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2022年12月31日
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2021年09月12日2238
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李柱一主任医师 空军军医大学唐都医院 神经内科 不幸的复发毁了Ta的命！ 判断重症肌无力治疗好的标准是什么 ？ 在讲这个问题前我想问各位群友：高血压能治疗好吗？高血脂能治疗好吗？也许大家认为高血压吃点降压药就可治愈；而高血脂用降脂药就能降低血脂，高血脂就治疗好了。我们假设高血压和高血脂分别用降压和降脂的药物治疗好了。那么，这两种病治疗好的标准是什么？单纯血压降低了、血脂降低了，人们就认为这些病治好了。问题是这两种疾病如果不选用合适的、疗效好的、副作用少的降压降脂药物的话，我们能达到降压降脂的目的吗？如果因某种原因停用或减少降脂降压药物，那么会出现什么结果呢？问题的答案很简单，血压会再次升高，血脂同样也会重新升高。 请问各位病友们我说的上述现象是不是发生在我们的身边的事情呢？甚至发生在我们自己身上。对不对呢？ 假如某某人知道Ta自己患有高血压和高血脂，但这个人坚持己见就是不吃降压和降脂的药物，其结果如何呢？有那么一天Ta突然觉得莫名其妙的头痛并有单侧肢体活动障碍，胳膊腿不能动了。Ta想平时我的身体好好的怎么突然间会这样呢？Ta的同事们送Ta去医院做头颅CT检查，发现脑子里出血了。这怎么办？对这种脑出血目前没有很理想的枝术和方法，Ta只能面对这种现实，彻底成了病残人员了，生活不能自理，每天需他人帮助照顾日常生活。这种生活的艰辛就不用讲了。 同样某位高血脂的一位“健康人”，自以为身体很健康，是靠Ta劳动挣钱维持家庭生活的顶梁柱。可这人对高血脂满不在乎，不吃药、也不注意饮食控制，时间长了随着年龄的增长经常感觉头昏、头脑不清。到医院检查发现有严重的脑动脉硬化并有较大的斑块，血管管腔明显狭窄，脑供血不足。问题是这位先生把这种血管病变没当回事我行我素。几个月后某一天正吃饭时突发右侧上下肢体活动障碍，不能拿筷子、拿碗，正常吃饭了；同时也出言语不能。家人见状急送医院检查发现头颅内发生了较大面积的梗塞。你们猜测Ta的余生将会怎样？ 讲上面两个简单的病例想说明在现代社会里应该如何正确的对待基础性疾病和这些疾病有可能带来的严重的不可逆的后遗症，会严重影响日常工作和生活。 高血压高血脂需要我们每天服用药物来达到降压和降脂的目的。如果某一天忘了服用降压药，Ta的血压升高是必然的。血压升高带来的严重的后遗症，在前面己经讲到了。同样的道理如果你是重症肌无力患者若是停用抗~重症肌无力的药物病情不复发才奇怪呢！ 重症肌无力的治疗如同高血压和高血脂需要坚持服用药物并酌情适时适当的调整药物的剂量。治疗重症肌无力的成和败取决于多种因素。医生们开始开处方给药治疗仅仅是治疗的开头，重症肌无力的治疗对病友们而言是需要漫长的过程。开处方给药物治疗重症肌无力是相对简单的开始的过程。一般年轻医生们可能了解和掌握如何开始治疗肌无力，但是实际上治疗肌无力难就难在治疗的过程中，特别是缓解期，如何正确处理好发生的各种各样的千变万化的病情，使肌无力患者少受各种各样的痛苦、病痛和心理折磨，比较顺利度过治疗的时间窗。其实，如果严格讲很多神经科医生并没有真正学会了如何治疗重症肌无力，Ta们中的多数人并不知道在治疗疾病的过程中应该注意什么？应该如何怎样治疗好、处理好发生的某些特殊情况？我们的年轻医生们应该认真学会和加强实践技能，积累经验，不但掌握好利用好书本知识，更要在临床实践中提高实际工作能力，用不同的药物灵活处理好遇到的各种情况正确的治疗好患者的疾患。如何根据病人的实际情况合理利用治疗方法和枝巧，解决存在的实际问题。特别是在治疗重症肌无力的中晚期。这不是简单易于掌握的临床技能，需要认真学习和掌握才能灵活巧妙的应用书本知识于实践中，也需要学会和掌握正确的逻辑思维、推理、判断技能，还需要长期的临床工作实践。有些人，刚刚学会那么一点诊断和初浅的治疗的知识就以为了不起，认为自己会治疗重症肌无力了。其实，这种情况是非常危险的，懂了那么一点知识就不管三七二十一盲目的干起来了，起结果不用多说了，害了自己，也害了患者的身心健康。 重症肌无力的治疗过程中部分医生和病友们误认为把病“治好了”，于是停用所有治疗重症肌无力的药物，其结果如何呢？这种情况下肌无力症状复发是必然的。还有如何才能用最小的药物剂量，最大程度的减少药物的副作用，又要获得最好的治疗效果等等，需要积累丰富的经验，并非是简单的儿戏。 大家在治疗重症肌无力时同样需要服用几种不同的药物。有一位病友在疾病的早期可能仅有单或双侧眼睛不舒服，如轻度的睑下垂或眼球活动障碍并伴有复视，自认为是“一小毛病、没有事、没有关系”，没有引起足够的重视，也没有就医诊疗。时间，在不知不觉中过了半年，这位先生怎么感觉说话不清楚了、舌头不好用了，吃饭咽食物很困难，咀嚼无力、送到嘴里的菜咬不烂。Ta很纳闷，这怎么回事呢？这是怎么啦？不会有什么大的毛病吧！Ta去了乡卫生所，医生说没见过这种病，直接让Ta到地市医院眼科，经检查没有眼科的毛病，又看了口腔科医生，也没有发现有口腔科疾病。奇怪了！这些医生们都说不是他们科的疾病。这位病人愣在那里不知所措，Ta在想下一步应该做什么？Ta在想我这个病就看不了吗？不一会有一位大夫模样的中年人从远处走过来。Ta想碰碰运气，也许这位大夫知道就诊于哪一个科室。果然那位大夫让Ta看神经内科，告诉Ta，Ta的病可能属于神经内科的。Ta快速走到挂号台前挂到了一个神经内科的门诊就诊号。到了神经内科门诊就诊后神经科的大夫怀疑是重症肌无力，但没有更多的证据支持这个诊断，同时他也在想我们医院神经科没有诊治重症肌无力的经验，于是那位神经内科大夫干脆建议Ta去省城大医院找大的好的大夫看个究竟。 次日Ta乘坐高铁去了省城大医院、、、经住院治疗后病情大有好转，Ta带着口服的药物出院回家了。当然，回家后按医嘱继续服用治疗肌无力的药物。过了也许两周，Ta的病情明显好转，住院前的症状消失，已经基本恢复正常了。Ta也没有想到Ta的运气这么好，竟然Ta的病这么顺利的治好了。 Ta兴奋之余大胆做了一决定，现在我的病治好了，我可以停用所有药物了，Ta也恢复了“正常健康人”的生活，吃、穿、住等回到病前。抽烟不说，经常和朋友们聚餐饮洒是理所当然的、不可缺的内容，每次饮4到半斤白洒，大脑经常处于轻度的兴奋状态，顺势走进歌厅尽情的唱歌直到深更半夜才迷迷糊糊的回家睡觉。当然，在朋友们的劝说下也经常豪饮。 旁人在想Ta的病看来是真的好了，能经得起各种折腾，铁打的身体，好让人羡慕阿！ 有关他的故事还没有结束呢！有一天午休后他感觉到说话不利索了、不清楚了、舌头也不听指挥了；到了傍晚吃完饭时又感觉到吃饭出现问题，吃进嘴里的食物咬不动、要不烂，往下咽食物时咽不下去了，吃的食物堵塞在食管里，费了好大的劲无助于下咽食物。无奈之下，他只能选择吃稀饭和汤类的食物才勉强填饱肚子。次日，问题看来越来越严重了，两个眼睛睁不开了，眼皮酸困，看东西模模糊糊不清楚；无力抬头，勉强侧身坐起来，可是他的四肢也开始感觉发软无力，抬不起来。这怎么啦？怎么办呢 ？这是为什么？请问大家你们想过为什么吗？、、、 李柱一（李神经）大夫 21.08.30日2021年08月30日2316
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李柱一主任医师 空军军医大学唐都医院 神经内科 重症肌无力能根治吗？ 重症肌无力是因免疫功能紊乱引起的发生于神经和肌肉接头处的自身免疫性疾病，是后天获得性疾病，非遗传性疾病。 我知道不少重症肌无力的患者非常关心、关注重症肌无力能否根治，即完全彻底的治疗好？这是几平所有的重症肌无力患者问过我的问题，特别是刚刚患重症肌无力的患者更想知道这种病的结局如何？当然所有的重症肌无力患者们希望尽早得到合理、系统而科学的治疗，尽早能够治疗好发生在Ta身上的疾患。 说实话对这个问题的回答有些难度，这并不是因为我不知道这个答案是什么，而是因为我需要考虑到重症肌无力的患者们的心情和如何才能使重症肌无力的患者们正确的接受现实的答案 ？同时也关心肌无力患者们能否接受这个问题的答案？我想到当患者们听到我的回答后他们的心情将会如何？退一万步讲假如我患上了重症肌无力，我当然想知道这个病的一切，包括能不能根治这种病，而当我得知问题的答案后我的心情将合如何呢？首先我的心情会无比糟糕，心想这不就完了吗？这好像是给我判了死刑一样，听不进去别人的任何话，也不相信问题的答案是真的还是假的，不会半心半疑。其次，冷静一些时日后我会终于低下头承认现实并接受现实实际情况。再次，我会想在这种情况下我应该怎么办才好，既然是不能根治是否有方法和技术手段把疾病带来的不利因素的影响（力）降低到最低限度，降低到日常工作和生治不受或少受疾病的影响，尽可能快乐的生存和生活于这个人间社会。还有，我会想如何才能正确的面对和接受正确的治疗？会想怎样才能找到真正高水平的治疗经验丰富并掌握现代医学科枝及能熟练正确处理、治疗重症肌无力的大医生，使我的一切重新回归到正常的社会生活和工作中去。我相信我们的病友们可能会有类同的想法。这一点也不奇怪！ 我相信，这是绝大多数重症肌无力患者们共同的心理反应过程，完全可以理解。 现代科学枝术的发展日新月异，医学科学也得到了长促的发展和进步。现在治疗重症肌无力的枝术方法绝不能和二、三十年前做比较了，已经有了历史性的大跨越大进步。记得二十年前我首次用免疫抑制剂治疗重症肌无力时只有有限的一、二种药物，硫唑嘌呤是其中之一。当时硫唑嘌呤是经常用于治疗重症肌无力的典型的免疫抑制剂，而在今天我们已有了多种疗效更好、副作用更少的口服的和针剂做成的免疫抑制剂。这些药物的出现使得重症肌无力的临床治愈率和有效率大幅度提升提高，也显著改善了患者们的生活水平和生存质量，多数患者的重症肌无力经系统、合理而科学的治疗后可达到临床治愈的程度。 虽然，用现有的枝术方法治疗重症肌无力后仍不能完全根除，但诊治方面的发展进步是不可否认的。目前，除了难治性重症肌无力外，多数重症肌无力患者经认真正确的治疗后可恢复到“健康”人的状态，所以希望所有的病友们要有积极乐观向上的心态，要积极配合医务人员共同努力“战胜”重症肌无力。我们的病友们绝不能当重症肌无力，这个病的懦夫、牺牲品、败将，时刻处于悲观失望的状态，而用积极的心态正确面对和理解并迎接各种跳战，这样胜利终将归于你们自己，你们将重新拥有和享受人间世界的幸福和快乐。 勇气和信心很重要，千万不能被重症肌无力“打的”永远无力站不起来，败于这个病魔下。 相信医学科学枝术飞速发展的今天，在不久的将来会出现更好更加出色的枝术方法治疗重症肌无力。最近几年来国内外有关用生物制剂~单克隆抗体研究和开发重症肌无力治疗取得可喜的成绩。已经把利妥昔单抗成功的应用在难治性重症肌无力和部分全身型重症肌无力的治疗上取得了良好效果。另一种单抗，唐都医院神经内科在国内首次开始应用于重症肌无力的治疗，也取得了相当好的效果。据了解类似的多种单抗也在研发中，给将来重症肌无力的治疗带来新的希望。 随着基因枝术、生物纳米枝术等的发展进步在可期的未来一定能够根除重症肌无力，使患友们重获新生。 李柱一（李神经） 21.08.26日2021年08月26日3450
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叶新桥主任医师 广东省人民医院赣州医院 心胸外科 大家在感冒的时候应该都体会过四肢无力的感觉吧，感冒导致的肌肉无力很快就能好，可是有一种疾病导致的肌无力却会越来越重，甚至危及生命，这种疾病叫做重症肌无力。可能很多朋友对这种疾病比较陌生，下面就给大家科普一下。一、什么是重症肌无力？重症肌无力是一种自身免疫病。什么叫自身免疫病呢？大家都知道，我们人之所以能够抵御很多的疾病，靠的就是免疫系统的防御功能，把体内的不速之客清理掉，可以说免疫系统就是人体内的军队。正常情况下，免疫系统这支军队对我们自己的细胞是不搭理的，但是在一些因素的影响下，免疫系统变得“敌我不分”，把正常的细胞当作了敌人，导致自身组织细胞损伤或功能异常，从而出现了一系列的临床症状。而重症肌无力是个什么情况呢？大家要知道，我们的肌肉想要活动，就得接受来自神经细胞的指令。神经细胞会发出特点的信息——乙酰胆碱，而肌细胞上面则有相应的 “信号接收器”——乙酰胆碱受体。而重症肌无力患者的免疫系统则把肌细胞上面的“信号接收器”误认为是“敌人”，于是产生了针对它的抗体，抗体与肌细胞上的乙酰胆碱受体结合以后，鸠占鹊巢，乙酰胆碱就不能正常地与它的受体结合，于是肌肉也无法完成正常的收缩活动，从而导致重症肌无力。二、重症肌无力有哪些症状？重症肌无力最开始出现的症状是上睑下垂，也就是我们常说的“眼皮子掉下来了”，慢慢的，随着疾病的发展，控制咀嚼、吞咽的肌肉也变得“没有劲儿”，出现咀嚼困难和吞咽困难；最恐怖的是什么？要知道，我们呼吸需要呼吸肌的参与，如果呼吸肌也出问题了，后果就会非常严重。另外，重症肌无力的症状有“早晨轻、晚上重”的特点。三、哪些因素会导致重症肌无力的发生？上面已经说到，像重症肌无力这样的自身免疫病都是在某些因素下，免疫系统被“蒙蔽了双眼”，导致敌我不分，从而出现了混乱。具体到重症肌无力，引起免疫系统敌我不分的因素有很多，如环境因素啊，遗传因素啊，感染因素等等，但重症肌无力发生的具体机制目前还不是特别清楚。临床经验告诉我们，重症肌无力的发生和胸腺有一定的关系：重症肌无力的患者中，有10%~15%的伴有胸腺肿瘤，约80%的患者伴有胸腺异常，20%~25%胸腺肿瘤患者中可能出现重症肌无力的症状。所以，一些重症肌无力患者就诊时，医生会要求做一个胸腺影像学检查。四、得了重症肌无力该如何治疗？1、药物治疗治疗重症肌无力的药物有胆碱酯酶抑制剂如新斯的明、和免疫抑制药物如糖皮质激素、环孢素等；2、如果重症肌无力出现危象，也就是我们上面说到的呼吸肌无力时，则需立即施行救治，如进行气管插管帮助患者呼吸，静脉用免疫球蛋白。以及用血浆置换术清除血液中的自身抗体。3、手术治疗对于怀疑有胸腺瘤的重症肌无力患者，应尽早接受胸腺摘除手术。五、什么是胸腺摘除术？胸腺是人体重要的免疫器官，T细胞，免疫细胞的一种就是在胸腺内发育成熟的。有些胸腺瘤的患者，胸腺功能受到破坏，就会出现重症肌无力的症状。而胸腺切除术目的是在安全的情况下，尽可能多地切除胸腺组织，帮助免疫系统恢复平衡。六、胸腺切除术的手术方法有哪些？胸腺切除术的手术方法有多种，传统的有中位胸骨切开术与颈正中切口的组合的开放手术，以及新兴的经剑突下入路的胸腔镜手术、电视胸腔镜手术等，胸腔镜手术一般都能实现微创，具有手术出血少，视野开阔、术后疼痛轻微、胸腔引流和住院时间缩短等优点。七、胸腺切除术应该选在什么时候进行？目前的指南提示对于诊断胸腺瘤的患者应尽快转诊至胸外科决定外科治疗事宜，而对于考虑胸腺增生的患者应该对患者的病情进行综合考虑后加以决定。而对于那些术前肌无力症状严重的患者，尤其是吞咽呼吸受累的全身型重症肌无力患者，指南推荐除考虑高度恶性的胸腺瘤患者以外，可以先进行丙种球蛋白等药物或血浆置换治疗，待病情缓解、平稳后再行手术治疗以降低手术后肌无力危象发生的可能性。总之，重症肌无力是一种比较少见的自身免疫病，有些重症肌无力患者会合并胸腺瘤或胸腺增生，此时可以进行胸腺切除术。手术方法有开放手术和微创的胸腔镜手术。专家介绍叶新桥 主任医师广东省人民医院赣州医院（赣州市立医院）胸心外科主任中国胸外肺癌联盟江西分盟赣州市肺结节诊治中心主任中国抗癌协会康复会胸外科分会委员中国胸壁外科联盟委员中国重症肌无力联盟青年委员会委员福建省闽赣协作组副主任委员江西整合医学会胸外科分会常委江西省保健学会胸外科分会常委赣州保健学会秘书长赣州保健学会胸心血管外科分会主任委员2021年08月18日655
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岳耀先主治医师 山东大学齐鲁医院(青岛) 神经内科 这是一位65岁男性，因“四肢无力21年，加重2月”于2021-4-8入院 患者在21年前出现四肢无力、易疲劳，逐渐加重，有“晨轻暮重”情况；16年前外院新斯的明试验阳性，诊断为重症肌无力，起初未服药；14年前四肢无力加重出现吞咽困难后，开始口服激素、溴吡斯的明、甲氨蝶呤，症状改善，曾经停药；4年前劳累后出现蹲起不能、抬头吞咽费力、呼吸费力，外院行重频电刺激提示低频递减阳性，仍符合重症肌无力诊断，给予激素、环磷酰胺、他克莫司治疗后，症状改善不明显。长期口服泼尼松6-8片，血糖非常高，近2月症状再次加重。 入院后我们首先复核了疲劳试验、新斯的明试验、RNS的结果，均为阳性，符合重症肌无力的诊断标准，效果不好是不是合并了类固醇肌病？我们完善了肌肉活检，结果印证了我们的猜想——长期吃激素导致了患者的类固醇肌病，同样可表现为四肢无力的症状，治疗方案是：逐步减量激素。 但患者的重症肌无力致病抗体检测结果是阴性，这属于罕见情况，因为在全身型重症肌无力患者中，AChR阳性约占85-90%，MuSK阳性约占1-4%，LRP4阳性约占1-5%，这三种抗体全阴性的全身型患者少之又少，结合患者长期依赖溴吡斯的明且免疫治疗效果欠佳，我们给患者送检了基因，结果竟为编码AChR的基因突变导致的先天性肌无力综合征！免疫治疗无效，我们更换了对症治疗药物，患者目前症状明显好转，已停用激素。 先天性肌无力综合征指编码神经肌肉接头组分蛋白的基因突变所致的肌无力，目前已发现30多个致病基因，本病多见于儿童和青少年，像本例患者44岁起病的先天性肌无力综合征相当罕见。这个病人让我们印象深刻，因为他完全符合中国重症肌无力指南制定的诊断标准，也只是严重的病情与抗体阴性结果不符、且免疫药物疗效欠佳这2个线索让我们想到要去查基因，若是能早发现，或许患者不用多吃那么多激素，同时避免糖尿病等并发症。另一个角度讲，我们更加重视抗体检测结果：眼肌型患者在起病初期大约50%的阳性率，全身型患者约80%的阳性率，用灵敏、可靠的检测方法，尽可能拿到抗体的结果，也是坐实患者诊断、避免误诊的必要步骤。最后放一张国内外指南推荐的诊断标准，细细想，如果敏感可靠的方法检测出抗体阴性，怎么能说患者得的是一个典型的自身免疫病呢2021年07月26日1154
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 中国神经免疫学神经病学俱乐部2月1日重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）、血浆置换（plasma exchange，PE）以及胸腺切除为主。MG全球患病率为（150-250）/百万，预估年发病率为（4-10）/百万。我国MG发病率约为0.68/10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年MG（juvenile myasthenia gravis，JMG）患病高达50％，构成第3个发病高峰；JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化。最新流行病学调查显示，我国70-74岁年龄组为高发人群。近年来，在MG诊疗方面取得了众多进展，积累了更多循证医学证据。为此，中国免疫学会神经免疫分会基于近5年国内外文献中的最新证据，参考相关国际指南，反复讨论，在对中国MG诊治指南（2015）更新修订的基础上编写了本指南。新指南采用MGFA临床分型替代Osserman分型，旨在对疾病严重程度进行量化评估；提出MG亚组分类，指导精准化治疗；对治疗目标进行了定义；针对胸腺切除，利妥昔单抗、依库珠单抗等生物制剂的应用，眼肌型MG（ocular MG，OMG）早期免疫抑制治疗以及免疫检查点抑制剂（immune check point inhibitors，ICIs）治疗相关MG等方面提出了新的建议。1临床表现、分型及亚组分类1.1 临床表现全身骨骼肌均可受累，表现为波动性无力和易疲劳性，症状呈“晨轻暮重”，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，是MG最常见的首发症状，见于80％以上的MG患者。面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累可出现抬头困难或不能。肢体无力以近端为著，表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，感觉正常。呼吸肌无力可致呼吸困难。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。肌无力常从一组肌群开始，逐渐累及到其他肌群，直到全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展，发生肌无力危象。1.2 美国重症肌无力基金会（myastheniagravisfoundationofAmerica，MGFA）临床分型 旨在评估疾病严重程度，指导治疗及评估预后（表1）。疾病严重程度可根据定量MG评分（quantitative MG score，QMGS）评估（表2）。1.3 MG亚组分类及临床特点 MG临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义（表3）。1.3.1 OMG：MGFA I型，可发生于任何年龄阶段。我国儿童及JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化。成人发病的OMG，在眼肌症状出现2年内容易向全身型转化，亚裔人群2年自然转化率为23％-31％，低于西方人群（50％-80％）；合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激（RNS）结果、AChR抗体阳性、病情严重的OMG更易发生转化。早期免疫抑制治疗减少OMG继发转化，部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解。1.3.2 AChR-全身型MG（generalized MG，GMG）：该类患者血清AChR抗体阳性，无影像学怀疑或病理确诊的胸腺瘤；依据发病年龄可分为早发型MG（early-onset myasthenia gravis，EOMG）及晚发型MG（late-onset myasthenia gravis，LOMG）。EOMG是指首次发病在50岁之前，女性发病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可获益，与HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病风险基因相关；LOMG是指首次发病在50岁以后，男性发病略高于女性，胸腺萎缩多见，少数伴胸腺增生的患者胸腺切除可能获益。1.3.3 MuSK-MG：大约在1％-4％的MG患者血清中可检测到MuSK抗体，与AChR抗体（IgG1和IgG3）不同，绝大多数MuSK抗体属于IgG4亚型，其与AChR-IgG极少同时出现。MuSK-MG受累肌群较局限，以球部、颈部及呼吸肌受累为主，其次为眼外肌、四肢肌，主要表现为球麻痹、面颈肌无力。MuSK-MG与HLA-DQ5相关，通常不伴胸腺异常。1.3.4 LRP4-MG：在1％-5％的MG以及7％-33％的AChR、MuSK抗体阴性MG患者可检测出LRP4抗体。LRP4-MG的临床特点尚不完全明确，有研究表明该亚组患者临床症状较轻，部分患者可仅表现为眼外肌受累，很少出现肌无力危象；也有研究发现，LRP4抗体阳性患者均为GMG，表现为严重的肢带肌无力和/或进行性延髓麻痹。目前研究尚未发现LRP4-MG伴有胸腺异常。1.3.5 抗体阴性MG：极少部分患者血清无上述可检测到的抗体，包括AChR、MuSK及LRP4抗体，称为抗体阴性MG。1.3.6 胸腺瘤相关MG：约占MG患者的10％-15％，属于副肿瘤综合征，任何年龄均可发病，相对发病高峰在50岁左右。绝大多数胸腺瘤相关MG可检测出AChR抗体，除此之外，多合并连接素（Titin）抗体及RyR抗体，胸腺瘤相关MG病情略重，需要更长疗程免疫抑制治疗。2MG辅助检查2.1 药理学检查甲硫酸新斯的明试验：成人肌肉注射1.0-1.5mg，同时予以阿托品0.5mg肌肉注射，以消除其M胆碱样不良反应；儿童可按体重0.02-0.04mg/kg，最大用药剂量不超1.0mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准，选取肌无力症状最明显的肌群，记录1次肌力，注射后每10min记录1次，持续记录60min。以改善最显著时的单项绝对分数，按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分＝（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100％。相对评分≤25％为阴性，25％-60％为可疑阳性，≥60％为阳性。2.2 电生理检查2.2.1 RNS：采用低频（2-3Hz）重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位（compound muscle action potentials，CMAP）。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3s，结果以第4或第5波与第1波的波幅比值进行判断，波幅衰减10％以上为阳性，称为波幅递减。部分患者第4波后波幅不再降低和回升，形成U字样改变。服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药12-18h后进行检查，但需充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS（30-50Hz）或者大力收缩后10s观察CMAP波幅变化，递增100％以上为异常，称为波幅递增。2.2.2 单纤维肌电图（SFEMG）：使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长来反映NMJ处的功能，通过测定“颤抖”（Jitter）研究神经-肌肉传递功能。“颤抖”一般为15-35μs，超过55μs为“颤抖增宽”，一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55μs则为异常。检测过程中出现阻滞（block）也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段，敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响，主要用于OMG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。2.3 血清抗体检测2.3.1 抗AChR抗体：约50％-60％的OMG、85％-90％的GMG血清中可检测到AChR抗体。需注意的是AChR抗体检测结果为阴性时不能排除MG诊断。放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay，RIA）是AChR抗体的标准检测方法，可进行定量检测。ELISA法较RIA法敏感性低。2.3.2 抗MuSK抗体：在10％-20％的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到MuSK抗体，标准检测方法为RIA或ELISA。2.3.3 抗LRP4抗体：在7％-33％的AChR、MuSK抗体阴性MG患者中可检测出LRP4抗体。2.3.4 抗横纹肌抗体：包括抗Titin和RyR抗体。Titin抗体通常采用ELISA法检测，RyR抗体可采用免疫印迹法或ELISA法检测。2.4 胸腺影像学检查约80％左右的MG患者伴有胸腺异常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT为常规检测胸腺方法，胸腺瘤检出率可达94％；MR有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生；必要时可行CT增强扫描；PET-CT有助于区别胸腺癌和胸腺瘤。2.5 合并其他自身免疫性疾病检测 MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲状腺疾病，最常见的是Graves病，其次为桥本甲状腺炎。OMG合并自身免疫性甲状腺疾病比例更高，因此，MG患者需常规筛查甲状腺功能及甲状腺自身抗体、甲状腺超声检查观察有无弥漫性甲状腺肿大，以及其他自身免疫性疾病相关抗体检测。3诊断与鉴别诊断3.1 诊断依据在具有典型MG临床特征（波动性肌无力）的基础上，满足以下3点中的任意一点即可做出诊断，包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗AChR等抗体检测。同时需排除其他疾病。所有确诊MG患者需进一步完善胸腺影像学检查（纵隔CT或MRI），进一步行亚组分类。3.2 鉴别诊断3.2.1 与OMG的鉴别诊断：（1）眼睑痉挛：发病年龄较大，表现为过度瞬目动作，可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥综合征），可能会出现长时间闭眼，误认为是上睑下垂；强光刺激可加重眼睑痉挛，患者需长期戴墨镜；触摸眼角、咳嗽和说话时眼睑痉挛可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治疗有效。（2）Miller-Fisher综合征：属于Guillain-Barré综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失，也可表现为单纯的眼外肌麻痹型，易误诊为MG；肌电图检查示神经传导速度减慢，脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象，部分患者血清可检测出抗GQ1b抗体或GT1a抗体。（3）慢性进行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）或Kearn-Sayre综合征（KSS）：属于线粒体脑肌病，CPEO表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢体无力。若同时合并视网膜色素变性、小脑萎缩以及心脏传导阻滞，即为KSS综合征。肌电图检查示肌源性损害，少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高，肌肉活检和基因检查有助于确诊。（4）眼咽型肌营养不良（oculopharyngeal muscular dystrophy）：为常染色体显性遗传，存在家族史；表现为老年起病的无波动性对称性眼睑下垂，斜视明显，但无复视，逐渐出现吞咽困难、构音障碍。肌电图检查提示肌源性损害。血清肌酶多正常或轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。（5）脑干病变：包括脑干缺血性卒中、肿瘤、副肿瘤综合征、Wernicke脑病、视神经脊髓炎谱系疾病、Bickerstaff脑干脑炎及其他感染性脑炎，均可以急性双睑下垂为首发症状，易于与MG混淆，结合病史、头颅MRI以及特异性抗体检测有助于明确诊断。（6）眶内占位病变：如眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等，可表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。（7）脑神经麻痹（III、IV、VI）：一侧海绵窦感染、肿瘤、非特异性炎症、颈内动脉海绵窦瘘均可表现为单侧眼睑下垂、眼外肌麻痹伴疼痛，头颅MRI及脑脊液检查有助于鉴别诊断。此外，糖尿病也可引起单纯动眼神经或外展神经麻痹。（8）Graves眼病：属于自身免疫性甲状腺疾病，表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩，不伴眼睑下垂。眼眶CT或MRI检查显示眼外肌肿胀，甲状腺功能亢进或减退，抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体或抗促甲状腺激素受体抗体阳性。（9）先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndromes，CMS）：是一组罕见的由编码NMJ结构及功能蛋白的基因突变所致NMJ传递障碍的遗传性疾病，依据突变基因编码蛋白在NMJ的分布，CMS可分为突触前、突触以及突触后突变。CMS临床表现异质性很大，极易被误诊为抗体阴性的MG、线粒体肌病等。多在出生时、婴幼儿期出现眼睑下垂、睁眼困难、喂养困难及运动发育迟滞等症状。青春期逐渐出现眼球固定，与MG在临床及电生理表现类似，鉴别主要依靠血清学抗体检测及全外显子测序。3.2.2 与GMG的鉴别诊断：（1）Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）：是免疫介导的累及NMJ突触前膜电压门控钙通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）的疾病，属于神经系统副肿瘤综合征，多继发于小细胞肺癌，也可继发于其他神经内分泌肿瘤。临床表现：四肢近端对称性无力，腱反射减低，以口干为突出表现的自主神经症状，极少出现眼外肌受累，腱反射在运动后可短暂恢复，其他自主神经症状如便秘、性功能障碍、出汗异常较少见。RNS为低频刺激（2-3Hz）出现CMAP波幅递减大于10％；高频刺激（20-50Hz）或者大力收缩后10sCMAP波幅递增大于60％或100％。血清VGCC抗体多呈阳性，合并小细胞肺癌的LEMS可同时出现SOX-1抗体阳性。（2）运动神经元病（进行性延髓麻痹）：尤其需与MuSK-MG相鉴别，患者均以延髓症状为突出表现，进行性延髓麻痹可出现上运动神经元损害证据；若患者病程较长，病程中出现眼睑下垂及复视，缺乏上运动神经元损害的证据，需警惕有无MuSK-MG的可能，建议行MuSK抗体检测。（3）CMS：CMS临床表现异质性大，DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突变所致CMS几乎不出现眼外肌麻痹。GFPT1突变所致CMS可表现为四肢肌易疲劳，肌活检可见管聚集或空泡样改变，GMPPB突变所致CMS血清肌酶明显升高，肌活检提示为肌营养不良样改变；CMS肌电图可表现为肌源性损害。因此，肌肉活检及高通量全外显子测序有助于确诊。（4）肉毒中毒：由肉毒杆菌毒素累及NMJ突触前膜所致，表现为眼外肌麻痹以及吞咽、构音、咀嚼无力，肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌。若为食物肉毒毒素中毒，在肌无力之前可出现严重恶心、呕吐。瞳孔扩大和对光反射迟钝、四肢腱反射消失、突出的自主神经症状有助于将肉毒中毒与MG鉴别。电生理检查结果与LEMS相似：低频RNS可见波幅递减，高频RNS波幅增高或无反应，取决于中毒程度。对血清、粪便及食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定可明确诊断。（5）Guillain-Barré综合征：为免疫介导的急性炎性脱髓鞘性周围神经病，表现为弛缓性肢体无力，感觉丧失、腱反射减低或消失。肌电图示运动感觉神经传导末端潜伏期延长，传导速度减慢，传导波幅降低；脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象。咽颈臂丛型Guillain-Barré综合征（PCB）以球麻痹、抬颈及双上肢近端无力为主要表现，易误诊为MG，尤其是MuSK-MG。PCB多有前驱感染病史，查体可见双上肢腱反射减低或消失，脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象，血清抗GT1a抗体可呈阳性，与Fisher综合征共病时，GQ1b抗体也可呈阳性。（6）慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病：免疫介导的慢性运动感觉周围神经病，表现为弛缓性四肢无力，套式感觉减退，腱反射减低或消失。肌电图示运动、感觉神经传导速度减慢，波幅降低和传导阻滞。脑脊液可见蛋白-细胞分离现象，周围神经活检有助于诊断。（7）炎性肌病：多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性四肢无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。血肌酶明显升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。（8）代谢性肌病：如肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病表现为弛缓性四肢无力，不能耐受疲劳，腱反射减低或消失，伴有其他器官损害。肌电图示肌源性损害。血肌酶正常或轻微升高。肌活检及基因检测有助于诊断。4MG治疗4.1 治疗目标及相关定义4.1.1 治疗目标：依据MGFA对MG干预后状态（post-intervention status）的分级（表4），达到微小状态（minimal manifestation status，MMS）或更好，治疗相关副作用（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≤1级。4.1.2 相关定义：（1）MMS：没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力。（2）CTCAE1级：该治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预。（3）危象前状态（impending myasthenic crisis）：MG病情快速恶化，依据临床医生的经验判断，数天或数周内可能发生肌无力危象（manifest myasthenic crisis）。危象前状态的及时识别、干预可避免肌无力危象的发生。（4）肌无力危象：MG病情快速恶化，需要立即开放气道，辅助通气；或者MGFA分型为V型。（5）难治性MG（refractory MG）：对于难治性MG尚无统一的标准，基于现有研究证据定义为：传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂（足量、足疗程）治疗无效，干预后状态为无变化或者加重；不能耐受免疫抑制剂的副作用或有免疫抑制剂使用禁忌证，需要反复给予IVIG或者PE以缓解病情；或病程中反复出现肌无力危象。4.2 急性加重期治疗IVIG与PE主要用于病情快速进展、危及生命的情况，如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。为达到持续缓解，可同时启动免疫抑制治疗（非激素类免疫抑制剂），因激素早期可一过性加重病情，甚至诱发肌无力危象，于IVIG与PE使用后症状稳定时添加激素治疗。IVIG多于使用后5-10d左右起效，作用可持续2个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。（1）IVIG使用方法：按体重400mg/（kg·d）静脉注射5d。副作用包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等，伴有肾功能损害的患者禁用。（2）PE使用方法：剂量为1.0-1.5倍总血浆容量，在10-14d内进行3-6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持续1-2个月。副作用包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE，宜在感染控制后使用；如PE期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行PE。IVIG与PE在严重MG中的疗效相当，但需注意的是使用IVIG治疗后4周内不建议进行PE，这可能影响IVIG的效果。IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定，对于MuSK-MG，推荐使用PE。此外，IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者。4.3 药物治疗4.3.1 胆碱酯酶抑制剂——症状性治疗：最常用的是溴吡斯的明，其是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。溴吡斯的明应当作为MG患者初始治疗的首选药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg（儿童根据具体年龄使用），口服，3-4次/d，全天最大剂量不超过480mg。应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用，达到治疗目标时可逐渐减量或停药。溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。4.3.2 免疫抑制治疗：免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、他克莫司（tacrolimus，FK-506）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、环孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及环磷酰胺（cyclophosphamide）。非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。值得注意的是：目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效，因此，药物选择尚无统一标准，更多依赖于临床医生的经验。（1）糖皮质激素：目前仍为治疗MG的一线药物，可使70％-80％的患者症状得到明显改善。主要为口服醋酸泼尼松以及甲泼尼龙。醋酸泼尼松按体重0.5-1.0mg/（kg·d）清晨顿服，最大剂量不超过100mg/d（糖皮质激素剂量换算关系为：5mg醋酸泼尼松＝4mg甲泼尼龙），一般2周内起效，6-8周效果最为显著。75％轻-中度MG对200mg泼尼松具有很好反应，以20mg起始，每5-7d递增10mg，至目标剂量。达到治疗目标后，维持6-8周后逐渐减量，每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg，酌情隔日口服最低有效剂量，过快减量可致病情复发。为避免口服大剂量激素，治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用，可更快达到治疗目标。使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化，约40％-50％的患者在服药2-3周内症状一过性加重并有可能诱发肌无力危象，尤其是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者，使用糖皮质激素早期更容易出现症状加重，因此，对上述患者应慎用糖皮质激素，可先使用IVIG或PE使病情稳定后再使用糖皮质激素，并做好开放气道的准备。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。及时补充钙剂和双磷酸盐类药物可预防或减轻骨质疏松，使用抑酸类药物可预防胃肠道并发症。（2）AZA：与糖皮质激素联合使用，有助于激素减量以及防止疾病复发，作为GMG及部分OMG的一线用药。AZA起效较慢，多于服药后3-6个月起效，1-2年后可达全效，可使70％-90％的MG患者症状得到明显改善。使用方法：从小剂量开始，50mg/d，每隔2-4周增加50mg，至有效治疗剂量为止[儿童按体重1-2mg/（kg·d），成人2-3mg/（kg·d），分2-3次口服]。如无严重或/和不可耐受的不良反应，可长期服用。主要副作用包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6周左右。硫代嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase）表型或基因型检测可预测服用AZA过程中白细胞减少的风险。长期服用AZA，应密切监测血常规和肝肾功能，服药第1个月，每周监测血常规及肝肾功能；服药后前6个月，应每个月监测血常规及肝肾功能；此后每3个月监测血常规及肝肾功能。若白细胞计数低于4.0×10^9/L，应将AZA减量；若白细胞计数低于3.0×10^9/L或肝功能检测指标为正常值上限的3倍，应立即停药。（3）他克莫司：与环孢素作用机制相似，通过抑制钙神经素发挥免疫调节作用，耐受性较好，肾毒性小。他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者，特别是RyR抗体阳性者。他克莫司起效快，一般2周左右起效，疗效呈剂量依赖性。使用方法：3.0mg/d，分2次空腹口服，或按体重0.05-0.10mg/（kg·d）。建议：可于服药或者调整药物剂量3-4d后筛查血药浓度，理想谷浓度为2-9ng/mL。研究表明，他克莫司谷浓度≥4.8ng/mL，92％的患者可达到MMS或更好状态。主要副作用包括血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制。（4）MMF：作用机制同AZA，更安全，耐受性好，长期使用可使大多数患者达到MMS或更好状态。使用方法：起始剂量0.5-1.0g/d，分2次口服；维持剂量1.0-1.5g/d，症状稳定后每年减量不超过500mg/d，突然停药或快速减量可导致病情复发及恶化。MMF不可与AZA同时使用。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，白细胞减低，泌尿系统感染及病毒感染等。用药后的前6个月，每个月监测血常规及肝肾功，此后每3个月监测血常规及肝肾功能。MMF具有致畸性，备孕或怀孕妇女禁用。（5）环孢素：通过干扰钙调神经磷酸酶信号，抑制包括白细胞介素2（IL-2）和γ干扰素在内的促炎细胞因子分泌，从而发挥免疫抑制作用。3-6个月起效，用于对激素及AZA疗效差或不能耐受其副作用的患者。环孢素早期与激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中AChR抗体滴度，但肾毒性较大。使用方法：按体重2-4mg/（kg·d）口服，使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度，推荐血药浓度为100-150ng/mL，并根据浓度调整环孢素剂量。主要副作用包括肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1次，严密监测血压。因环孢素肾毒性较大以及和其他药物之间存在相互作用，不作为首选推荐。（6）环磷酰胺：用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性及伴胸腺瘤的MG。与激素联合使用可显著改善肌无力症状，并在6-12个月时使激素用量减少。使用方法：成人静脉滴注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至总量10-20g，个别患者需要服用到30g；儿童按体重3-5mg/（kg·d）分2次口服（不大于100mg），好转后减量，2mg/（kg·d）。儿童应慎用。副作用包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及远期肿瘤风险等。每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能。（7）甲氨蝶呤：作为三线用药，用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性或伴胸腺瘤的MG。使用用法：口服，每周10mg起始，逐步加量至20mg/周，如不能耐受口服制剂产生的消化道不良反应，也可选择肌肉注射制剂，一般肌肉注射可使患者耐受更高的剂量。副作用包括胃肠道反应及肝功能异常，可伴发口腔炎、皮疹、肺纤维化、白细胞减低。治疗时需同时添加叶酸1mg/d预防口腔炎，并应密切关注骨髓抑制及肝功损害等副作用。甲氨蝶呤有生殖致畸性，怀孕或备孕妇女禁用。4.4 靶向生物制剂 目前临床上用于MG治疗的靶向生物制剂包括已经被美国食品和药物监督管理局（FDA）批准使用的靶向补体的依库珠单抗（eculizumab），以及适应证外用药的靶向B细胞的利妥昔单抗（rituximab，RTX）。此外，一些靶向免疫系统不同组分的生物制剂仍在临床前研究，如靶向B细胞激活因子（B lymphocyte stimulating factor，BLyS）的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。4.4.1 靶向B细胞治疗：RTX为人鼠嵌合的单克隆抗体，通过靶向B细胞膜分子CD20实现特异性清除B细胞，用于对激素和免疫抑制剂疗效差的难治性GMG，特别是MuSK-MG，对部分AChR-MG有效。RTX用药方案目前尚无统一标准，通常为诱导治疗序贯维持治疗。临床推荐诱导方案包括标准方案及低剂量方案。（1）标准方案：诱导剂量按体表面积375mg/m2，间隔1周给药1次，连续给药4周，序贯给药1g，间隔2周治疗1次，共2次；（2）低剂量方案包括：按体表面积375mg/m2，间隔2周给药1次，共2次或100+500mg单次治疗。维持剂量为按体表面积375-750mg/m2。通常在给药后第4周，患者外周血B细胞比例可降至0，1次给药为1个循环，作用可维持6个月，6个月后B细胞开始爬升。维持治疗更多为经验性治疗，有医生建议临床复发时追加RTX治疗，也有医生建议每隔6个月给予一次RTX治疗。CD27+记忆B细胞的监测有助于判断疾病复发以及指导RTX追加给药。RTX主要副作用包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。4.4.2 补体抑制剂：补体在AChR-MG发病中发挥着重要作用。依库珠单抗为靶向补体级联反应的关键组分补体C5的人源化单克隆抗体，可有效抑制C5激活。一项关于依库珠单抗在MG有效性及安全性的III期临床研究（REGAIN identifier：NCT01997229）以及其开放性扩展研究显示：依库珠单抗对其他免疫抑制治疗无效的AChR抗体阳性GMG（AChR-GMG）有显著疗效，56％的患者可达到MMS或药物缓解。2017年FDA批准依库珠单抗用于AChR-GMG成年患者的治疗，其价格昂贵，建议用于中重度、难治性MG。Zilucoplan为另一类靶向补体C5的大环肽类新型抑制剂，可特异性结合C5，阻止C5裂解为C5a和C5b，同时可阻止C5b和C6的结合，双重作用可有效阻止补体级联反应。与依库珠单抗不同的是，Zilucoplan是一种可以自我给药的皮下注射制剂。研究表明（NCT03315130）Zilucoplan可使中重度AChR-GMG症状得到快速且持续的缓解。4.4.3 其他生物制剂：（1）Belimumab：以BLyS为靶点的人源化IgG1-λ单克隆抗体，BLyS在B细胞激活、成熟及存活中发挥关键作用。Belimumab能够清除所有的浆细胞、激活B细胞及天然B细胞，但不能清除记忆B细胞。一项观察Belimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、随机双盲安慰剂对照研究（NCT01480596）结果显示，接受Belimumab治疗组在12-24周症状达到持续缓解的比例较安慰剂组更高。（2）Efgartigimod（ARGX-113）：靶向FcRn的抗体片段，其与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体的Fc部分，Efgartigimod通过与FcRn结合阻断IgG循环，导致引起自身免疫疾病IgG抗体的快速消耗。Efgartigimod在MG治疗中的二期临床试验已经完成，与安慰剂比较，Efgartigimod可明显改善MG临床症状（NCT02965573）；关键性III期临床试验（ADAPT）结果显示，67.7％接受Efgartigimod治疗的AChR-GMG患者达到治疗终点（NCT03669588）。4.5 胸腺切除4.5.1 伴胸腺瘤MG：合并胸腺瘤的MG应尽早行胸腺切除手术，经胸骨正中入路扩大胸腺切除已成为治疗胸腺瘤及合并胸腺增生MG的标准手术方式。扩大胸腺切除指的是在不损伤喉神经、左侧迷走神经及膈神经的前提下，安全切除肿瘤及异位的胸腺组织。异位胸腺组织大多数存在于前纵隔脂肪中，除此之外，还包括位于包膜、侧甲及横膈膜的脂肪组织。4.5.2 非胸腺瘤OMG：对其他治疗无效的OMG患者可行胸腺切除，据报道缓解率为6％-50％。一项研究回顾性分析了110例行胸腺切除的OMG患者，中位随访33.5个月，84.6％的患者达到了完全缓解；一项荟萃分析显示，非胸腺瘤OMG可从胸腺切除获益，该疗效需多中心随机对照研究进一步证实。4.5.3 非胸腺瘤GMG：针对非胸腺瘤AChR-GMG，推荐在疾病早期行胸腺切除，可减少其他免疫抑制剂使用。一项首个全球多中心随机对照研究（MGTX）发现，胸腺切除可长期改善AChR-GMG的临床症状，有助于激素减量和减少合并使用AZA等免疫抑制剂。MuSK-MG不推荐行胸腺切除。胸腺切除起效时间为6-24个月不等。部分MG患者经胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除仍需长期免疫抑制治疗。胸腺切除方式包括经典的经胸骨正中胸腺切除以及近年来广泛应用的微创手术切除胸腺，如电视辅助胸腔镜（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）及“达芬奇”系统机器人。微创手术已成为胸腺切除的主流术式，与开胸手术相比，微创手术创伤小，住院时间短，止痛药物使用少，创口外观处理效果更美观。目前尚无这两种术式的随机对照比较研究。胸腺切除需在患者病情相对稳定，能够耐受手术的情况下进行。若症状严重，除非怀疑高度恶性胸腺瘤者外，可先给予相应治疗，待病情稳定后再行手术，有助于减少、防止术后肌无力危象的发生。4.6 自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplant，AHSCT） AHSCT在MG中的研究仅为小样本病例报道。国内有学者使用体外纯化的自体外周血CD34＋细胞移植治疗5例难治性MG，结果显示患者远期疗效好，耐受性良好。一项单中心研究对7例行AHSCT治疗的难治性MG进行长达12年随访，所有患者均不需要服用任何药物，达到完全缓解。AHSCT有望成为MG治疗的重要手段之一，尤其是难治、复发MG患者。4.7 其他治疗 对于眼睑下垂者，可采用眼睑支架或胶带（eyelid crutches/tape），或通过手术来改善。眼肌手术对长期固定性斜视可能有效。4.8 不同类型MG患者的治疗4.8.1 儿童及JMG：中国JMG以眼肌型多见，并可自发缓解。因此，JMG以溴吡斯的明治疗为主，不能达到治疗目标时可添加激素及其他非激素类口服免疫抑制剂。激素具有抑制生长发育的副作用，应避免长期使用，若需要长期使用，必须采用最低有效剂量维持以减少不良反应。小剂量糖皮质激素（按体重0.25mg/kg）可有效缓解临床症状，且无相关治疗副作用。JMG可定期应用PE或者IVIG，作为免疫抑制剂的替代选择。胸腺切除在JMG治疗中证据不足，不作为常规推荐。4.8.2 MG合并妊娠：（1）计划妊娠：如计划妊娠，应避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的药物，若正在使用上述药物时，建议停药后方可妊娠。（2）孕期：MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式。溴吡斯的明仍为妊娠期的一线用药，不推荐静脉使用胆碱酯酶抑制剂，可诱发子宫收缩；激素相对安全，可以服用；尽管研究证实AZA相对安全，但也有一小部分专家不推荐妊娠期使用AZA。妊娠子痫不推荐使用硫酸镁，因其可阻断NMJ，推荐使用巴比妥类药物。（3）分娩：提倡自然分娩；肌无力母亲分娩的新生儿可出现短暂性肌无力，应严密观察，一旦发生立即转移至新生儿监护室。4.8.3 成人OMG：成人OMG，尤其是晚发型、合并胸腺瘤、AChR抗体阳性及RNS异常的患者，推荐早期使用激素及免疫抑制剂。尽管目前尚无随机对照研究的证据，但多项回顾性研究及荟萃分析结果表明，早期使用泼尼松及其他免疫抑制剂不仅可改善眼肌无力症状，还可防止OMG继发全身化。4.8.4 成人GMG：激素和免疫抑制剂联合使用为成人GMG的一线治疗。伴有胸腺异常，如胸腺瘤或胸腺增生，应早期行胸腺切除。4.8.5 难治性MG：可使用RTX、依库珠单抗或者大剂量环磷酰胺治疗，也可尝试胸腺切除及AHSCT。4.8.6 MuSK-MG：MuSK-MG与AChR-MG在发病机制和临床表现均不同，MuSK-MG对激素反应好，急性期PE可迅速缓解肌无力症状，多项回顾性研究证实RTX可显著改善MuSK-MG的临床症状，延长复发时间以及降低激素用量。MuSK-MG不推荐胸腺切除。4.8.7 危象前状态或肌无力危象：患者一旦确诊为危象前状态或肌无力危象，应积极给予快速起效治疗（IVIG或PE），同时评估其呼吸功能，监测动脉血气，并进一步判断肌无力危象的类型（表5）。一旦出现呼吸衰竭（I型或II型），应及时气管插管，正压通气。筛查危象诱因，如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致，并积极采取相应控制措施（如控制感染、停用加重病情的药物等）。若为肌无力危象，酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内（全天量小于480mg）肌无力症状改善满意为止，不主张静脉给予胆碱酯酶抑制剂，可增加呼吸道分泌物，导致气道管理困难；若为胆碱能危象，应停用胆碱酯酶抑制剂，酌情使用阿托品，一般5-7d后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，目前胆碱能危象已很少见。机械通气的患者需加强气道护理，定时翻身、拍背、吸痰及雾化，积极控制肺部感染，逐步调整呼吸机模式，尽早脱离呼吸机。4.8.8 ICIs相关MG（ICIs-MG）：在使用ICIs治疗肿瘤的同时，引起既往MG病情加重或复发，以及ICIs治疗后新发的MG，可以同时合并肌炎及心肌炎。ICIs主要通过激活并促进T细胞抗肿瘤免疫，从而杀伤肿瘤细胞。ICIs包括细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（ipilimumab等）、程序性死亡受体1（PD-1）及其程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂（nivolumab、pembrolizumab等）。ICIs-MG病情较重，肌无力危象发生率高。需要更积极治疗，推荐大剂量甲强龙冲击联合IVIG或PE，是否需要停用ICIs需根据肿瘤治疗情况。4.9 MG患者合并其他疾病 MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性麻痹、Hashimoto病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barré综合征、再生障碍性贫血等疾病，部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等。因此，在积极治疗MG的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。4.10 治疗MG过程中需注意的事项MG患者慎用的药物包括：部分激素类药物、部分抗感染药物（如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物）、部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、β-受体阻滞剂、维拉帕米等）、部分抗癫痫药物（如苯妥英钠、乙琥胺等）、部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉药物（如吗啡、哌替啶等）、部分抗风湿药物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。随着免疫抑制治疗在MG的广泛应用，绝大部分患者预后得到了明显改善，肌无力危象发生率和死亡率明显降低。许多靶向免疫系统不同组分的生物制剂，如靶向B细胞和补体的单克隆抗体，使少数难治性MG的病情得到有效控制。胸腺切除在非胸腺瘤AChR-GMG治疗中获得了更多研究证据的支持，将成为此类患者的治疗选择之一。早期免疫抑制治疗可防止OMG继发全身化，有望成为高转化风险OMG的标准化治疗。总之，MG临床表现具有很大异质性，在临床实践中，需考虑患者的发病年龄、疾病严重程度、是否合并胸腺瘤、血清学特点、治疗并发症以及治疗费用等，尽量做到安全、有效、精准化治疗。指南/共识制定专家委员会成员（按姓氏拼音顺序排列）安中平（天津市脑系科专科医院）；卜碧涛（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；常婷（空军军医大学唐都医院）；陈向军（复旦大学附属华山医院）；程琦（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；楚兰（贵阳医学院附属医院）；董会卿（首都医科大学宣武医院）；杜彦辉（宁夏医科大学总医院）；段瑞生[山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）]；方树友（郑州大学附属第一医院）；高聪（广州医学院第二附属医院）；高枫（北京大学第一医院）；管阳太（上海交通大学附属仁济医院）；郭力（河北医科大学第二附属医院）；侯熙德（南京医科大学附属第一医院）；胡学强（中山大学附属第三医院）；黄德晖（解放军总医院第一医学中心）；李海峰（首都医科大学宣武医院）；李宏增（空军军医大学唐都医院）；李泽宇（内蒙古医科大学附属医院）；李柱一（空军军医大学唐都医院）；廖小平（海南医学院）；刘广志（首都医科大学附属北京安贞医院）；刘卫彬（中山大学第一附属医院）；莫雪安（广西医科大学神经病学研究所）；戚晓昆（解放军总医院第六医学中心）；秦新月（重庆医科大学附属第一医院）；邱伟（中山大学附属第三医院）；施福东（天津医科大学总医院）；檀国军（河北医科大学附属二院）；汪鸿浩（南方医科大学附属南方医院）；王化冰（首都医科大学附属北京天坛医院）；王佳伟（首都医科大学附属同仁医院）；王津存（空军军医大学西京医院）；王丽华（哈尔滨医科大学附属第二医院）；王满侠（兰州大学第二医院）；王维治（哈尔滨医科大学附属第二医院）；魏东宁（解放军309医院）；吴卫平（解放军总医院）；吴晓牧（江西省人民医院）；肖保国（复旦大学神经病学研究所）；徐雁（北京协和医院）；许贤豪（北京医院）；张华（北京医院）；张美妮（山西医科大学第一医院）；张星虎（首都医科大学附属天坛医院）；张旭（温州医科大学附属第一医院）；赵玉武（上海交通大学附属第六人民医院）；周红雨（四川大学华西医院）；周文斌（中南大学湘雅医院）中国神经免疫学和神经病学杂志 2021年1月第28卷第1期作者：中国免疫学会神经免疫分会（常婷 执笔）2021年06月11日5941
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谢丹红主任医师 中山大学附属第五医院 内分泌科 病例一 患儿，女，10岁，澳门人。因重症肌无力半年余，多方治疗无效经朋友介绍来我处就诊，经检查，甲功明显异常，甲状腺球蛋白抗体，甲状腺过氧化物酶抗体，促甲状腺受体抗体非常高，诊断为桥本氏病伴重症肌无力。采取中西结合办法综合治疗，用药一月后自觉症状明显好转，各项指标恢复，眼睑下垂纠正。患儿家属对我院的医护工作十分满意，非常感谢林红护士长及国际医疗部优秀的随访护理团队。附治疗前后照片对照。 重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种获得性自身免疫性疾病，由神经肌肉传递障碍引起的骨骼肌收缩无力为主要症状，也就是附着在骨骼上、能够做出动作的肌肉逐渐失去力量。起初，患者容易疲劳，在活动后感觉更加劳累，休息后能得到缓解，可表现为眼睑下垂、吞咽困难、讲话无力，甚至呼吸困难。桥本氏甲状腺炎可伴有重症肌无力。桥本甲状腺炎（Hashimoto`s thyroiditisHT），又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性自身免疫性疾病，常伴有自身免疫性糖尿病，重症肌无力，白癜风，斑秃等。临床工作中，以几种抗体检测与甲状腺细胞学检查双指标进行统计，显示桥本氏病占甲状腺病门诊总量的38.9%，故应提高认识，建议对甲状腺病人检查T3，T4时一定要同时查甲状腺抗体，以免漏诊。 全部患者系谢丹红大夫亲诊，采用中西医结合免疫调整疗法。2021年06月10日2743
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古卫权主任医师 佛山市第一人民医院 胸外科 专家简介：古卫权，佛山市第一人民医院胸外科主任，主任医师，擅长胸腔、食管、肺、纵隔等普胸外科疾病的诊治以及胸外伤的救治，特别对肺癌、食管癌、纵隔肿瘤等胸部肿瘤的诊治以及自发性气胸、重症肌无力、胸廓畸形、胸腔积液、多汗症等的诊治具有丰富的临床经验；熟练掌握各种肺、食管、纵隔、胸壁等普胸外科手术，尤其是电视胸腔镜手术、电视纵隔镜手术和乳腔镜手术等微创手术，具有丰富的临床经验。在临床上，有很多重症肌无力的患者，在神经内科药物治疗没有明显效果，或出现反复，被送入胸外科治疗。进行胸腺切除后，全身肌无力症状得到明显缓解。是不是很奇怪，“重症肌无力”听起来就像神经系统的疾病，怎么和胸腺扯上关系的呢？今天，就听我为你一一道来。其实，重症肌无力并不是一种单纯的神经源性病变。它是由机体免疫功能紊乱所导致的：患者机体产生了一些特异性的抗体，这些抗体会攻击神经肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体，从而影响了神经肌肉接头处冲动的传递。所以它其实是一种自身免疫性疾病。重症肌无力女性的患病率大于男性，各年龄段均有发病。除此之外，还有一种极少见的先天性重症肌无力，这种肌无力与自身免疫无关。重症肌无力的主要表现为：发病初期的眼或肢体酸胀不适、视物模糊、容易疲劳，天气炎热或月经来潮时疲乏加重。随着病情发展，逐渐出现骨骼肌明显疲乏无力。重症肌无力的显著特点是“晨轻暮重”，即下午或傍晚劳累后加重，晨起或休息后减轻。重症肌无力可以影响全身骨骼肌，使病人出现这些症状：眼皮下垂、视力模糊、复视、斜视、眼球转动不灵活。表情淡漠、苦笑面容、讲话大舌头、构音困难，常伴鼻音。咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难。颈软、抬头困难，转颈、耸肩无力。抬臂、梳头、上楼梯、下蹲、上车困难。改良的Osseman分型法将重症肌无力分为六型。I型（眼肌型）、IIA型（轻度全身型）：四肢肌群常伴眼肌受累，无假性球麻痹的表现，即无咀嚼和吞咽困难构音不清、IIB型：四肢肌群常伴眼肌受累，有假性球麻痹的表现，多在半年内出现呼吸困难、III型（重度激进型）：发病迅速，多由数周或数月发展到呼吸困难、IV型（迟发重症型）：多在2年左右由I型、IIA型、IIB型演变、V型（肌萎缩型）。介绍了这么多重症肌无力的知识，它到底和胸腺有什么关系呢？胸腺是人体重要的免疫器官。据临床统计，90%的重症肌无力患者有胸腺的异常，约70%患者伴发胸腺增生，10-15%的患者伴发胸腺瘤。在16～60岁之间发病的全身型、无手术禁忌证的重症肌无力的大多数患者，在胸腺切除手术后，肌无力症状可以得到明显的改善。合并胸腺瘤更是胸腺切除术的绝对适应证。目前，很多胸腺切除手术也采取胸腔镜手术。这种微创的手术方法，有切口小、创伤小、恢复快、痛苦少的优点。那是不是说，得了重症肌无力一定要进行胸腺切除呢？不是的，胸腺切除一般适用于16~60岁胸腺增生的全身型，且内科治疗效果不佳者及胸腺瘤患者。除了手术之外，较轻的重症肌无力患者还可以通过胆碱酯酶抑制剂（甲基硫酸新斯的明、溴吡斯的明等）、免疫抑制剂（肾上腺皮质类固醇激素：强的松、甲基强的松龙等；硫唑嘌呤；环抱素A；环磷酸胺；他克莫司）、血浆置换（暂时缓解）、静脉注射免疫球蛋白（与血浆置换相当）、中医药治疗等内科疗法。重症肌无力可以通过手术和药物彻底治愈吗？重症肌无力患者预后较好，小部分患者经治疗后可完全缓解，大部分患者可改善症状，绝大多数患者能进行正常的学习、工作和生活。但进行胸腺切除的患者术后应注意休息，避免劳累，加强保暖，避免感染，并定期去医院神经内科和胸外科门诊就诊。2021年04月27日894
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