PET-CT是近年发展起来的一个比较新的检查技术,在淋巴瘤诊疗等方面,其发挥的作用越来越得到肯定。但因为PET-CT检查价格相对较高,很多患者在面临是否做PET-CT时会犹豫不决。对淋巴瘤患者来说,P
1983年Isaacson和Wright提出了黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的概念。2001年世界卫生组织淋巴造血系统肿瘤分类(Jaffe,2001)将该肿瘤命名为MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤。由于MALT淋巴瘤的特殊性,除局部胃MALT淋巴瘤以外,目前尚未在其他MALT淋巴瘤的标准起始治疗方面达成共识。本文就近年来对于MALT淋巴瘤治疗的共识与争议进行阐述,供同道参考!Hp的清除治疗2013年NCCN指南指出对于Hp阳性的ⅠE、ⅡE期的早期胃型MALT淋巴瘤,病变局限在黏膜层首选三联抗Hp治疗,清除Hp后肿瘤一般在4~6个月内消褪,并内镜随访。而对于Hp阴性或进展期的胃MALT淋巴瘤,可采用放疗、利妥昔单抗单药或抗Hp治疗后内镜随访。超声内镜确定黏膜下浸润及t(11;18)/API2-MALT1融合基因是Hp清除治疗抵抗的独立预测因子MALT淋巴瘤侵犯黏膜下层的患者,对Hp清除治疗的反应性较差,提示病变侵犯深度作为一个预后因子。因此,除了评估幽门螺杆菌的状态,肿瘤浸润深度及t(11;18)也应该在根除治疗前仔细考虑。研究表明t(11;18)、t(1;14)对治疗有指导意义,伴任一染色体易位患者对于Hp清除治疗反应不佳。CagA蛋白对于抗生素治疗胃MALT淋巴瘤的指导意义尚存在一定争议一种说法认为抗生素对携带CagA染色阳性的Hp患者无效,且这种患者多伴有t(11;18)或其他染色体易位;另一研究表明,CagA阳性对于Hp清除疗法反应优于CagA阴性患者。CR后的监测问题应引起重视有数据显示在Hp清除治疗后微小残留病变的患者90%以上仍有良好预后且不需进一步治疗干预。胃MALT淋巴瘤一般不发展为系统受累,大多数患者经抗生素清除Hp达到长期缓解,继续化疗并不能改善临床结果。化疗多保留给进展期或有系统症状的MALT淋巴瘤患者。但也有证据显示抗生素治疗存在晚期复发,因此应进行长期内镜随访。对于胃型MALT淋巴瘤一项研究指出,DLBCL成分,黏膜下浸润深度和年龄在单因素分析中表现出显著的关联,而在多因素分析中,仅有EUS的黏膜下浸润深度与EFS显著相关。最近欧洲及日本研究建议胃MALT淋巴瘤反应残余病灶和无变化状态可以接受为期两年的观察和等待的姑息治疗,并且此种治疗可继续延长除非证实病情进展或内镜下复发。放射治疗NCCN指出病变在ⅠE期或Ⅱ期局限性的Hp阴性MALT淋巴瘤,首选放疗,也可采用利妥昔单抗单药治疗。研究表明,淋巴瘤治疗后局部复发的,放疗仍可取得理想疗效。Nan TK等对48例胃MALT淋巴瘤患者回顾性分析,其中34例接受单纯放疗,其余患者则联合抗HP、化疗、手术治疗。单纯放疗组均达pCR,5年OS为90.3%,EFS为85.2%。因此,放疗可作为Hp阴性或根除Hp治疗无效患者的首选或挽救性治疗手段。Memorial肿瘤中心对1134例胃MALT淋巴瘤患者回顾性研究中发现21%的患者接受放疗和24%患者接受了化疗作为初始治疗。在347例ⅠE期患者中,单独放疗被证明有更好病因相关生存率。Hancock等回顾性研究也表明早期胃MALT淋巴瘤放疗能取得较好生存率,加入细胞毒药物或利妥昔单抗作为初始化疗方案并不能增加生存获益。对于非胃早期MALT淋巴瘤,放疗也有着良好的疗效。Jayant S等对167例接受放疗治疗的早期MALT淋巴瘤患者进行研究,并依据部位调整照射剂量,单纯放疗总反应率100%,其中CR/Cru 99%。中位随访7.4年,至随访结束时17例死亡,其中14例死于其他疾病,3例死于淋巴瘤。另一研究对48例眼及附属器官MALT淋巴瘤患者进行观察:52处病灶中46处CR、6处PR。3例患者分别在CR后第34、48、52个月原位复发,挽救性放疗均达CR;10年RFS为93.1%,OS为86.9%。因此,对于早期胃和非胃MALT淋巴瘤,放疗均显现出了良好的疗效。但是对于放疗剂量及放疗后局部复发的问题,应引起充分的重视。化疗对于Ⅲ及Ⅳ期的MALT淋巴瘤,淋巴结或器官广泛浸润有治疗指征时,应当给予系统化疗。CHOP、COP、氟达拉滨、苯丁酸氮芥等均为常用化疗方案或单药。Ⅰ、Ⅱ期非胃型患者化疗多用于复发后处理,胃型患者可选用利妥昔单抗单药治疗。其中最常用的全身化疗为CHOP方案,其疗效也较为肯定。北医三院对49例MALT淋巴瘤临床资料分析显示化疗总反应率100%,3年生存率92.7%。研究显示,利妥昔单抗单药反应率为70%,毒性较为局限,对于Hp阴性的胃MALT淋巴瘤,尤其是老年或不适宜手术、放疗等治疗手段的患者,可取得满意疗效。多中心、非随机研究证实,利妥昔单抗联合化疗可将胃MALT淋巴瘤CR率、总体反应率、5年OS分别提高至92%、100%和89%。目前,治疗MALT淋巴瘤的各种新药及方案的临床试验研究引人瞩目。瑞士南部肿瘤研究所比较了苯丁酸氮芥与苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗用于治疗MALT 淋巴瘤的随机对比试验,经治疗后,联合组患者的5年无事件生存率(EFS)与苯丁酸氮芥组相比明显较好,完全缓解率较高。两组患者的5年整体OS均为89%。尽管苯丁酸氮芥联用利妥昔单抗未能改善患者整体生存率,但在有效率及无事件生存率方面取得较好的结果。对于进展期患者使用利妥昔单抗联合Flu改善利妥昔单抗单药治疗的PFS,一项前瞻性研究发现尽管FR方案是高度有效的,研究表明对于淋巴结MZL或Ⅳ期MALT淋巴瘤,FR联合方案反应率达85%,3年PFS达79.5%。然而,其短期和长期的血液和感染的毒副作用是人群使用的主要限制,多项研究表明治疗的风险性较高,主要为血液学和过敏毒性,以及在治疗期间及治疗后的高感染率,粒细胞缺乏、治疗相关皮疹。另一项前瞻性研究也证实4~6个周期FR方案,第三个周期后,62%患者CR,38%患者PR,原发非胃型MALT淋巴瘤为达到CR的不利因素。治疗结束后,总反应率100%,90%患者CR,胃型和非胃型MALT淋巴瘤患者2年无进展生存率分别为100%和98%。有报道包含克拉屈滨的化疗方案CR达84%,中位无进展生存期达到27个月。硼替佐米为新型蛋白酶体抑制剂,在Ⅱ期临床研究中整体反应率80%,43%患者完全缓解,37%患者部分缓解,也已经显示出有效性,部分患者因腹泻、神经病变需要减量。一项多中心临床研究表明苯达莫司汀,治疗利妥昔单抗耐药的难治复发惰性B细胞淋巴瘤可取得较好反应率,毒性也可控制在一定范围内。来那度胺作为新型免疫调节剂,在MALT淋巴瘤中Ⅱ期临床试验显示其总反应率61%,其中CR 33.3%,PR 27.8%。此外,ibrutinib、去甲基化药物、细胞治疗等新药物、新疗法仍在探索之中。手术治疗手术治疗因为治愈率高、可获得正确的病理的特点,曾是早期MALT淋巴瘤的首选。但随着对疾病研究的深入、治疗手段的丰富、对疾病认识的差异、手术并发症及影响生活质量,其地位受到威胁。但在消化道出血、穿孔及梗阻以及经其他治疗后仍有局灶残留时,手术治疗显示出了优越性。目前,关于手术治疗的地位仍有争议。北医三院研究显示化疗联合手术组较单纯化疗组生存趋势好,且差异存在统计学意义;化疗组联合手术组与化疗组的3年OS分别为92.9%、74.3%。而李晓武等对103例胃MALT淋巴瘤研究表明,非手术治疗组和手术治疗组患者的5年OS率分别为78.9%和60.4%(P=0.072);非手术治疗组患者的5年PFS率为52.8%高于手术治疗组的31.7%(P=0.023)。因此,手术治疗尚需进一步研究,应根据患者病情决定治疗方式。小结MALT淋巴瘤是一组组织学、免疫表型、发病机制及临床表现特殊的疾病。由于疾病本身复杂的特点,除局部胃MALT淋巴瘤外,其首选治疗尚无定论。因此,临床医生应全面把握患者情况,实施“个体化治疗”,使患者受益。来源:《肿瘤医学论坛》201505期作者:克晓燕 仵菲斐 北京大学第三医院血液科
一、淋巴瘤是目前治愈率较高的肿瘤之一,初始治疗很重要淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤。在所有实体肿瘤中,与其他恶性肿瘤相比,淋巴瘤预后较好,特别是某些类型的淋巴瘤,很多病人是可以获得长期生存的。比如我国最常见的弥漫大B淋巴瘤,50%~60%的病人,只要治疗得当,都可以彻底治愈。所以,淋巴瘤的初始治疗非常重要。淋巴瘤一旦复发,预后2年的生存率低于20%-30%,复发难治的淋巴瘤,实际上是我们目前仍需要努力的目标。令人惋惜的是,有很多病人在一期治疗时,第一没有很好的去做病理检查等系统性的全面检查;第二没有做预后分析;第三没有选择个性化精准治疗,甚至在治疗的过程中,也没有依从性。在治疗几个疗程之后,有的病人自己认为好了,他就不再看病了。这种情况,一旦出现复发难治,病人就失去了生存的机会。二、影响淋巴瘤治疗的关键点1.前期全面规范的检查病人全面的病理诊断、检查分期以及预后分析同样重要。淋巴瘤初诊时需要靠病理明确诊断,这是很正确的,但还有一些检查在初诊时也是很有必要做的,包括流式检测细胞免疫表型、融合基因、染色体、荧光原位杂交技术等。2016年WHO分类继续强调细胞起源分类及其与临床相关的重要表型和分子遗传学特征。这些检查不仅可以帮助做出更精准的诊断,还可以预测患者的预后,今后还能有助于判断患者是否需要做造血干细胞移植。有的患者因为检查费用问题,初期的检查可能会不全面,这里要告诉大家的是,这些检查对治疗周期及治疗模式的选择是非常重要的。一旦患者化疗效果不佳,这些检查可以帮助患者选择其他治疗方案,包括选择靶向治疗的药物。这样做不仅可以增加患者的缓解率,还能从整体上判断患者的病情发展。比如双打击或三打击淋巴瘤,如果只有MYC、Bcl-2、Bcl-6免疫组化阳性,而不做FISH检测就无法确诊;再比如患者P53基因缺失,即使做异基因造血干细胞移植也是很容易复发的。2.及时评估、调整治疗方案淋巴瘤的治疗需要及时评估疗效,并基于此调整治疗方案。比如淋巴瘤化疗,并不是一直沿着一个治疗方案走到底,而是2-4个疗程之间一定要进行疗效评估,如果评估了以后,病人的治疗效果不好,就要及时调整方案。如果不能及时评估,沿着一个方案一直打6-8个疗程,最后病人的治疗效果不好时再换方案,但此时病人的脏器、骨髓已经承受不了更高剂量的化疗。这种情况下,越晚换方案就越被动。而且化疗产生的并发症如急性肺损伤,这是一个很需要引起注意的并发症,在早期没及时发现,那这个病人会迅速出现呼吸衰竭。因此,有条件的情况下,建议病人选择有经验的医院和医生进行个体化的精准治疗。在这里还要澄清一个误区,就是在门诊会遇到许多病人来询问一个治疗方案是否正确,实际上这是不可取的。淋巴瘤的治疗是个体化治疗,医生需要根据初发病的情况,治疗过程中对药物的反应,治疗的疗效进行综合全面评估并及时的调整方案,而且每个人的个体情况是不一样的,所以不建议大家片面地询问一个治疗方案是否正确。三、复发难治的淋巴瘤治疗策略一旦出现复发难治,病人需要做病理穿刺、二代测序,主要是因为有的时候复发的病理类型和初发病时的病理类型不一定一样,有的时候还可能出现两个肿瘤。很多病人在复发了以后,基因会出现多发突变,因此通过二代基因测序可以明确基因突变位点。以此为依据来选择下一步的治疗方案,或者选择相应的靶向药物。
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