鳞状细胞癌

临床场景若您或者您的家属是晚期头颈部鳞癌、鼻咽癌，当地医院用过好几线药物治疗后，效果不佳，仍然出现疾病进展，后续是否有其他办法？ 晚期头颈部鳞癌的治疗现状与困境头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤，2020年全球年新发病例878，000例，有444，000例死亡病例。头颈部鳞状细胞癌是最常见的病理亚型，占90%以上病例。在中国最常见的肿瘤原发部位是口腔和喉部。超过60%的头颈部鳞癌患者初诊时为局部晚期，即使接受了包括手术、放疗、化疗等多学科综合治疗，局部晚期的头颈部鳞癌治疗效果并不理想，2年内约有50-60%的患者局部复发，20-30%的患者远处转移，5年总生存率＜50%。目前，美国国立综合癌症网络指南（NCCN指南）推荐，复发转移头颈部鳞癌的首选的一线治疗方案为帕博利珠单抗（PD-1单抗）联合化疗,而对于PD-L1CPS≥1的患者推荐首选的一线治疗为帕博利珠单抗单药。NCCN专家组推荐的其他一线治疗方案包括：1）顺铂或卡铂联合5-FU，与西妥昔单抗（1类）；2）顺铂或卡铂，联合紫杉醇；3）顺铂联合西妥昔单抗；4）顺铂联合5-FU；5）西妥昔单抗联合顺铂和紫杉醇，等。然而，复发转移HNSCC一线治疗后的后线治疗的选择，特别是一线治疗联合PD-1单抗进展的后续治疗，仍缺乏高质量的临床证据。对于曾使用过PD-1单抗、西妥昔单抗等多线治疗的患者，后续更是缺乏标准治疗推荐，常规药物治疗效果不佳。这是目前晚期头颈部鳞癌的治疗困境。 卡度尼利单抗-新型免疫治疗药物的机制及临床效果卡度尼利单抗（Cadonilimab）是一种双特异性抗体，可特异性结合人体内的CTLA-4和PD-1蛋白，是第一个获批的PD-1/CTLA-4双抗。2022年6月，卡度尼利单抗被NMPA批准用于铂类化疗失败后复发或转移性宫颈癌患者的治疗。该药物目前正在进行其他类型癌症的临床试验，包括非小细胞肺癌、肝细胞癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌。一项II期临床研究证实（NCT04220307）{{i}}，对于二线化疗失败、未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的鼻咽癌，卡度尼利单抗单药治疗具有良好的疗效和安全性，客观有效率达30%，疾病控制率达70%，对于PD-L1阳性的亚组，卡度尼利单药有效率为50.0%。卡度尼利单抗在I期和剂量扩展研究中，确认的合适剂量为6mg/kgq2w，总体安全性较好{{ii}}。最常见的不良反应（发生率≥10%）是皮疹（23.1%），贫血（16.4%），甲状腺功能减退症（16.2%），AST升高（14.6%），ALT升高（13.8%），瘙痒（10.9%），疲劳（10.3%）和蛋白尿（10.0%）。20.3%的患者出现了3级或更高级别的不良反应，其中包括输注相关反应（2.2%）和贫血（2.0%）。 低剂量放疗对肿瘤免疫微环境的调节作用·        低剂量放疗对肿瘤细胞的影响低剂量放疗（Low-DoseRadiotherapy,LDRT）是一种利用较低剂量辐射治疗肿瘤的方法，根据不同文献的定义，通常指短时间内吸收剂量在0.5-2Gy/分次，也有的文献定义为短时间内吸收剂量≤0.1Gy的。放射生物学研究表明，当放疗剂量≤0.3Gy时哺乳动物的细胞对放射剂量更敏感，称为低剂量超敏性。有研究提示，低剂量放疗可增加对肿瘤细胞的杀伤力，可在体外实验模型提高对紫杉醇、多西他赛和顺铂的敏感性，在多个临床研究提示低剂量放疗联合化疗的可行性。·        低剂量放疗对免疫微环境的影响电离辐射除了可以通过DNA损伤介导直接杀死癌细胞外，还有免疫调节作用。低剂量放疗上调免疫相关抗原，激活免疫系统。多项动物模型研究提示，低剂量放疗可重塑肿瘤微环境，逆转肿瘤免疫荒漠化，激发免疫反应，增强免疫治疗的疗效。胰腺癌动物模型的研究提示，低剂量放疗可诱导iNOS+M1型巨噬细胞分化，M1巨噬细胞通过分泌Th1趋化因子促进效应性T细胞募集，同时诱导血管正常化{{iii}}。Barsoumian等在小鼠肺肿瘤模型中阐明，高剂量放疗联合低剂量放疗，可在免疫检查点抑制剂基础上，有效控制原发病灶和转移病灶，下调免疫抑制的TGF-β{{iv}}。·        低剂量放疗在多项临床研究中具有良好的安全性近年来，临床研究提示，低剂量放疗与免疫检查点抑制剂的联合，显示出显著的疗效和良好的安全性。2023年，华西医院的卢铀教授在Clinicalcancerresearch上报道了一项多中心I期研究{{v}}，采用低剂量放疗联合SBRT与信迪利单抗治疗晚期非小细胞肺癌，取得良好的临床疗效，并且毒副反应轻微：客观缓解率为60.7%，中位PFS为8.6月，中位OS未达到。2023年ASCO年会上，刘志刚教授报道了一项低剂量放疗联合PD-1单抗和TP方案新辅助治疗的II期临床研究{{vi}}，入组局部晚期头颈部鳞癌患者，新辅助治疗后进行手术治疗，pCR达57%,pCR+MPR率100%，提示低剂量放疗联合免疫化疗在肿瘤杀伤方面的潜力。 我院应用卡度尼利单抗联合低剂量放疗取得了良好的效果我院头颈多学科团队正开展一项前瞻性临床研究，采用卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）联合低剂量放疗在一线治疗进展的复发转移头颈部鳞状细胞癌中进行治疗。本研究入选一线及以上治疗进展的晚期头颈部鳞癌（包括鼻咽癌）。目前入组8例患者，其中7例为曾接受过PD-1单抗治疗后出现进展的患者。目前所有患者至少完成1次疗效评价，1例获完全缓解（CR），3例获得部分缓解（PR），初步数据显示客观缓解率高达50%，展现出低剂量放疗对免疫微环境的调节作用和免疫增敏效果，展现出低剂量放疗联合卡度尼利单抗可能成为PD-1单抗耐药者的潜在治疗手段。典型病例展示如何参与若您或者您的家属是晚期头颈部鳞癌、鼻咽癌，至少用过一线药物治疗后出现疾病进展，则符合本研究的的参加标准。·        邮件联系：可将您的简要病情和联系方式，发送到邮箱：0456218@fudan.edu.cn·        好大夫线上问诊：可将您的简要病情发送到区晓敏医师的好大夫线上问诊。·        门诊联系：王宇主任、区晓敏医师专家门诊咨询。 参与优势：部分赠药治疗：部分卡度尼利单抗将由康方生物公司免费提供。专业团队：由复旦大学附属肿瘤医院头颈部肿瘤多学科团队负责，为您或您的亲友提供专业的治疗和护理。前沿药物治疗：参与本研究，您将有机会接受最新的免疫治疗方案，为未来治疗提供重要参考。 感谢您的关注与支持！我们期待您的参与，共同为头颈部鳞癌的治疗贡献力量！附：区晓敏复旦大学附属肿瘤医院放疗科副主任医师，临床医学博士。擅长头颈部肿瘤、鼻咽癌、甲状腺癌、中枢神经系统肿瘤放化疗。致力于局部晚期喉癌、下咽癌的保喉治疗。社会任职：中华医学会放疗第十届青年学组青年委员。中国抗癌协会第五届鼻咽癌专业委员会青委副主委。中国抗癌协会第六届鼻咽癌专业委员会委员。中国抗癌协会鼻咽癌整合康复协会常委。中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员。中国临床肿瘤学会头颈肿瘤委员会委员。亚洲放射肿瘤联盟FAROETCmember。上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会秘书长。上海市抗癌协会放射治疗分会青年委员。门诊时间：徐汇院区：周三上午，1号楼2楼202室         周三下午，1号楼2楼207室         浦东院区：周一下午，门诊2楼E区5室参考文献[i]MaiHQ,LinSJ,ChenDP,etal.AphaseIIstudyofAK104,abispecificantibodytargetingPD-1andCTLA-4,inpatientswithmetastaticnasopharyngealcarcinoma(NPC)whohadprogressedaftertwoormorelinesofchemotherapy[abstractno.436plusposter].JImmunotherCancer.2021;9(Suppl.2):A466.[ii]AkesoInc.Cadonilimab:Chineseprescribinginformation.Zhongshan:AkesoInc;2022.[iii]KlugF,PrakashH,HuberPE,etal.Low-doseirradiationprogramsmacrophagedifferentiationtoaniNOS(+)/M1phenotypethatorchestrateseffectiveTcellimmunotherapy.CancerCell2013;24:589–602.[iv]BarsoumianHB,RamapriyanR,YounesAI,etal.Low-doseradiationtreatmentenhancessystemicantitumorimmuneresponsesbyovercomingtheinhibitorystroma.JImmunotherCancer2020;8:e000537.[v]ZhouX,ZhouL,YaoZ,etal.SafetyandTolerabilityofLow-DoseRadiationandStereotacticBodyRadiotherapy+SintilimabforTreatment-NaïveStageIVPD-L1+Non-SmallCellLungCancerPatients.ClinCancerRes2023;29(20):4098-4108.[vi]LiuZ,PengY,HuangX,etal.Neoadjuvantlow-doseradiotherapy,tislelizumab,combinedwithalbumin-boundpaclitaxelandcisplatininresectablelocallyadvancedheadandnecksquamouscellcarcinoma(NeoRTPC02):Thefirst-stageresultfromanopenlabel,single-arm,twostage,phaseIIclinicaltrial.JClinOncol.2023;41(16S):6078.

治疗前患者术前髋部皮肤巨大破溃肿瘤，感染流血，异味，多次术后复发，巨大肿瘤导致患者茶饭不思，四肢乏力，精神不振，给患者带来较大身心损害。治疗中术前全面掌握患者病情，精准设计好手术切除范围和皮瓣修复。手术成功治疗后治疗后1月术后恢复达到预期目标，皮瓣成活，切口愈合好，切除肿瘤后，食欲恢复，体力恢复，精神状态显著恢复！

皮肤鳞状细胞癌cSCC是一种非黑素瘤皮肤癌中最常见的肿瘤之一，病因和遗传、紫外线照射、感染或免疫抑制剂等有关。临床分型包括原位皮肤鳞癌，侵袭性皮肤鳞癌，特殊亚型包括角化棘皮瘤型和疣状癌。原位皮肤鳞癌又称为bowen病，表现为红色鳞屑性斑片斑块，好发于曝光部位，也可出现在躯干四肢。侵袭性皮肤鳞癌表现为角化性红色斑块结节，可有溃疡，好发于曝光部位，肿瘤呈侵袭性生长。角化棘皮瘤型皮肤鳞癌单发最常见，表现为数周内迅速增大的丘疹结节，演变成中央有角栓的火山口样破溃，数月内缓慢消退，遗留萎缩性瘢痕。疣状癌好发于足跖、外阴和口腔溃疡等部位，表现为疣状增生性斑块结节和溃疡，临床生长缓慢，常引起局部破坏，很少发生转移，预后相对较好。

（1）普通鳞状细胞癌：恶性，常有淋巴结转移，术后易复发肉眼观：呈菜花状，亦可坏死脱落形成溃疡。癌组织切面呈灰白色或浅褐色，向深部结缔组织呈浸润生长，边界不清。细胞呈鳞状分化和侵犯周围正常组织。镜下观察：鳞状分化的癌细胞呈不同程度的细胞内或细胞外角化，细胞排列呈实性巢状、条索状或岛状结构；在分化较好的癌巢中，周边细胞呈基底细胞样、内部为棘细胞，可见细胞间桥；中央可见角化珠或癌珠。较大的癌巢内可见坏死。肿瘤间质常见纤维结缔组织增生，可伴有数量不等的淋巴细胞浸润。癌旁黏膜上皮呈不同程度异常增生。高分化鳞癌与正常鳞状上皮类似，即含有数量不等的基底细胞和具有细胞间桥的鳞状细胞，角化明显，核分裂像少，非典型核分裂和多核细胞极少，胞核和细胞多形性不明显。中度分化鳞状癌具有独特的多形性和核分裂，包括非正常核分裂，角化不常见，细胞间桥不明显。低分化鳞癌以不成熟的细胞为主，有大量正常或不正常的核分裂，角化非常少，细胞间桥几乎不能发现。（2）疣状癌（verrucouscarcinoma）：床表现：一种非转移性高分化鳞癌的亚型，以外生性、疣状缓慢生长和边缘推压为特征，与长期使用烟草及HPV-16、18感染相关。老年男性多见。75%发于口腔，下唇多见（颊、舌背、龈、牙槽黏膜均可发生）。病变开始为边界清、细的白色角化斑块、迅速增厚，发展成钝的乳头状或疣状，表面突起通常表现为宽的基底或无蒂。一般无症状，不出现溃疡、出血。由厚的棒状乳头和具有明显角化的分化良好的鳞状上皮呈钝性突入间质内构成。鳞状上皮缺乏一般恶性肿瘤的细胞学改变，细胞较鳞状细胞癌中的细胞大，核分裂象少见，仅位于基底层，有时可见上皮内微小脓肿。疣状癌呈推进式侵犯间质，无浸润边缘。密集的淋巴细胞，浆细胞是常见反应。瘙周上皮下陷呈杯状包围在疣状癌的周边。含传统的鳞状细胞癌的病灶称杂交瘤，其具有局部复发和转移的潜能。（3）基底细胞样鳞状细胞癌：由基底样细胞和鳞状细胞组成。基底样细胞小，核浓染，没有核仁，胞质少，排列紧密，分叶状实性排列。小叶周边细胞呈栅栏状排列，多见粉刺样坏死。常伴有鳞状细胞癌的成分，鳞状细胞和基底样细胞间的分界可以非常突然。（4）乳头状鳞状细胞癌：以显著的乳头状生长为特点，有纤细的纤维血管轴心，表面覆以肿瘤性的、不成熟的基底样或多形性的细胞。常见坏死或出血，间质侵袭由单个或多个癌巢构成，在肿瘤-间质界面有大量的淋巴细胞浆细胞浸润。如未见间质浸润，则将病变称为非典型乳头状增生或原位乳头状癌。（5）梭形细胞癌：由原位或侵袭性的鳞状细胞和恶性的梭形细胞构成。梭形细胞成分常构成肿瘤的大部分，有时只见梭形细胞。（6）棘层松解性鳞状细胞癌：一个少见的亚型，肿瘤细胞的棘层松解，形成假的腔隙和假的腺管分化的外观。棘层松解性鳞状细胞癌的组织学表现与其他鳞状细胞癌相似，但具有一些独特的特点。该肿瘤的细胞形态多样，包括圆形、多角形、梭形和不规则形等。细胞核大小不一，染色深浅不一，核分裂像多。此外，棘层松解性鳞状细胞癌的细胞排列方式也较为特殊，呈现出明显的片巢状或旋涡状排列。棘层松解性鳞状细胞癌的细胞形态学改变与其他鳞状细胞癌有所不同。该肿瘤的细胞核大而深染，核沟较明显，核分裂像多。此外，棘层松解性鳞状细胞癌的细胞质较为丰富，有时出现空泡状或透明状改变。在显微镜下观察时，可以发现该肿瘤的细胞之间缺乏角化珠和细胞间桥粒蛋白的表达，这是导致棘层松解的主要原因。棘层松解性鳞状细胞癌的生长方式与其他皮肤肿瘤有所不同。该肿瘤的生长速度较快，且容易发生转移和扩散。棘层松解性鳞状细胞癌的生长方式通常为浸润性生长，侵犯周围组织，破坏器官结构。在生长过程中，该肿瘤容易形成卫星结节或发生区域淋巴结转移。（7）腺鳞癌：鳞癌部分可以是原位癌或浸润癌，腺癌成分多见于肿瘤的深部，为腺结构，其衬里细胞为基底样细胞、柱状或产黏液细（8）玻璃样（透明细胞）鳞状细胞癌：角质形成细胞由于水溶肿而显得透明。（9）隧道型鳞状细胞癌：燧道型鑾状细胞癌．呈内生性生长伴充满角蛋臼的深部穿透性窝，生长缓，但向深部浸润，可侵入骨或周围软组织，细胞缺乏细胞异型性。（10）乳头状鳞状细胞癌．比较少见。

鳞状细胞癌抗原（SCC）是鳞状细胞癌的一个比较重要的肿瘤标志物，但SCC升高一定是得了鳞癌吗？答案是不一定。    首先，需要确定或排除恶性肿瘤。SCC有助于所有鳞状上皮细胞起源癌的诊断和监测，如头颈部癌（鼻咽癌等）、非小细胞肺癌（肺鳞癌）、消化道癌（食管癌、肛管癌、肝癌）、子宫颈癌、卵巢癌、泌尿道癌（膀胱癌等）、皮肤癌、阴茎癌以及外阴部鳞状细胞癌等。需要行胃肠镜、头颈胸腹盆CT或核磁共振等相关检查，活检病理确定，必要时PETCT检查；其次，一些良性疾病也可引起SCC升高，如肺部感染（肺结核等）、皮肤炎症、皮肤病（特应性皮炎、扁平苔癣、银屑病等）、宫颈炎、肾功能衰竭、慢性肝病（肝炎、肝硬化）、风湿病等。    另外，非疾病因素，如检验污染等。可见，SCC升高包不一定就是得了鳞癌，需要具体分析并重复或动态监测。具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

患者老年男性，以左侧耳下区肿物首发，于当地医院行肿物切除，考虑癌浸润或转移，来我院就诊，系统评估后诊断左颊癌伴左颈淋巴转移，行左后颊复合体切除➕左颈淋巴改良根治术➕血管化股前外侧皮瓣转移修复术，术中设计改良切口，切除原当地医院切口及腮腺组织，手术顺利，达到了根治的目的，又保留和重建了功能。