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首都医科大学附属北京儿童医院

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朗格汉斯细胞组织细胞增生症科普知识 查看全部

朗格汉斯细胞组织细胞增生症：奇怪的男人乳房疼痛话说两年前的某一天，骨科门诊接待了一位五十多岁的男性患者：腰背疼痛两三年，近期疼得越发严重了；特别奇怪的是，近来患者还出现双侧乳房胀痛，而且一天到晚小便不停。如此种种，患者寝食难安，烦躁不已。细心的骨科教授查体发现患者四肢和背部还有很多皮疹，心里面马上有了一个初步印象，开具化验查血和拍片检查后，给患者讲，他很可能患上了一种叫做朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的罕见病。经过查激素水平、磁共振和病理活检，果然被教授言中。那么什么是LCH呢？这种疾病的治疗效果如何？今天，我们就来聊聊成人LCH的相关知识，帮助大家更好地了解这一疾病。一、LCH是什么LCH是一种叫做朗格汉斯细胞的组织细胞所参与的罕见疾病，开始人们还以为这是一种炎症，不过后来发现其发病原因与基因突变有关，本质上是一种肿瘤性疾病。大多数患者体内存在BRAFV600E基因突变，这种突变激活了细胞内的MAP激酶信号通路，导致细胞过度增殖。除了BRAF基因，其他基因如MAP2K1、NRAS、KRAS等也可能发生突变，从而引发LCH。?二、LCH的症状表现LCH的症状多种多样，取决于受累器官。以下是一些常见的症状：（一）骨骼受累骨骼是LCH最常受累的部位之一。患者可能会出现骨痛、骨折，甚至在X光片上看到骨骼被侵蚀的迹象。例如，有些患者可能会出现椎体压缩性骨折，导致身高变矮或背部疼痛。（二）皮肤受累皮肤病变也很常见，表现为红色或棕色的丘疹、结节，有时会伴有瘙痒或疼痛。这些皮肤病变可能出现在身体的任何部位，但在头部、颈部和躯干更为常见。（三）内分泌系统受累尿崩症是LCH常见的内分泌症状之一，这是由于下丘脑-垂体受累导致的。患者会表现为多饮、多尿，严重影响生活质量。此外，一些患者还可能出现乳房发育异常等内分泌紊乱症状。像前面我们介绍的这位患者，就是合并了激素分泌紊乱导致尿崩症和乳房发育的情况。（四）呼吸系统受累呼吸系统受累是LCH的另一个重要表现，尤其是在肺部。患者可能会出现呼吸困难、干咳，甚至反复发生气胸。胸部CT扫描可能会显示肺部有小结节或囊肿。这些病变可能导致肺功能下降，严重影响患者的日常生活。当然更多的患者可能开始并没有明显的临床表现，只是胸部CT上开始表现出异常。很多这类患者可能是吸烟诱发，戒烟后部分患者可能自愈。（五）肝脏受累肝脏也是LCH可能受累的器官之一。患者可能会出现肝功能异常、黄疸，甚至肝脏多发病灶。例如，我们也曾遇到一位患者，肝脏多处出现病灶，开始被其他单位诊断为肝癌，后来经过病理活检，发现是LCH。三、LCH的诊断方法诊断LCH需要综合考虑临床表现、影像学检查和组织病理学检查。医生可能会建议进行以下检查：（一）影像学检查1、X光和CT扫描：用于检查骨骼和肺部的病变。2、MRI：对于中枢神经系统的检查尤为重要，可以帮助发现脑部的微小病变。3、PET-CT扫描：有助于评估全身的病变范围，尤其是对于多系统受累的患者。（二）组织病理学检查通过活检获取病变组织，然后在显微镜下观察细胞形态。LCH的特征性细胞是朗格汉斯细胞，这些细胞会表达特定的标记物，如CD1a和CD207。此外，病理学家还会寻找基因突变的证据，如BRAFV600E。四、LCH的鉴别诊断LCH的诊断需要与其他类似的组织细胞病进行鉴别。以下是一些常见的需要鉴别的疾病：（一）Erdheim-Chester病（ECD）ECD也是一种罕见的组织细胞病，其病理特征是CD1a阴性、CD68阳性的组织细胞浸润，常伴有CSF1R基因突变。ECD患者常表现为骨骼疼痛、皮肤黄瘤、中枢神经系统受累等。与LCH相比，ECD的骨骼受累更常见，且常累及长骨和脊柱。影像学检查中，ECD患者常表现为双侧长骨的对称性骨膜反应和骨质增厚。（二）Rosai-Dorfman病（RDD）RDD是一种以淋巴结肿大为主要特征的组织细胞病，病理特征是CD1a阴性、S100阳性的组织细胞浸润，常伴有大量吞噬红细胞的组织细胞。RDD患者常表现为颈部淋巴结肿大，但也可累及皮肤、呼吸道、中枢神经系统等。与LCH相比，RDD的淋巴结受累更为显著，且常伴有发热、体重减轻等全身症状。（三）幼年型黄色肉芽肿（JXG）JXG是一种主要影响儿童和青少年的组织细胞病，但也可能发生在成人中。其病理特征是CD1a阴性、CD68阳性的组织细胞浸润，常伴有脂质沉积。JXG患者常表现为皮肤上的黄色丘疹或结节，这些病变通常出现在头部、颈部和躯干。JXG的病变通常为单发，但也可多发。与LCH相比，JXG的病变通常较小，且多为良性，很少累及内脏器官。在病理检查中，JXG的组织细胞常含有脂质，表现为泡沫细胞。（四）其他组织细胞病除了上述三种疾病，还有其他一些组织细胞病，如恶性组织细胞病等。这些疾病在病理特征和临床表现上各有不同，需要通过详细的病理检查和基因检测进行鉴别。五、LCH的治疗方法LCH的治疗方法因患者的具体情况而异，包括病变的范围、受累器官以及患者的年龄等因素。（一）局部治疗对于局限性病变，如单个骨骼或皮肤病变，可能只需要局部治疗。手术切除、放射治疗或局部注射药物（如糖皮质激素）可能是有效的选择。（二）全身治疗对于多系统受累或病变范围较广的患者，可能需要全身治疗。传统的化疗药物如长春碱、克拉屈滨和阿糖胞苷等被广泛使用。近年来，针对BRAF或MEK的靶向治疗药物（如维莫非尼、考比替尼）在治疗LCH方面取得了显著的疗效，尤其是对于携带BRAFV600E突变的患者。像前面那位患者，诊断明确转到血液病科后，给予阿糖胞苷治疗，很快患者症状获得显著缓解，随访2年多，目前病情仍处于缓解中，生活质量有了很大提升。（三）支持治疗对于一些症状严重的患者，如呼吸困难、尿崩症等，还需要进行相应的支持治疗，以缓解症状，提高生活质量。（四）骨保护药物的应用对于骨骼受累的患者，骨保护药物如双膦酸盐（例如唑来膦酸）、地舒单抗等具有重要的应用价值。这些药物可以减少骨质溶解，缓解骨痛，降低骨折的风险。例如，一位40岁的男性患者，因多处骨骼受累导致严重的骨痛和活动受限。在使用唑来膦酸治疗后，患者的骨痛显著减轻，生活质量得到了明显改善。因此，对于骨骼受累的LCH患者，骨保护药物是治疗方案中不可或缺的一部分。六、LCH的预后与长期随访LCH的预后因患者的具体情况而异。一些患者可能在治疗后完全康复，而另一些患者可能会出现长期的并发症，如器官功能障碍或神经系统后遗症。早期诊断和治疗对于改善预后至关重要。此外，定期的随访和监测也非常重要，以便及时发现和处理可能出现的复发或并发症。特别是部分LCH患者可能会合并出现骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）等血液系统或实体器官的恶性肿瘤。。因此，长期随访对于早期发现和处理这些潜在的恶性肿瘤至关重要。总之，LCH是一种复杂的疾病，但随着医学技术的进步，越来越多的治疗方法正在不断涌现。患者和家属应该了解疾病的本质，积极配合医生的治疗，同时关注患者的心理健康，共同面对挑战。
小孩朗格罕单病灶复发率和成年人复发率一样吗？
朗格汉斯组织细胞型组织细胞增多症（LCH）的放射治疗朗格汉斯组织细胞型组织细胞增多症（Langerhens’cellhistiocytosis，LCH）是属于组织细胞疾病中的一型。基于组织细胞的新分类，目前将组织细胞疾病也分为巨噬细胞疾病及朗格罕细胞疾病两大类，再按细胞增生行为分为良性（反应性）和恶性两种类型。LCH是一组病因未明的少见疾病。1868年德国病理学家PaulLangerhens最早在上皮组织中描述了郎格罕细胞（langer—hanscell，LC），但未被重视，后来才以他的名字命名此细胞。1953年Lichtenstein将以LC增生为主的三种独立的疾病，即莱特勒—西韦病（Letter-Sivedisease，LS）、汉-许-克病（Hand-Shuller-Christiansyndrome，HSC）及单发或多发嗜酸性肉芽肿（eosinophilicgranuloma，EG）统一命名为组织细胞增多症X（histiocytosis，HX），X系指其病因未明。HX这一名称曾沿用30余年，后随着电子显微镜及免疫学技术的广泛应用，发现HX中的组织细胞实为与正常LC无法区分的LC.1985年国际组织细胞学会推荐美国明尼苏达研究组的建议，以LCH替代HX。【病理】LCH病变可累及任何器官和部位，但最多见于骨，尤其是颅骨，其次为皮肤，肝、脾和淋巴结，下丘脑、垂体也是易受累器官，偶尔波及胃肠道。病理上除LC明显增生外，病变区域尚有嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、血管及纤维组织增生，形成肉芽肿。有时可见伴中心坏死的嗜酸性囊肿。病程晚期增生现象消失，代之以黄色瘤形成的纤维化，前者即在组织内出现空泡，似泡沫细胞。有作者将上述病理过程分为增殖期，肉芽肿期，黄脂期及纤维化期。临床病情急，进展快的病例，病理上以组织细胞增生为主，可伴出血、坏死，原有组织细胞结构常遭破坏；起病慢，病情轻的病例，病理上除组织细胞增生外，可见多核巨细胞和泡沫细胞。进展慢的病例，病理上以嗜酸细胞增生为主和伴纤维化。【临床表现】LCH呈散发，以儿童居多，男女比例约为1.5：1。LCH随着年龄增长，发病逐渐下降，而男性患者比例明显上升。临床病变以骨、皮肤、软组织最多见，其次为肝、脾、淋巴结及肺，再次为下丘脑—垂体及中枢神经系统。1．骨骼病变以扁骨为主，也可侵及长骨。病变呈孤立或多发，也可与其他器官同时受累。无任何症状者居多，也可有局部疼痛。眼眶病变，可引起眼球突出，出现本病的特殊性临床表现。颌骨，脊柱均可受侵。2．皮肤，软组织的损害以湿疹样皮炎最常见，其次为类似脂溢性皮炎的皮损、丘疹或结节。软组织受累时，局部出现肿块，易发生于头、颈部。3．肝、脾、淋巴结肿大较为常见，肿大程度不一。4．肺部病变可以局限，但更多为全身病变的一部分。5．尿崩症及神经系统损害神经系统受损通常局限于下丘脑—垂体，约1／4可并发尿崩症，并往往有多脏器累及和受损，而且常伴有发育障碍。中枢神经系统损害有几种形式，包括硬脑膜下侵犯，局部斑块形成，脑实质的损害；发生的部位在丘脑和小脑半球，其次是额、题叶。【诊断】主要依靠骨髓和活组织病理诊断。X线对骨损害的范围做出判断。其他CT，MR等必要时皆要使用。【分期】本病分类方法很多，其预后又大不相同，故做出诊断后进行分型、分期对指导治疗及评估预后还是有意义的。传统上将LCH分为LS、HSC及EG。LS主要见于婴儿，常急性起病，伴发热，呈多器官受侵，皮肤、肺、淋巴结、肝、脾易累及，溶骨病变相对较少，继发感染频率较高，病情重，常在6个月内死亡，有人称之为“婴儿型恶性组织细胞瘤”或称“恶性或进行性LCH”。HSC以幼儿居多，常隐匿起病，骨骼损害者多，典型症状有突眼、颅骨缺损及尿崩三联症，疾病进行缓慢，少数能痊愈，病死率低于LS，但可留后遗症，如尿崩、发育障碍等。EG多见于年长儿及成人，起病缓慢，单发于骨的EG最多见，也可为多发性骨损害，大多临床呈良性过程，少数病例临床表现介于LS和HSC之间或EG转变为HSC或LS，称为中间型。小部分病人的病变始终局限于骨以外的某一器官，称为单器官型。另外少数病例表现特殊，难以归入某一型，称为难分型。目前，一些作者将LCH分为两大类。P一类完全以良性表现为特征，病灶为单发，仅需最低限度的治疗即可有良好的效果。）另一类则完全表现为进行性恶化的特征，发病年龄＜2岁，常伴身体其他脏器的多系统、多部位的病灶，并有功能障碍，预后极差。中间一类则较难定义。因此这是一个一直未被接受和应用的分类系统，主要因为对预后因素的判断结果常不一致。一个满意合理的分类系统，应反映病变的程度、年龄因素、侵犯的部位、数目和类型，以及病情的严重程度。目前有两种较合理的分期方法：Greenberger等综合几家作者意见及自己观察的病例，订出如下的分类方案：另一类分期方法为以三个最影响预后的因素即年龄、器官累及数、器官有无功能损害做评分依据。1．年龄：小于2岁的1分，2岁和2岁以上的0分；2．器官累及数：小于4个为0分，4个及4个以上为1分；3．肺、肝、造血系统等器官功能受损的为1分，未受损的为0分。然后统计总分，将总分0、1、2、3分别定为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。越小病情越轻，预后越好。【治疗】许多LCH患者病情呈缓慢进展的过程，有的可自行缓解。因此在选择治疗方法时，应在疾病状况与治疗危险之间权衡利弊得失，并尽量避免毒性作用的发生。治疗方法包括：手术治疗、化疗、免疫治疗及放射治疗。这里只介绍放射治疗。1．LCH治疗原则（1）局部病灶无器官功能障碍，无症状，无骨或软组织侵犯，可采用切除、刮除术或穿刺活检，获得细胞学诊断及治疗作用，也可进行随访观察。（2）局部病灶无器官功能障碍，病灶发生于骨、软组织或皮肤，有疼痛或局部功能受限；病灶位于非重要的骨或软组织，可行穿刺、穿刺注射、切除或刮除等方法治疗。承重的骨，邻近眼、耳、和脊髓部的病灶，可行局部放疗。皮肤病灶可用氮芥湿敷或放疗。（3）多病灶而无器官功能障碍，无症状者，可随访（完全无症状的极少见）。（4）多病灶而有器官障碍，症状可有发热、体重减轻、生长停滞、骨或软组织的局部症状等，可在开始时使用大剂量激素冲击治疗；如失败，可用单或多化疗药联合治疗。（5）多病灶，伴肝、脾和造血系统功能障碍，立即用序贯法治疗；如失败，在生命危机状态，可行骨髓移植。2．放疗指征不同资料表明，孤立的骨病灶行刮除术后局部完全治愈率达70％～90%，手术后立即放疗，并未提高疗效，因而对无临床症状和无放疗指征的病例，应持保留态度。（1）局部手术后单灶性复发；（2）由于部位等原因行刮除术较困难或易引起并发症，如眼眶周围、筛窦、关节、颅底、椎体等处；（3）病灶邻近重要器官，如脊髓、大脑半，球、视神经等，需要一个快速、有效的治疗方法时，可采用放疗；（4）病变范围大，仅行活检，如呈重骨；（5）止痛：放疗对缓解骨病变引起的疼痛有良好效果。对椎体病变，部分或全部被压缩引起局部疼痛，可行放射治疗。有些作者认为，放疗对部分压缩或溶骨破坏有良好效果，对完全压缩，若无症状则不需放疗；（6）乳突病变对放疗效差，一般刮除术后放疗；（7）皮肤、外阴、口腔等表浅病灶，可用电子线或深、浅部X线治疗；（8）全身性病变，在使用化疗效果很好的病例，如骨和齿银等处病变仍有进展时，可配合放疗。注意：没有症状的骨的病变，X线片显示有硬化边缘，常可自然吸收，因此不是放疗的适应证。3．放疗方法对骨的病变，照射野应包括病变周围正常组织1～2cm范围。若病变在干骺部控制率的关系不十分清楚，一般主张用低剂量，高剂量不能增高疗效，反而可能引起不良的并发症。国外文献报告组织量从6Gy到35Gy，皆可获得良好效果。我国程广源报告病灶组织量12～24Gy，每次1～2Gy，每周2～3次，疗效很好。一般主张剂量在20~30Gy，2~3周。较高的剂量用于较大的病变。照射时应注意对周围敏感器官如眼、甲状腺、生殖器官的保护。尿崩症患者，照射野要充分覆盖下丘脑和垂体，约5cm×5cm至7cm×7cm照射野。Greenberger等报道21例患者，剂量在3.45～16Gy，有4例获得完全反应，另4例部分反应。Minehan等报道＞15Gy剂量的反应率为3／5，＜15Gy的反应率为7／23。4．放疗评价（1）骨病变对放疗效果好，约87％病变好转。单发的骨LCH生存率为100％，无脏器障碍的多灶LCH生存率为82％～96％。（2）尿崩症总放疗有效率约为28％。尿崩症症状发生在1周内开始治疗效果较好。长期尿崩症，行放疗有利于防止局部病灶进展和神经内分泌功能进一步损害。（3）对脑内的局部病灶，放疗有良好的效果。（4）对全身广泛病灶，有作者主张行半身放疗，除肺内病灶外，亦可得到良好效果。