最近,新英格兰医学杂志在线发表了PD-1抗体(nivolumab)用于非小细胞肺癌(NSCLC)新辅助治疗的论文,显示早期NSCLC术前先应用两次nivolumab治疗可能提高治愈率。尽管样本量只有22例,但其意义重大。我们先看下这篇文章的摘要。背景:目前已知,晚期NSCLC应用PD-1抗体治疗可改善生存;然而,早期可切除NSCLC患者是否也可从PD-1抗体治疗中受益尚不清楚。方法:本研究是一项探索性研究,研究对象为手术可切除NSCLC(I、II或IIIA期),研究药物是PD-1抑制剂nivolumab,研究终点是安全性和可行性。另外,还将评价肿瘤病理应答、PD-L1表达、突变负荷及突变相关的新抗原特异性T细胞反应。结果:nivolumab用于肺癌新辅助免疫治疗安全可行。在所切除的21例肿瘤中,20例为完全切除。在这20例完全切除肿瘤中,有9例出现了显著病理应答(指肿瘤标本内存活癌细胞不到10%)。有意思的是,病理应答与肿瘤PD-L1表达无关,而与肿瘤突变负荷相关。在所分析的9例患者中(3例为显著病理应答,6例无显著病理应答),8例患者的外周血和肿瘤中均出现相同的T细胞克隆扩增。nivolumab应用后的第2到4周,出现完全病理应答的患者外周血中可检测到大量肿瘤抗原特异性T细胞克隆,而这些克隆在nivolumab应用之前是检测不到的。结论:nivolumab作为NSCLC新辅助免疫治疗不良反应少、不会延误手术时机,而且45%的肿瘤会出现显著病理应答。肿瘤突变负荷是病理应答预测因子,术前应用nivolumab可诱导外周血中突变相关的新抗原特异性T细胞产生。关于该项研究的思考:(1)免疫治疗的特点及评价标准。根据RECIST标准,20例患者接受2次nivolumab治疗后有2例PR,18例SD,有效率为10%。如果按照病理学标准,20例中有9例(45%)出现显著病理应答。也就是说,35%病人做影像学检查时并没有发现肿瘤缩小,然而实际上其肿瘤病灶中存活的癌细胞已经被杀掉了。那么问题来了,既然癌细胞出现了减少或消失,CT或MRI检查结果理应显示肿瘤缩小,可为何显示肿瘤体积无变化甚至增大呢?本研究后续的检测给出了答案,原因很可能就是nivolumab治疗后肿瘤中出现了大量T淋巴细胞浸润,是这群细胞导致的一种假象。这是免疫治疗的一大特点,因此,在评价免疫治疗的疗效时,使用传统的RECIST标准是不适合的,这也是为免疫治疗评价疗效另设irRECIST标准的原因所在。根据此标准,影像学显示肿瘤增大未必是件坏事。(2)免疫治疗对肿瘤微转移灶的影响。除原发灶外,受益更多的或许是潜在的微转移灶。本研究所分析的9例患者中(注意:不是出现显著病理应答的那9例,而是其中的3例+无显著病理应答6例),8例患者的外周血和肿瘤标本中均出现相同的T细胞克隆扩增。对这个结果的简单理解就是,用过nivolumab后肿瘤中不但出现有大量的肿瘤特异性T细胞,更为重要的是,它们能够进入血液循环到达身体各个部位,包括任何潜在的微转移灶中。由于这些T细胞已经具备肿瘤特异性,它们能够将这些微转移灶一并清除,从而有效减少术后肿瘤的复发和转移。(3)免疫治疗的疗效预测因子。CD3+ T淋巴细胞、PD-L1及TMB等都是临床肿瘤学家重点关注的对象。然而,最近迹象表明PD-L1渐受冷落,其中最主要的原因是PD-L1分子表达不是一成不变,而是呈动态表达,而且在肿瘤组织中的分布也不均匀,因而很容易造成假阴性结果。另外,其表达还容易受检测方法和检测抗体的影响。本研究的结果也表明,对于PD-L1检测为阴性的患者,使用PD-1新辅助治疗,仍可获益。在T细胞的评价中,作者检测了9例标本中,其中有8例出现了肿瘤特异性T细胞,需要指出的是,这8例患者既有显著病理应答的患者,也有非显著病理应答患者,说明用T细胞判定是否能够获益也不适合。不过,本研究的一个阳性发现是,TMB越高的病人,对新辅助免疫治疗的效果越好。因此,如果未来能够进一步确证TMB是PD-1新辅助治疗疗效预测因子,那么将有助于对患者进行筛选,实现精准治疗,避免了医疗资源的浪费。(4)该报告对未来研究的启发。第一,相对于肺癌而言,新辅助化疗在其它肿瘤如乳腺癌、消化道肿瘤领域应用更广,PD-1抑制剂在这些肿瘤新辅助治疗中的应用价值值得进一步探索;第二,根据Keynote 024和Keynote 189研究,PD-1抑制剂与化疗联合有着更好的治疗效果,未来在新辅助治疗中设计类似的方案是否能够进一步提高获益有待观察;第三,NSCLC的新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗孰优孰劣也是一个很有意义的研究,尽管动物模型显示新辅助免疫治疗在减少肺癌转移方面比辅助免疫治疗效果要好。文献来源:Forde PM, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(21):1976-1986.
近年来,免疫治疗研究取得了重大进展,尤其是以抗PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤治疗中显示出了良好疗效,部分患者可达到长期生存。然而,尽管临床数据鼓舞人心,获益人群却只有少部分。因此,如何进一步提高免疫治疗疗效和扩大获益人群成为该领域研究的重点。传统的观念认为,化疗药物的抗癌作用是通过直接杀伤肿瘤细胞实现的。近年来,随着对免疫的深入了解,人们认识到化疗药物发挥抗癌作用需要依赖机体健全的免疫系统,化疗药物作为一种免疫调节剂也越来越得到认可。除化疗药物之外,与靶向药物或其它免疫治疗的结合也是近年来肿瘤研究的热点,这些治疗与免疫治疗结合可以相互增效,相得益彰,共同杀伤肿瘤。但需要注意的是,如果联用的药物选择不当可能达不到理想的结果,甚至适得其反。笔者曾在Oncoimmunology杂志(2017; e1331807)上发文就化疗或靶向药物对免疫系统的影响提出过该观点。髓样抑制性细胞(MDSC)是影响免疫治疗疗效的因素之一,选择与免疫治疗联用的药物时需要考虑其作用机制、使用剂量、用药时间、给药途径、肿瘤类别和患者一般状况。免疫检查点抑制剂并不能直接杀伤癌细胞,其发挥抗癌作用需要依赖T细胞。MDSC是一群免疫抑制细胞,这群细胞在癌症患者体内的数量较正常人多,它的存在影响T细胞的增殖、活化和功能发挥,是影响免疫检查点抑制剂疗效的重要原因之一。因此,与免疫检查点抑制剂联合应用的理想药物要满足以下几个条件:第一,能够杀伤或灭活肿瘤细胞,使之释放肿瘤特异或相关抗原;第二,能够清除MDSC以及其它免疫抑制细胞;第三,不影响T细胞的数量和功能。因此,如何从众多化疗和靶向药物中选择最合适者联用,是研究人员和肿瘤科医生应当认真思考的问题,它关乎着免疫治疗能否得到增效。