鳞状细胞癌

皮肤鳞状细胞癌cSCC是一种非黑素瘤皮肤癌中最常见的肿瘤之一，病因和遗传、紫外线照射、感染或免疫抑制剂等有关。临床分型包括原位皮肤鳞癌，侵袭性皮肤鳞癌，特殊亚型包括角化棘皮瘤型和疣状癌。原位皮肤鳞癌又称为bowen病，表现为红色鳞屑性斑片斑块，好发于曝光部位，也可出现在躯干四肢。侵袭性皮肤鳞癌表现为角化性红色斑块结节，可有溃疡，好发于曝光部位，肿瘤呈侵袭性生长。角化棘皮瘤型皮肤鳞癌单发最常见，表现为数周内迅速增大的丘疹结节，演变成中央有角栓的火山口样破溃，数月内缓慢消退，遗留萎缩性瘢痕。疣状癌好发于足跖、外阴和口腔溃疡等部位，表现为疣状增生性斑块结节和溃疡，临床生长缓慢，常引起局部破坏，很少发生转移，预后相对较好。

（1）普通鳞状细胞癌：恶性，常有淋巴结转移，术后易复发肉眼观：呈菜花状，亦可坏死脱落形成溃疡。癌组织切面呈灰白色或浅褐色，向深部结缔组织呈浸润生长，边界不清。细胞呈鳞状分化和侵犯周围正常组织。镜下观察：鳞状分化的癌细胞呈不同程度的细胞内或细胞外角化，细胞排列呈实性巢状、条索状或岛状结构；在分化较好的癌巢中，周边细胞呈基底细胞样、内部为棘细胞，可见细胞间桥；中央可见角化珠或癌珠。较大的癌巢内可见坏死。肿瘤间质常见纤维结缔组织增生，可伴有数量不等的淋巴细胞浸润。癌旁黏膜上皮呈不同程度异常增生。高分化鳞癌与正常鳞状上皮类似，即含有数量不等的基底细胞和具有细胞间桥的鳞状细胞，角化明显，核分裂像少，非典型核分裂和多核细胞极少，胞核和细胞多形性不明显。中度分化鳞状癌具有独特的多形性和核分裂，包括非正常核分裂，角化不常见，细胞间桥不明显。低分化鳞癌以不成熟的细胞为主，有大量正常或不正常的核分裂，角化非常少，细胞间桥几乎不能发现。（2）疣状癌（verrucouscarcinoma）：床表现：一种非转移性高分化鳞癌的亚型，以外生性、疣状缓慢生长和边缘推压为特征，与长期使用烟草及HPV-16、18感染相关。老年男性多见。75%发于口腔，下唇多见（颊、舌背、龈、牙槽黏膜均可发生）。病变开始为边界清、细的白色角化斑块、迅速增厚，发展成钝的乳头状或疣状，表面突起通常表现为宽的基底或无蒂。一般无症状，不出现溃疡、出血。由厚的棒状乳头和具有明显角化的分化良好的鳞状上皮呈钝性突入间质内构成。鳞状上皮缺乏一般恶性肿瘤的细胞学改变，细胞较鳞状细胞癌中的细胞大，核分裂象少见，仅位于基底层，有时可见上皮内微小脓肿。疣状癌呈推进式侵犯间质，无浸润边缘。密集的淋巴细胞，浆细胞是常见反应。瘙周上皮下陷呈杯状包围在疣状癌的周边。含传统的鳞状细胞癌的病灶称杂交瘤，其具有局部复发和转移的潜能。（3）基底细胞样鳞状细胞癌：由基底样细胞和鳞状细胞组成。基底样细胞小，核浓染，没有核仁，胞质少，排列紧密，分叶状实性排列。小叶周边细胞呈栅栏状排列，多见粉刺样坏死。常伴有鳞状细胞癌的成分，鳞状细胞和基底样细胞间的分界可以非常突然。（4）乳头状鳞状细胞癌：以显著的乳头状生长为特点，有纤细的纤维血管轴心，表面覆以肿瘤性的、不成熟的基底样或多形性的细胞。常见坏死或出血，间质侵袭由单个或多个癌巢构成，在肿瘤-间质界面有大量的淋巴细胞浆细胞浸润。如未见间质浸润，则将病变称为非典型乳头状增生或原位乳头状癌。（5）梭形细胞癌：由原位或侵袭性的鳞状细胞和恶性的梭形细胞构成。梭形细胞成分常构成肿瘤的大部分，有时只见梭形细胞。（6）棘层松解性鳞状细胞癌：一个少见的亚型，肿瘤细胞的棘层松解，形成假的腔隙和假的腺管分化的外观。棘层松解性鳞状细胞癌的组织学表现与其他鳞状细胞癌相似，但具有一些独特的特点。该肿瘤的细胞形态多样，包括圆形、多角形、梭形和不规则形等。细胞核大小不一，染色深浅不一，核分裂像多。此外，棘层松解性鳞状细胞癌的细胞排列方式也较为特殊，呈现出明显的片巢状或旋涡状排列。棘层松解性鳞状细胞癌的细胞形态学改变与其他鳞状细胞癌有所不同。该肿瘤的细胞核大而深染，核沟较明显，核分裂像多。此外，棘层松解性鳞状细胞癌的细胞质较为丰富，有时出现空泡状或透明状改变。在显微镜下观察时，可以发现该肿瘤的细胞之间缺乏角化珠和细胞间桥粒蛋白的表达，这是导致棘层松解的主要原因。棘层松解性鳞状细胞癌的生长方式与其他皮肤肿瘤有所不同。该肿瘤的生长速度较快，且容易发生转移和扩散。棘层松解性鳞状细胞癌的生长方式通常为浸润性生长，侵犯周围组织，破坏器官结构。在生长过程中，该肿瘤容易形成卫星结节或发生区域淋巴结转移。（7）腺鳞癌：鳞癌部分可以是原位癌或浸润癌，腺癌成分多见于肿瘤的深部，为腺结构，其衬里细胞为基底样细胞、柱状或产黏液细（8）玻璃样（透明细胞）鳞状细胞癌：角质形成细胞由于水溶肿而显得透明。（9）隧道型鳞状细胞癌：燧道型鑾状细胞癌．呈内生性生长伴充满角蛋臼的深部穿透性窝，生长缓，但向深部浸润，可侵入骨或周围软组织，细胞缺乏细胞异型性。（10）乳头状鳞状细胞癌．比较少见。

鳞状细胞癌抗原（SCC）是鳞状细胞癌的一个比较重要的肿瘤标志物，但SCC升高一定是得了鳞癌吗？答案是不一定。    首先，需要确定或排除恶性肿瘤。SCC有助于所有鳞状上皮细胞起源癌的诊断和监测，如头颈部癌（鼻咽癌等）、非小细胞肺癌（肺鳞癌）、消化道癌（食管癌、肛管癌、肝癌）、子宫颈癌、卵巢癌、泌尿道癌（膀胱癌等）、皮肤癌、阴茎癌以及外阴部鳞状细胞癌等。需要行胃肠镜、头颈胸腹盆CT或核磁共振等相关检查，活检病理确定，必要时PETCT检查；其次，一些良性疾病也可引起SCC升高，如肺部感染（肺结核等）、皮肤炎症、皮肤病（特应性皮炎、扁平苔癣、银屑病等）、宫颈炎、肾功能衰竭、慢性肝病（肝炎、肝硬化）、风湿病等。    另外，非疾病因素，如检验污染等。可见，SCC升高包不一定就是得了鳞癌，需要具体分析并重复或动态监测。具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

今天阅读一篇文献，分享一篇笔记。局部晚期和复发/转移(R/M)头和颈癌通常预后较差。免疫检查点抑制剂(ICIs)的临床研究，如针对程序性细胞死亡感受器1及其配体(PD-1和PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体，在过去十年中已成为肿瘤学中一个迅速发展的领域。但是，单纯免疫治疗响应率较低。因此如何联合化疗或者放疗，提高治愈率，成为大家研究的重点。1、放疗的免疫调节放疗增加抗原释放并上调MHCI类分子1）放疗诱导DNA损伤（例如双链断裂）和细胞死亡2）导致肿瘤相关抗原和新抗原的释放，这些抗原是CD8+T细胞的靶点，并作为“原位疫苗接种”的一种形式3）放疗上调MHC-I蛋白表达和亚全抗原递呈，通过I型干扰素介导的信号传导。转录上调NLRC5（MHC-I基因的反式激活子）4）放疗增强细胞内蛋白降解，从而使肽递呈多样化。放疗激活树突状细胞增强抗原交叉提呈1）放疗诱发ICD，其特点是释放阻尼（例如。钙网蛋白、HMGB1、ATP、I型干扰素、IL-1β和热休克蛋白。2）这些信号导致树突状细胞的募集和激活。3）树突状细胞然后迁移到引流淋巴结，在那里发生交叉反应和T细胞启动。4）促炎细胞因子（例如IL-1β、肿瘤坏死因子α)也通过多种机制导致放疗致死5）胞浆DNA上调I型干扰素的Cgassting途径感知。放疗通过增加肿瘤浸润淋巴细胞密度增强效应功能1）放疗上调内皮细胞粘附分子（如ICAM-1、Eselectin、VCAM-1、CD31)并促进具有效应功能的白细胞外渗。2）放疗诱导趋化因子（如CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL16)的分泌，这些趋化因子吸引Th1辅助细胞和CTLs。3）肿瘤内驻留T细胞也通过增加其对放疗的反应而产生干扰素-γ来促进RT的抗肿瘤作用。4）放疗增加肿瘤细胞上死亡受体Fas的表面表达，导致凋亡增加。免疫抑制效应1）放疗可导致CD8+T细胞产生IFN-γ介导的肿瘤细胞PD-L1上调。2）免疫抑制性免疫细胞（包括Tregs、TAMs和MDSCs）被辐射上调。3）辐射诱导的Trex1可降解胞浆DNA，从而减弱其免疫原性。4）辐射还可导致淋巴减少。放疗的免疫调节作用。放射治疗可导致肿瘤细胞的DNA聚集性损伤（如双链断裂）和免疫原性细胞死亡，从而产生免疫刺激和免疫抑制作用。2、放射治疗-免疫治疗协同作用的优化剂量分割综合来看，更高的分割剂量似乎会产生更大的即时反应。低剂量0.5-1Gy就足以使免疫冷肿瘤中的TME重编程，在以ICI为基础的方案应答的患者中，CD4+T细胞明显内流，Th1特征显著增加。序贯1）在新辅助治疗环境中，免疫治疗可以启动TME，丰富肿瘤内的效应T细胞和记忆T细胞，发挥其抗肿瘤细胞毒作用，从而可能逆转RT的免疫增强作用。这可能对HPV+口咽癌和EBV+NPC特别有效，它们有致密的Lym-phocycyt浸润。2）在辅助环境下，临床前研究表明，放化疗诱导的炎症可能促进淋巴结树突状细胞的激发、CTL的进入和T细胞的重新激活。这些因素可能在佐剂环境中潜在地增强ICIS的活性 放疗范围在头颈部癌症中，邻近的结节区通常在常规分割中用剂量约50Gy（即每部分2Gy）的RT进行预防性治疗，即使临床上没有参与。然而，抗原特异性抗肿瘤反应的诱导依赖于APCs向引流淋巴结的迁移，以引发对原发灶的放疗后的T细胞。 理论上，淋巴结照射可以减弱这种淋巴细胞启动。 RT与ICIS联合应用时的最佳靶体积有待进一步研究。3、病毒诱导肿瘤的独特免疫景观及其临床意义 EBVEBV相关鼻咽癌是典型的“免疫热”肿瘤，其间质被免疫细胞密集浸润。EBV在NPC细胞中以II型潜伏期存在，从而表达有限的非编码RNAs和致癌EBV相关蛋白，这些蛋白免疫原性差，可以逃避宿主的免疫监视。HPVHPV+口咽癌与HPV+口咽癌具有不同的生物学和临床表现，免疫TME可能起一定作用。口咽部富含淋巴组织，癌症基因组计划的肿瘤转录数据表明，与其他亚位点相比，口咽部肿瘤表现出更高水平的T细胞浸润和免疫激活。总之，HPV+HNSCC与高水平的免疫浸润和免疫激活相关，使其更容易受到免疫治疗。4、未来的机会和挑战由于逆转录疗法同时具有免疫刺激和免疫抑制效应，主要的挑战是如何使这种平衡向有利于患者的方向倾斜。treg是RT诱导的抗肿瘤免疫反应的主要抑制因子，CTLA-4在treg上高表达，因此联合抗CTLA-4和RT是一种有前途的方法。除了PD-1/PD-L1和CTLA-4阻塞外，还可以利用其他分子途径提高RT与ICIs的协同作用。除了如前所述的IAPs的拮抗剂外，ATR(共济失调毛细管扩张症和rad3相关)的抑制剂(脱氧核糖核酸损伤反应途径中的关键成分)已被证明通过多种机制使人乳头瘤病毒(HPV)驱动的肿瘤对RT敏感，包括增加先天免疫细胞浸润和I/II型干扰素应答的上调。RT和ICIs联合使用一般耐受性良好。在LA-HNSCC不能耐受顺铂的患者中，pembrolizumab-RT是一种毒性较低的治疗标准cetuximab-RT的替代方案，但根据Pem-broRad研究，其疗效与后者相似。RT和ICIs成功结合的另一个主要障碍是缺乏可靠的预测性生物标志物。PD-L1表达仍然是癌症免疫疗法中应用最广泛的生物标志物。虽然PD-L1高表达与HNSCC中较差的OS独立相关。

超择区性颈淋巴结清扫术（SuperselectiveNeckDissectionSSND）是在择区性颈淋巴结清扫是基础上发展起来的治疗头颈恶性肿瘤颈部淋巴结转移更加微创化的颈淋巴结清扫术。目前，临床上常用的SSND主要应用于cN0期头颈鳞癌、头颈鳞癌放疗或放化疗后、甲状腺乳头状癌的颈淋巴结转移的外科治疗。随着对头颈恶性肿瘤颈淋巴结转移特性的进一步认识，以及放疗或同步放化疗等非手术治疗在头颈鳞癌治疗中发挥越来越重要的作用，SSND也将越来越受到重视。