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疾病： 库欣综合征
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库欣病诊治专家共识（2025）要点????库欣病临床症状轻重不一，累及全身，诊断和治疗极具挑战。近年来，库欣病病因机制的拓展、检查方法的更新、创新药物的研发为疾病认识和治疗带来了更多选择。为提高库欣病认识，规范疾病诊断、治疗和随访，由中华医学会内分泌学分会专家起草，经讨论和制定完成本库欣病诊治专家共识，旨在更好地指导临床实践，加强综合管理，改善患者生活质量。库欣病的诊断流程库欣病的治疗目标治疗目标包括治疗原发病、实现皮质醇水平正常化、缓解体征和临床症状、治疗相关合并症、保护垂体功能、提高生活质量。对库欣病进行治疗评估时，应考虑高皮质醇血症的严重程度，以及是否适合接受垂体手术治疗，同时还应考虑积极控制合并症。推荐基于多学科诊疗模式来控制肿瘤ACTH高分泌、降低皮质醇水平和（或）阻断皮质醇的作用，最大限度减少高皮质醇血症带来的有害影响。库欣病的药物治疗????药物治疗可通过控制下丘脑-垂体的ACTH合成和分泌、抑制肾上腺糖皮质激素的合成和分泌，以及阻断外周糖皮质激素的效应等来发挥作用，可作为控制高皮质醇血症的有效选择。随着有前景药物引入和新药靶点开发，药物治疗的地位不断提升。适用人群（1）垂体术后疾病持续或复发。（2）因高龄或严重合并症导致高手术风险：潜在危及生命的代谢、精神、感染、心血管或血栓栓塞合并症。（3）手术治愈可能性低。（4）放射治疗后的桥接治疗。（5）垂体手术术前治疗，以改善血糖和血压并减少出血倾向。药物选择????个体化药物治疗策略取决于多因素，应综合患者特征（高皮质醇血症的严重程度、肿瘤生长控制需要）、药物特征（起效时间、个体耐受性、潜在不良反应）、合并症、药物可及性和成本等。肾上腺类固醇合成抑制剂疗效好、起效快，是大多数患者的主要药物治疗选择。对于存在垂体大腺瘤的患者，可从以垂体为靶点的治疗中获益。接受外周靶向治疗（类固醇合成抑制剂或糖皮质激素受体拮抗剂）的患者以及接受双侧肾上腺切除术的患者应密切监测垂体ACTH肿瘤是否进展。（1）以垂体为靶点：即垂体靶向治疗，直接靶向垂体ACTH分泌，抑制皮质醇合成，针对肿瘤本身，缩小肿瘤体积。代表药物针对垂体生长抑素受体和多巴胺受体，包括帕瑞肽（靶向SSTR5受体为主）和卡麦角林（靶向多巴胺受体）。对大腺瘤而言，是一线药物治疗方案，尤其是帕瑞肽单药或联合治疗。（2）以肾上腺为靶点：即类固醇合成抑制剂，针对肾上腺类固醇生成，有效控制高皮质醇血症，但对肿瘤本身无作用，也不能使HPA轴功能恢复正常。代表药物包括奥唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦等。其中，奥唑司他于2024年获得中国药监部门批准用于治疗成人库欣综合征患者，用药对肝功能影响相对较小。（3）以外周组织为靶点：即糖皮质激素受体拮抗剂，对糖皮质激素受体有高亲和力，可在受体水平拮抗糖皮质激素的作用，阻断皮质醇的外周效应和缓解症状，代表药物为米非司酮。米非司酮可引起糖皮质激素的垂体负反馈被阻断，ACTH分泌代偿性增加，皮质醇分泌并不降低，可能出现垂体肿瘤进展，尤其是大腺瘤。临床缺乏可靠的生化标志物来监测皮质醇浓度，增加了因过度治疗致肾上腺功能不全的风险，往往只能通过临床症状来发现是否存在肾上腺功能不全。????单一药物治疗无效时，可考虑联合不同作用机制的药物从而对ACTH分泌产生额外和协同抑制作用，有利于有效控制高皮质醇血症，尽早达到生化缓解以减少不良事件。有研究报道，联合使用酮康唑和美替拉酮，或联合酮康唑和奥唑司他，以最大限度发挥肾上腺阻断作用，或降低两种药物剂量。如肿瘤可见，可考虑酮康唑联合帕瑞肽或卡麦角林，或帕瑞肽联合卡麦角林，可能是合理的用药组合。其他联合用药组合，包括卡麦角林、帕瑞肽和酮康唑，或酮康唑、美替拉酮和米托坦三联疗法。剂量滴定????应综合临床获益（如症状、体重、血压、糖代谢、生活质量改善）和生化获益来定义药物应答，而使用糖皮质激素受体阻滞剂时，仅能根据临床获益来定义药物应答。药物治疗期间需要定期监测药物的有效性和耐受性。（1）通常进行24h尿游离皮质醇和午夜皮质醇测定来评估药物的生化应答（不适用于米非司酮）；如考虑药物引起肾上腺皮质功能不全，优先选择测定晨血皮质醇。同时监测体重、血压、糖代谢、肌力、生活质量等来评估临床获益。（2）如服用最大耐受剂量2～3个月后，24h尿皮质醇仍持续升高时，应考虑更换治疗方法。（3）如24h尿皮质醇降低但未恢复正常或仅部分临床症状改善时，则可考虑联合治疗。（4）如24h尿皮质醇水平于剂量增加后仍明显升高，建议更换治疗方案。（5）接受肾上腺类固醇合成抑制剂的患者，如肿瘤进行性生长时，宜终止药物治疗并重新评估。对于长期接受药物治疗的患者，宜定期评估可选择的治疗方案如再次垂体手术、放射治疗和双侧肾上腺切除。耐受性监测（1）启动治疗前：评估代谢指标、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、米托坦和帕瑞肽）和QT间期（酮康唑、左旋酮康唑、奥唑司他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）。（2）治疗期间：定期监测血钾和血镁（酮康唑、左旋酮康唑、奥司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽）和心电图（酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮）；如存在肾上腺皮质功能减退时，考虑米非司酮加用地塞米松（2～4mg），而其他药物加用氢化可的松。（3）密切监测：高血压和水肿（奥唑司他、美替拉酮、米非司酮），痤疮和多毛（美替拉酮、奥唑司他），男性性功能减退（酮康唑、左旋酮康唑），高血糖（帕瑞肽），冲动控制障碍（卡麦角林）。（4）监测肿瘤进展：应用肾上腺类固醇合成抑制剂和米非司酮时，于治疗启动后第6～12个月复查ACTH和垂体MRI，之后每年复查；应用垂体靶向药物时，根据基线垂体肿瘤大小决定垂体MRI的复查频率。库欣病的手术治疗经蝶窦垂体手术???被推荐为大多数库欣病的一线治疗方法。手术缓解率为65%～90%，术后疾病持续活动状态为3.4%～35.0%。由经验丰富的垂体外科医生进行手术，有助于提高术后缓解率及减少并发症的发生率，约83%微腺瘤和68%大腺瘤可获得缓解。术后缓解与术后低水平皮质醇、非侵袭性腺瘤、术前MRI或术中定位肿瘤、病理证实ACTH瘤、术后糖皮质激素替代时间、神经外科医生经验等因素有关。????Knosp主要用于评估垂体肿瘤向鞍旁区域的扩展程度，尤其是对海绵窦的侵犯情况；Wilson-Hardy分级系统用于评估垂体腺瘤对蝶鞍的破坏程度（分级）和鞍外扩展情况（分期），以指导临床决策和手术规划。????如术后缓解，应继续监测复发情况；如生化证据提示术后疾病持续或复发，治疗决策应由多学科团队进行，综合垂体MRI肿瘤是否可见、病理证实垂体ACTH瘤、术前IPSS结果、肿瘤大小、侵袭性、是否存在鞍外扩展等特征，并权衡药物治疗、再次垂体手术、放射治疗或双侧肾上腺切除术等各种治疗方案的作用和获益。肾上腺切除术????双侧肾上腺切除术通常作为所有其他方案都失败后的最后治疗手段。对于严重高皮质醇血症患者，往往需要快速有效降低皮质醇，以避免病情失控造成长期的全身性影响，双侧肾上腺切除术可能更有必要。双侧肾上腺切除术后存在永久性肾上腺皮质功能减退症和垂体ACTH瘤进展风险。Nelson综合征由HPA轴反馈抑制丧失致垂体ACTH分泌肿瘤发生，通常发生于双侧肾上腺切除术后1～5年。因此，国内多行单侧肾上腺切除术，根据术后皮质醇下降程度决定是否加用药物治疗，有利于控制高皮质醇血症同时减少肾上腺皮质危象的发生风险。????双侧肾上腺切除术后存需终身皮质激素替代治疗，术后需定期监测肾上腺皮质功能，尤其是ACTH水平；同时监测肿瘤进展情况，每隔12个月复查垂体MRI并根据临床情况调整监测频率，如临怀疑肿瘤进展则有必要缩短评估周期。关注是否存在糖皮质激素替代不足（恶心、体重减轻和低血压）和过量替代的症状（高皮质醇血症的相关症状）。放射治疗???适用人群：术后疾病持续或复发状态或侵袭性肿瘤的辅助治疗。对于手术高风险或拒绝手术患者，也可作为主要治疗方法。???立体定向放射治疗的生化缓解率约为50%～65%，90%患者的肿瘤得到控制，于3～4年后发挥最大功效。要求肿瘤与视交叉间的距离至少为3～5mm，视交叉剂量＜8Gy，以避免治疗损伤。主要不良反应包括垂体功能减退症（5年内35%～60%）、视神经病变（1%～2%）、其他颅神经病变（2%～4%），继发性脑肿瘤罕见。????所有接受放射治疗的患者需要终身监测垂体激素功能，包括甲状腺功能、性激素和生长激素；同时监测肿瘤进展情况，包括ACTH测定和定期复查垂体MRI。鉴于放射治疗起效时间通常为6个月及以上，等待起效前多需要药物桥接治疗来控制高皮质醇增多症。应用降低高皮质醇血症药物治疗期间，每隔6～12个月停药，以评估放射疗效和疾病缓解情况。放射治疗后，约2/3的患者出现垂体功能减退，应至少每年检测1次垂体功能。来源：《库欣病诊治专家共识(2025)》中华内分泌代谢杂志,41(3),186-197.DOI：10.3760/cma.j.cn311282-20250126-00049
库欣病怎么办？库欣病如何治疗？-2025《库欣病诊治专家共识》2025年，中华内分泌代谢杂志，发表了《库欣病诊治专家共识》，通讯作者为王卫庆教授（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科），中华医学会内分泌学分会专家起草的专家共识，旨在规范库欣病的诊断、治疗和随访流程，提高临床管理水平，改善患者生活质量。我们汇总整理部分知识点如下：1、库欣病定义库欣病是由分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的垂体腺瘤引起的高皮质醇血症，是内源性库欣综合征的最常见病因，占60%~80%。该病临床症状多样且轻重不一，诊断和治疗具有挑战性。2、流行病学患病率与发病率：库欣病的汇总患病率为22例/百万人，年发病率为0.24/10万。瑞典全国性研究显示，1987年至2003年库欣病的发病率为0.16/10万，2005年至2013年为0.20/10万。美国健康保险数据库显示，2009年和2010年库欣病的发病率分别高达0.62/10万和0.76/10万。国内缺乏大规模流行病学数据。诊断年龄与性别差异：成人库欣病的诊断年龄多在40~60岁，女性发病率是男性的5~10倍。死亡率：持续高皮质醇血症使库欣病的死亡率高于普通人群。一项meta分析显示，库欣病患者的标准化死亡率为2.8，疾病活动状态显著高于缓解期，垂体大腺瘤高于微腺瘤。主要死因为动脉粥样硬化性心脑血管疾病（43.4%）、感染（12.7%）和恶性肿瘤（10.6%）。3、发病机制肿瘤起源：大多数垂体ACTH细胞腺瘤为单克隆起源的散发性肿瘤，少数与家族性肿瘤综合征有关。基因突变：30%~60%的ACTH细胞腺瘤存在体细胞泛素特异性蛋白酶（USP8）基因突变，导致ACTH持续过度合成。USP8突变型ACTH细胞腺瘤以肿瘤较小、侵袭性低、女性突变率高、生长抑素受体5型（SSTR5）高表达为特征。此外，USP8野生型ACTH细胞腺瘤存在USP48M415I/Y和BRAFV600E基因突变，促进腺瘤形成。4、临床表现典型症状：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹、多血质、近端肌无力、脆性骨折、非创伤性皮肤瘀斑、与年龄不符的骨质疏松等。年龄异质性：年轻患者更易出现生殖系统受累、皮肤异常、多毛和抑郁状态，而年长患者的心血管疾病、血管栓塞事件、肌无力和骨质疏松发生率更高。与其他疾病对比：与肾上腺库欣综合征相比，性欲减退、月经紊乱和多毛在库欣病中更多见。5、筛查与诊断5.1库欣综合征的筛查推荐筛查人群：1.出现与年龄不符的症状者，如高血压和骨质疏松。2.出现多种和进行性发展的典型症状提示库欣综合征可能者，如肌病、多血质、紫纹、瘀斑、皮肤菲薄。3.身高百分位数减低而体重增加的儿童。4.合并肾上腺意外瘤者。排除医源性库欣综合征：了解有无外源性糖皮质激素的应用史，包括口服、直肠用、吸入、外用或注射剂，尤其是含有糖皮质激素的外用软膏、中药甘草和关节腔内或神经髓鞘内注射剂等。5.2库欣综合征的定性诊断推荐检查方法：24小时尿游离皮质醇、午夜血或唾液皮质醇、1mg地塞米松抑制试验或小剂量地塞米松抑制试验（2mg/d×48h）。建议至少进行上述2项及以上筛查试验，如结果异常则高度怀疑库欣综合征，需要进行下一步定性和定位检查。其他垂体肾上腺激素评估：包括甲状腺功能、性激素、生长激素等。5.3库欣综合征的鉴别诊断1）假性库欣状态：非肿瘤性原因引起下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度活跃，包括精神障碍、酗酒、肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征、妊娠、营养不良、糖皮质激素抵抗、皮质醇结合球蛋白增加等。小剂量地塞米松抑制试验和去氨加压素试验有助于鉴别假性库欣状2）周期性库欣综合征：少见且易被忽视，出现于8%~19%的库欣综合征患者。以库欣病多见（＞50%），其次为异位ACTH综合征（约25%）和肾上腺库欣综合征（10%）。诊断标准为皮质醇波动性分泌存在三个高峰和两个低谷。对疑似患者，进行临床随访和重复实验室检测至关重要，有助于明确诊断和确认激素分泌的波动周期。皮质醇分泌的谷值期有时长达数周或数月，多次连续的午夜唾液皮质醇测定适用于需要长期监测的周期性库欣综合征患者。建议在皮质醇分泌高峰期进行动态试验和（或）岩下窦静脉采血，避免在皮质醇分泌谷值期进行以减少假阴性结果的可能。5库欣病的定位诊断(见表3)血ACTH测定：晨8:00采血，因ACTH容易降解而造成水平低下，需冰浴送检，尽快低温离心检测。大剂量地塞米松抑制试验：48小时内每6小时口服地塞米松2mg，于0小时和48小时测定血和（或）尿皮质醇水平。鉴于特异性存在一定局限性，不推荐在定位诊断中单独应用。垂体MRI：首选垂体MRI增强用于肿瘤定位。应用标准1.5TMRI仅能发现约50%微腺瘤。随着影像学技术的发展，仍有三分之一的垂体肿瘤无法检出。垂体MRI肿瘤不可见无法作为排除库欣病的依据。高分辨率垂体MRI的应用会增加垂体意外瘤的检出率，需要结合临床进行鉴别。双侧岩下窦静脉采血（BIPSS）：经岩下静脉窦导管采血测定岩下窦及外周静脉的血ACTH浓度来确认ACTH分泌的肿瘤来源，被认为是诊断库欣病的金标准。BIPSS适用于ACTH依赖性库欣综合征，尤其临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时。岩下窦与外周血ACTH比值基础状态下≥2.0或去氨加压素兴奋后≥3.0时，考虑库欣病。由于ACTH分泌呈间歇性，BIPSS联合去氨加压素兴奋能促进ACTH分泌，进一步采用催乳素校正有利于减少假阴性结果。催乳素校正去氨加压素兴奋后的岩下窦/外周ACTH比值＞1.3或0.8时考虑库欣病，＜0.7或0.6时考虑异位ACTH综合征。双侧岩下窦ACTH比值大于1.4时认为腺瘤偏侧生长，其分侧定位意义相对有限，能正确定位83%的垂体微腺瘤，而MRI仅达72%。BIPSS作为有创伤性检测方法，其准确性与操作者经验技术有关。垂体发育不良、岩下窦血管丛异常分布或置管失败会导致假阴性结果。术后严重并发症如深静脉血栓、肺栓塞、蛛网膜下腔出血等少见。功能影像：当垂体MRI或BIPSS无法定位肿瘤时，正电子发射计算机断层显像（PET）可作为替代方法或与垂体MRI相结合协助肿瘤定位，新型放射性示踪剂的应用可能有助于提供额外定位线索。68Ga-DOTATATE与生长抑素受体结合，可用于检测异位ACTH分泌肿瘤，定位准确率约为65%~75%；当进一步综合18F-FDG-PET/CT扫描结果时，能定位90%异位ACTH分泌肿瘤，有助于指导临床治疗。鉴于慢性炎症可能会导致假阳性结果，68Ga-DOTATATE扫描阳性并不能直接证实神经内分泌肿瘤为ACTH的分泌来源，仍需病理明确。靶向CXCR4的68Ga-PentixaforPET/MRI可协助定位垂体ACTH瘤，灵敏度和准确度为92.7%和88.6%。此外，促肾上腺皮质激素释放激素刺激的18F-FDG、11C-蛋氨酸、18F-氟乙基-L-酪氨酸可为定位肿瘤提供额外线索。由于放射性示踪剂的衰变时间短限制了这些技术的广泛使用，值得注意的是，不同新型放射性示踪剂的临床应用价值有待进一步确认。6、治疗6.1治疗目标-治疗原发病。-实现皮质醇水平正常化。-缓解体征和临床症状。-治疗相关合并症。-保护垂体功能。-提高生活质量。6.2药物治疗适用人群：1.垂体术后疾病持续或复发。2.因高龄或严重合并症导致高手术风险。3.手术治愈可能性低。4.放射治疗后的桥接治疗。5.垂体手术术前治疗，以改善血糖和血压并减少出血倾向。-药物选择：以垂体为靶点：直接靶向垂体ACTH分泌，抑制皮质醇合成，针对肿瘤本身，缩小肿瘤体积。代表药物包括帕瑞肽（靶向SSTR5受体为主）和卡麦角林（靶向多巴胺受体）。对于大腺瘤而言，是一线药物治疗方案，尤其是帕瑞肽单药或联合治疗。-以肾上腺为靶点：针对肾上腺类固醇生成，有效控制高皮质醇血症，但对肿瘤本身无作用，也不能使HPA轴功能恢复正常。代表药物包括奥唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦等。其中，奥唑司他于2024年获得中国药监部门批准用于治疗成人库欣综合征患者，用药对肝功能影响相对较小。-以外周组织为靶点：对糖皮质激素受体有高亲和力，可在受体水平拮抗糖皮质激素的作用，阻断皮质醇的外周效应和缓解症状，代表药物为米非司酮。米非司酮可引起糖皮质激素的垂体负反馈被阻断，ACTH分泌代偿性增加，皮质醇分泌并不降低，可能出现垂体肿瘤进展，尤其是大腺瘤。临床缺乏可靠的生化标志物来监测皮质醇浓度，增加了因过度治疗致肾上腺功能不全的风险，往往只能通过临床症状来发现是否存在肾上腺功能不全。-联合治疗：单一药物治疗无效时，可考虑联合不同作用机制的药物从而对ACTH分泌产生额外和协同抑制作用，有利于有效控制高皮质醇血症，尽早达到生化缓解以减少不良事件。有研究报道，联合使用酮康唑和美替拉酮，或联合酮康唑和奥唑司他，以最大限度发挥肾上腺阻断作用，或降低两种药物剂量。如肿瘤可见，可考虑酮康唑联合帕瑞肽或卡麦角林，或帕瑞肽联合卡麦角林，可能是合理的用药组合。其他联合用药组合，包括卡麦角林、帕瑞肽和酮康唑，或酮康唑、美替拉酮和米托坦三联疗法。-剂量滴定：应综合临床获益（如表型、体重、血压、糖代谢、生活质量改善）和生化获益来定义药物应答，而使用糖皮质激素受体阻滞剂时，仅能根据临床获益来定义药物应答。药物治疗期间需要定期监测药物的有效性和耐受性。-生化应答评估：通常进行24小时尿游离皮质醇和午夜皮质醇测定来评估药物的生化应答（不适用于米非司酮）。如考虑药物引起肾上腺皮质功能不全，优先选择测定晨血皮质醇。同时监测体重、血压、糖代谢、肌力、生活质量等来评估临床获益。-治疗调整：如服用最大耐受剂量2~3个月后，24小时尿皮质醇仍持续升高时，应考虑更换治疗方法。-耐受性监测：-启动治疗前：评估代谢指标、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、米托坦和帕瑞肽）和QT间期（酮康唑、左旋酮康唑、奥唑司他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）。-治疗期间：定期监测血钾和血镁（酮康唑、左旋酮康唑、奥司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽）和心电图（酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮）。如存在肾上腺皮质功能减退时，考虑米非司酮加用地塞米松（2~4mg），而其他药物加用氢化可的松。-密切监测：高血压和水肿（奥唑司他、美替拉酮、米非司酮）、痤疮和多毛（美替拉酮、奥唑司他）、男性性功能减退（酮康唑、左旋酮康唑）、高血糖（帕瑞肽）、冲动控制障碍（卡麦角林）。-监测肿瘤进展：应用肾上腺类固醇合成抑制剂和米非司酮时，于治疗启动后第6~12个月复查ACTH和垂体MRI，之后每年复查；应用垂体靶向药物时，根据基线垂体肿瘤大小决定垂体MRI的复查频率。6.3手术治疗-经蝶窦垂体手术：被推荐为大多数库欣病的一线治疗方法。手术缓解率为65%~90%，术后疾病持续活动状态为3.4%~35.0%。由经验丰富的垂体外科医生进行手术，有助于提高术后缓解率及减少并发症的发生率，约83%微腺瘤和68%大腺瘤可获得缓解。术后缓解与术后低水平皮质醇、非侵袭性腺瘤、术前MRI或术中定位肿瘤、病理证实ACTH瘤、术后糖皮质激素替代时间、神经外科医生经验等因素有关。-术后复发评估：复发定义为在最初缓解后再次出现高皮质醇血症的临床和生化特征。经蝶窦垂体手术5年复发率约为10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增长约2%。已报道复发率为5%~35%，约有一半患者于术后50个月内复发，一半出现于10年甚至更久以后。推荐库欣病患者终身监测复发情况。推荐于糖皮质激素减量和HPA轴恢复时及之后每年进行复发评估，或在临床怀疑时提前评估，终身随访。通过测定午夜皮质醇、1mg地塞米松抑制试验、24小时游离皮质醇和去氨加压素试验来评估复发，其中午夜唾液皮质醇最敏感。复发患者通常首先表现为昼夜节律消失，然后糖皮质激素负反馈受损，最后出现明显的高皮质醇血症。对临床怀疑复发患者，优先进行午夜血或唾液皮质醇和1mg地塞米松抑制试验测定，而非24小时尿游离皮质醇。此外，术后早期还可进行去氨加压素试验或地塞米松联合去氨加压素试验，有助于早期预测复发。对结果轻微异常而无高皮质醇血症临床特征者，可考虑重复检查，密切监测确认，同时积极治疗合并症。术后未出现低皮质醇血症（晨血皮质醇谷值＞2μg/dL）或初次手术后出现延迟生化缓解患者的复发风险显著增加。其他预测因素包括再次手术、肿瘤直径＞10mm、海绵窦侵犯、术后糖皮质激素替代时长（＞1年）。可预测侵袭性腺瘤行为的病理特征包括Ki67指数＞3%和Crooke细胞腺瘤，有助于识别复发高风险患者。恶性和转移极为罕见。6.4放射治疗-适用人群：术后疾病持续或复发状态或侵袭性肿瘤的辅助治疗。对于手术高风险或拒绝手术患者，也可作为主要治疗方法。-疗效：立体定向放射治疗的生化缓解率约为50%~65%，90%患者的肿瘤得到控制，于3~4年后发挥最大功效。要求肿瘤与视交叉间的距离至少为3~5mm，视交叉剂量＜8Gy，以避免治疗损伤。主要不良反应包括垂体功能减退症（5年内35%~60%）、视神经病变（1%~2%）、其他颅神经病变（2%~4%），继发性脑肿瘤罕见。-监测：所有接受放射治疗的患者需要终身监测垂体激素功能，包括甲状腺功能、性激素和生长激素；同时监测肿瘤进展情况，包括ACTH测定和定期复查垂体MRI。鉴于放射治疗起效时间通常为6个月及以上，等待起效前多需要药物桥接治疗来控制高皮质醇增多症。应用降低高皮质醇血症药物治疗期间，每隔6~12个月停药，以评估放射疗效和疾病缓解情况。放射治疗后，约2/3的患者出现垂体功能减退，应至少每年检测1次垂体功能。7、随访-术后缓解评估和替代治疗：-手术缓解定义：术后出现肾上腺功能不全且需要糖皮质激素替代。-缓解标准：术后低水平的血清皮质醇水平，以＜5μg/dL(＜138nmol/L)或＜2μg/dL(＜50nmol/L)作为切点。于术后即刻血清皮质醇（术后第1天）或术后7~10天内连续监测的血清皮质醇谷值来确定缓解。-早期预测因素：术后1周内低水平的晨血清皮质醇（＜2μg/dL）、24小时尿游离皮质醇（＜20μg/24h）、ACTH水平（＜5pg/mL）或午夜唾液皮质醇。-术后评估：术后停用糖皮质激素状态下，每隔6小时测定血清皮质醇和ACTH水平直至72小时以评估缓解情况。如临床状态不稳定或药物干扰，待情况改善后于停用糖皮质激素24小时后重新评估。缓解期患者需要同时测定垂体其他激素以明确有无垂体功能减退，及时进行替代治疗。-术后复发评估：复发定义为在最初缓解后再次出现高皮质醇血症的临床和生化特征。经蝶窦垂体手术5年复发率约为10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增长约2%。已报道复发率为5%~35%，约有一半患者于术后50个月内复发，一半出现于10年甚至更久以后。推荐库欣病患者终身监测复发情况。推荐于糖皮质激素减量和HPA轴恢复时及之后每年进行复发评估，或在临床怀疑时提前评估，终身随访。通过测定午夜皮质醇、1mg地塞米松抑制试验、24小时游离皮质醇和去氨加压素试验来评估复发，其中午夜唾液皮质醇最敏感。8、合并症综合管理-合并症：库欣病患者往往存在多种合并症，包括代谢综合征（糖尿病、高脂血症和高血压）、骨病（骨质疏松和骨折）、精神疾病（重度抑郁）、血栓栓塞、生长激素缺乏症，以及感染和皮肤疾病（痤疮、多毛症和脱发）。-管理时机：合并症的管理时机应同时甚至早于库欣病本身治疗。-长期监测和管理：尽管库欣综合征的长期缓解有助于改善合并症，但有时无法获得普遍治愈。长期缓解患者的高血压治愈率为36%~75%，其患病率仍高于健康对照组；糖尿病或糖耐量受损的治愈率为56%~83%，血脂异常为23%~60%，肥胖为44%~60%，平均缓解时间为4.1~11.2年。因此，强调对合并症进行终身监测和适当管理，以改善健康，提升生活质量。9、现状和展望-诊断和治疗挑战：库欣病临床表现多样，诊断和治疗极具挑战性，需要准确诊断和谨慎选择治疗方法，并对相关合并症进行积极管理，以优化疗效。-多学科协作：库欣病的定性和定位诊断往往需要综合临床症状且联合多项检查共同决策。治疗最终目标是控制皮质醇过度分泌，防止复发，改善生活质量。因此，强调原发病和相关合并症的早诊早治和长期随访，强化内分泌科的全程管理与多学科团队协作，对于减少致死致残率有着重要意义。-未来方向：不断优化诊断流程、寻找和鉴定疾病活动特异性的标志物、开发耐受性更好更有效的新型药物和积极控制高皮质醇血症的探索仍任重道远。
库欣病术后随访都要注意什么？库欣病术后随访都要注意什么？前言库欣综合征（Cushingsyndrome，CS）是一种以体重增加、向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、低血钾为表现的临床综合征，其最常见的病因是由垂体腺瘤过度分泌ACTH引起的库欣病。库欣病的首选治疗为手术切除，术后绝大部分病人都能获得临床症状上的缓解，但仍可能面临药物方案调整、并发症治疗，以及病情复发等挑战，因此，库欣病术后仍需规范按时复诊，定期随访。一、术后糖皮质激素替代的原则1.?为什么术后还要补充糖皮质激素垂体腺瘤手术成功后，高皮质醇血症缓解，身体处于肾上腺皮质功能不足的状态。因此医生会在术后进行皮质醇的检查，如果偏低不仅提示手术成功，也提示患者需要进行糖皮质激素替代治疗，以维持人体正常的生理功能，避免应激时发生肾上腺危象。2.?调整替代治疗量的原则术后糖皮质激素的替代剂量需根据患者的体重、年龄、活动水平和应激状态调整，具体剂量应遵医嘱。在发热、感染、手术等应激状态下，患者对糖皮质激素的需求量会增加。此时应立即增加糖皮质激素剂量，通常为日常剂量的2-3倍，重症感染、胃肠道症状明显不能口服时建议尽快就医，在急诊处理。此外，术后定期复查，尤其是术后1年内的定期复查对患者的治疗调整极为重要，具体复查注意事项及随访内容见下文。二、库欣综合征相关并发症的术后随访的内分泌评估1.清晨血清皮质醇、血ACTH、24h尿游离皮质醇（24hUFC）：建议术后第一年至少每3月、术后第二年每6月复查1次，术后第三年开始可根据病情每6-12月复查1次。对于正在服用糖皮质激素（如泼尼松、氢化可的松）的患者，药物剂量过大可能会影响24h尿皮质醇检测的准确度，故是否需复查24h尿皮质醇由医生根据病情安排。此处需要强调，采血当日早晨的糖皮质激素需在采血后才能服用，以免影响血皮质醇的测定。在留24h尿皮质醇当天是否需停用糖皮质激素一定要询问医生。2.过夜1mg地塞米松抑制试验：不作为常规复查检查，但对监测复发非常敏感，如怀疑复发可能会安排这项检查。3.其它垂体激素：（1）甲状腺功能：用于评估有无甲状腺功能减退；（2）生长激素、类胰岛素样生长因子、性激素等：用于评估垂体前叶功能有无受损。中青年女性若出现长期性激素水平低下，可观察至术后1年左右，如还未恢复月经来潮，可考虑进行人工周期替代治疗；（3）血尿渗透压：用于评估有无尿崩症。4.库欣综合征相关合并症评估：术前患者因皮质醇较高可能存在低钾血症、高血压、糖尿病和骨质疏松等多种并发症，术后随着皮质醇水平的下降，这些症状可能会逐渐好转，因此往往需要根据病情进行多种药物调整，如可能停用补钾药，或减量降压和降糖药物。但骨质疏松的药物仍需长期维持应用，对于合并骨质疏松的患者术后6-12月会复查骨密度检查观察恢复情况。这些药物的调整需要听从复诊时医生的建议，不可擅自做主停用药物。5.垂体MRI：用于监测术区局部吸收情况及垂体腺瘤是否有复发迹象，通常在术后3至6个月进行首次垂体MRI，之后根据临床情况可能间隔1-2年重复1次。但若出现发热、头痛等症状，需警惕颅内感染，应立即进行头颅影像学检查和抗感染治疗。三、病情复发的判断与处置1.如何判断病情是否复发？若术后病情一度缓解，而后再次出现体重增加、向心性肥胖、高血压、糖尿病等症状，提示可能存在复发。复发评估需结合临床症状和客观指标，包括清晨血清皮质醇、ACTH、24小时尿游离皮质醇和垂体MRI等。2.复发后的处理若确诊复发，治疗方案包括再次手术、放疗、药物治疗等。难治性病例可能需要考虑肾上腺切除术。四、术后复查指标及频率表图1?垂体激素及其功能总结库欣病术后患者需长期随访、定期复查。若再次出现体重增加、向心性肥胖、高血压、糖尿病等症状，提示可能复发，需结合客观指标进一步评估。若在发热、感染、手术等应激状态下出现恶心、呕吐、低血压、神志淡漠等症状，可能提示肾上腺功能不全或肾上腺危象，应立即就医，必要时增加糖皮质激素剂量或急诊处理。规范的术后随访和及时就诊是确保患者长期健康的关键。来源泌语协行