肢端肥大症的病情轻重及性质，治疗方法主要包括手术、药物、放射治疗。手术仍是重要的一线治疗方法。经鼻微创手术是大多数患者的首选治疗。 药物治疗，常用的是生长抑素类似物——奥曲肽或兰瑞肽，它能够使症状得到一定改善，并可以缩小肿瘤体积，改善并发症；此外，多巴胺受体激动剂——溴隐亭，对GH和IGF-1轻度升高的患者，也有部分疗效。 对于术后肿瘤残留并且不适合再次手术的患者，可以选择放射治疗，也可以联合药物治疗。 肢端肥大症是垂体瘤中较常见的一种，不仅影响骨骼及多种脏器，而且并发症也较常见！ 那么怎样做到防患于未然呢？ 我们要警惕青少年生长加速以及成年人手脚变大、面容变丑等征象，必要情况下要及时筛查IGF-1（胰岛素样生长因子-1），如果IGF-1升高，需要进一步行葡萄糖GH抑制试验，并做垂体相关的影像学检查。 看完这些你是否全新地了解肢端肥大症了呢？

肢端肥大症是一种罕见、难治性内分泌疾病。在大多数情况下,分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤所引起的肢端肥大症。是一种罕见的,缓慢进展的内分泌疾病。在世界范围内,肢端肥大症的患病率每百万中28-137,发病率为每年每百万人口2到11例，。GH 过量分泌导致血清胰岛素样生长因子1(IGF - 1)增加 ,两种激素导致的一系列与肢端肥大症相关的症状,例如,面部外观变化;手脚过度生长;头痛;视野缺陷;以及影响心血管系统、呼吸系统、肌肉骨骼器官、内分泌/代谢系统等的并存疾病。由于肢端肥大症的上述临床特征发展缓慢，因此该病的诊断往往会延迟，且长时间诊断延误与生活质量(QoL)降低和肢端肥大症患者的发病率和死亡率升高。主要的治疗目标包括使GH和IGF- 1水平循环正常化,切除垂体肿瘤且不破坏邻近的结构,改善症状和并发症,恢复正常的寿命和生命质量。肢端肥大症的治疗方法包括手术切除垂体腺瘤、药物控制激素分泌和肿瘤的生长,和放疗,经蝶手术作为大多数病人的一线治疗。药物在肢端肥大症也有一个重要的角色管理,要么作为手术风险高的,那些拒绝手术患者的一线治疗，或作为二线治疗。在手术和药物治疗失败后，放射治疗可作为三线治疗。对肢端肥大症患者，治疗后常规随访是必要的。在达到生化控制的患者中，预期寿命可以恢复到一般人群的预期寿命。然而,近一半的患者在治疗后发生肿瘤复发和高激素浓度,导致持续的症状和并发症,从而恶化患者预后及影响这些病人的整体健康。除了负面影响健康外,肢端肥大症也会对病人本身,患者家庭、医疗体系和作为一个整体的社会带来相当大的经济负担。基于国家登记或大规模全国性调查的研究提供了对肢端肥大症患者的流行病学、临床特征、诊断程序、治疗模式和预后的深入了解。特定地区的数据可以极大地帮助一个国家或地区制定与肢端肥大症诊疗相关的医疗政策，从而改善患者的预后。中国肢端肥大症患者协会(CAPA)是2012年由全国各地肢端肥大症患者及其家属自发成立的非营利组织。欢迎任何在过去三十年中在中国被诊断和治疗过肢端肥大症的人加入CAPA。因此，作为具有代表性的全国性组织，CAPA为中国患者的大规模调查提供了一个理想的平台。在此，我们对1996年至2019年通过CAPA在线平台确诊并接受治疗的473名中国肢端肥大症患者进行了首次全国性综合调查。北京协和医院神经外科幸兵教授课题组，在中国第一次针对肢端肥大症的临床特征、诊断、治疗、结局和经济负担进行的全国性综合调查。研究结果发表在内分泌代谢专业期刊：Frontiers inEndocrinology(Lausanne)。基于从全国473例患者的数据,这项研究为从多个角度详细了解中国的肢端肥大症提供了代表，可作为发展和修改与肢端肥大症相关的医疗政策的起始步骤，以及在中国进一步对与健康有关的结果进行纵向研究。研究结果显示：肢端肥大症男女皆会受影响;女性占58.8%，明显高于男性的比例。在随访中，女性与诊断延迟和更多的并存疾病相关。患者的平均年龄为39岁，我们发现年龄越大与更多的并存疾病相关。肢端肥大症患者由于生长激素的过量分泌和IGF-1的过量分泌以及肿瘤的肿块占位效应的慢性影响而表现出广泛的临床症状。在我们的研究中，虽然1.7%的患者无症状，但绝大多数在诊断时至少有一个症状。面部外观改变和手脚过度生长是两种最常见的肢端肥大症相关症状，超过90%的患者检测到这两种症状。三分之二的女性患者出现月经紊乱，因此是女性第三大常见症状。其他常见症状包括中度至重度打鼾、头痛、多汗症、强烈的体臭、多毛、关节疼痛、油性皮肤和痤疮、视力减退、背痛、牙齿稀疏、对性丧失兴趣等。肢端肥大症的症状总是与其他疾病重叠。因此，患者要在不同的科室会诊。在本研究中，近一半的患者在神经外科以垂体亚专科为主的科室诊断为肢端肥大症，30%在内分泌科门诊诊断。其他患者是在其他科室会诊时被诊断为与肢端肥大症相关症状，即神经科的头痛、眼科失明、妇科月经紊乱和耳鼻喉科打鼾。肢端肥大症的诊断并不总是在第一次就诊时就做出，如果医学专家对肢端肥大症有足够的认识，就可以进行早期诊断。从这个角度来看，对可能在诊所就诊时遇到肢端肥大症患者的医疗保健提供者进行再培训，或者在医学院加强患者专家教育，可能有助于减少医疗保健系统中的诊断延误。手术切除垂体腺瘤，主要通过蝶窦入路，是肢端肥大症的首选治疗方法。诊断时年龄较大与生化控制相关，得到控制的患者的结婚率高于未得到控制的患者。我们认为，一方面，配偶和子女会给予已婚患者额外的支持，帮助他们完成治疗，另一方面，治愈的患者更有可能维持健康的婚姻。高血压、睡眠呼吸暂停、高甘油三酯血症、糖尿病、甲状腺结节、结肠息肉、骨质疏松症和骨关节炎是这一人群中最常见的并存疾病，高水平的生长激素和IGF-1会损害心理和认知功能。超过五分之一的患者存在学习能力下降、焦虑和失眠的问题，超过70%的患者在随访中存在记忆衰退。这一结果揭示并证明了即使在治疗后肢端肥大症患者仍有相当大的心理和认知负担。肢端肥大症的治疗给患者带来了巨大的经济负担。在本研究中，中国患者的平均个人治疗费用为11013美元(9333美元)，低于西方国家估计的12000 - 14000美元(1432美元)。我们的研究和之前的研究得出了相同的结论，即治疗药物占比最大(67%)。只有85%的患者能够自己或在家人的帮助下支付报销后的治疗费用。倡导全民医保，提高报销金额，降低失业率增加收入，将有助于患者完成多模式治疗，提高中国的治愈率。

一般情况下讲，我们说肢端肥大症是没有遗传倾向的，但是有少部分患者，比方说我们有AIP突变，一种基因，有一种基因突变的这种情况，这个是只占整体上讲垂体生长激素腺瘤肢端肥大症中的少部分，这个就是需要入院以后我们仔细问患者的家族史，以及在不同类型垂体瘤中，肢端肥大症可能会相对这种倾向会多一些。 另外垂体瘤的病人，我们有的时候还需要做一些多发内分泌肿瘤方面的筛查，我们也叫MEN-1型的肿瘤的一个筛查工作。