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转移性结直肠癌靶向治疗的四大问题作者：王金万 中国医学科学院肿瘤医院 2010-9-13 14:57:01 点击： 287 次靶向药物治疗转移性结直肠癌已积累了丰富的数据和资料，靶向药物联合化疗能够很大程度上提高疗效。西妥昔单抗和贝伐珠单抗是目前转移性结直肠癌临床应用最广泛的两个靶向药物，它们均为单克隆抗体，但在作用机理、适应证和不良反应谱等方面有着诸多的不同之处。自2004年美国FDA批准西妥昔单抗和贝伐珠单抗上市以来，已广泛应用于转移性结直肠癌的治疗，但临床上仍有诸多问题有待进一步解决。问题1 西妥昔单抗和贝伐珠单抗是否推荐单药治疗？靶向药物单药治疗转移性结直肠癌有效率低，临床上一般与化疗药物联合应用。但一些研究表明，所有治疗失败或不能耐受化疗的患者可以从西妥昔单抗单药治疗中获益。BOND试验结果表明，西妥昔单抗单药二线治疗伊立替康失败的转移性结直肠癌（111例）有一定疗效。客观有效率为10.8%，中位PFS（无进展生存期）为1.5个月，中位OS（总生存期）为6.9个月。加拿大开展的一项随机对照Ⅲ期临床研究（NCI-CTG CO.17）于2009年报告了西妥昔单抗治疗KRAS基因野生型结直肠癌的疗效。共入组572例经所有治疗均失败或不能耐受化疗的转移性结直肠癌患者，随机分组给予西妥昔单抗单药或安慰剂治疗，其中394例患者检测基因分型，KRAS基因野生型患者占58.4%。西妥昔单抗治疗组中，KRAS基因野生型患者的有效率为12.8%，突变型患者仅1例（1.2%）有效。安慰剂组有效率为0。对KRAS野生型患者，西妥昔单抗治疗的 PFS较安慰剂显著延长，分别为3.8 和 1.9个月（P<0.001），总生存分别为9.5 和4.8个月（P<0.001）。鉴于此，NCCN指南推荐对经所有治疗均失败的转移性结直肠癌患者采用西妥昔单抗单药治疗，对于二、三线治疗中不能耐受化疗的患者也可考虑采用西妥昔单抗单药治疗。目前的临床研究结果不推荐贝伐珠单抗单药治疗转移性结直肠癌。E3200研究入组伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者，比较了FOLFOX4联合贝伐珠单抗、单纯FOLFOX4和贝伐珠单抗单药治疗的疗效和耐受性。其中243例患者接受贝伐珠单抗单药治疗，剂量为10 mg/kg/2w。客观有效率3%，中位PFS 为3.5个月，中位OS 为10.2个月。可以看出，贝伐珠单抗单药治疗转移性结直肠癌的有效率低于西妥昔单抗。问题2 西妥昔单抗和贝伐珠单抗联合化疗疗效是否与化疗方案相关？CRYSTAL试验中，西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗KRAS野生型的转移性结直肠癌疗效突出，与单纯FOLFIRI化疗组比，不仅显著提高了客观有效率（57.3% vs. 39.7%，P<0.0001），而且显著延长了PFS（9.9个月 vs. 8.4个月，P=0.0012）和OS（23.5 vs. 20.0个月（P=0.0094）。新近发表的COIN试验共入组1630例初治的转移性结直肠癌患者，随机分组接受西妥昔单抗联合mFOLFOX6/XELOX或单纯化疗。其中KRAS野生型患者729例。对于KRAS野生型患者，虽然西妥昔单抗联合化疗的有效率高于单纯化疗（64% vs 57%，P=0.049），但两组的OS（17.0 vs 17.9个月） 和PFS（8.6个月 vs 8.6个月）均无显著差异。分层分析中，西妥昔单抗联合mFOLFOX6的PFS有优于单纯mFOLFOX6的趋势，而西妥昔单抗联合XELOX的PFS与XELOX比较无差别。西妥昔单抗联合mFOLFOX6的疗效有优于西妥昔单抗联合XELOX的趋势（P=0.07）。研究者对上述结果进行了进一步的分析和探讨，认为西妥昔单抗联合XELOX方案的耐受性差可能是导致这一联合方案疗效欠佳的原因之一，并可能影响了整组患者的生存。试验中66%的患者接受的化疗方案为XELOX。接受西妥昔单抗联合XELOX治疗患者的3/4度不良反应显著高于单用XELOX方案（58% vs. 36%, P<0.001），这导致了试验中期西妥昔单抗联合化疗组中的卡培他滨剂量由1000 mg/m2降低至850 mg/m2，奥沙利铂减量的发生率也显著增加（33% vs. 15%），而单纯化疗组卡培他滨未常规减量。从总体上看，西妥昔单抗组接受二线治疗的患者比例也显著低于单纯化疗组（54% vs. 65%，P=0.006）。结合OPUS试验的结果，西妥昔单抗联合FOLFOX4治疗KRAS基因野生型的转移性结直肠癌，不仅提高了客观有效率（57.3% vs. 34.0%），而且延长了PFS（8.3个月 vs. 7.2个月）和OS（22.8个月 vs. 18.5个月）。因此， 西妥昔单抗联合FOLFOX的疗效总体是肯定的。因而2010年第3版NCCN指南中将XELOX从西妥昔单抗的联合方案中去掉了。但该研究结果需开展随机对照研究进一步研究和证实。N016966试验中，贝伐珠单抗联合FOLFOX4/XELOX治疗转移性结直肠癌的获益较小，只有PFS明显提高（9.4个月 vs. 8.0个月），客观有效率（47% vs. 49%）和总生存无明显差别（19.9个月 vs. 21.3个月）。BEAT试验在41个欧美国家中开展，共收集了1965例接受贝伐珠单抗联合不同化疗方案资料的初治转移性结直肠癌患者的资料，1920例患者的资料完整。主要的化疗方案包括氟脲嘧啶/卡培他滨单药（300例）、FOLFIRI（503例）、FOLFOX（552例）、XELOX（346例）。结果表明， 贝伐珠单抗联合FOLFIRI、FOLFOX和XELOX的PFS均超过了10个月，分别为11.3个月、11.6个月和10.8个月，中位OS均达到了2年左右，分别为23.7个月、25.9个月和23.0个月。这提示贝伐珠单抗无论与含奥沙利铂还是与含伊立替康的方案联合均可获益。问题3 贝伐珠单抗治疗进展后是否应继续使用？美国BRiTE研究是一项前瞻性非随机临床研究，入组对象为接受贝伐珠单抗治疗的初治转移性结直肠癌患者。研究者共分析1953例患者的资料，中位PFS 为10个月，中位OS为25.1个月。2008年Grothey等报告了分层分析的结果，将1445例一线治疗后进展的患者，按其后续治疗情况分为三组：未治疗（A组，253例）， 后续化疗但不含贝伐珠单抗（B组，531例）, 后续化疗保留贝伐珠单抗（C组，642例）。结果显示，C组的总生存时间最长，达到31.8个月，其次为B组19.9个月，而A组最短只有12.6个月。与历史比较可以发现，C组患者的OS大大优于其他临床试验中贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌的结果，B组结果相近，而A组则不如。进展后继续使用是否获益？从贝伐珠单抗的作用机理看，持续应用贝伐珠单抗抑制血管生成可能提高后续治疗的疗效。研究表明，贝伐珠单抗可以提高化疗药物达到肿瘤部位的浓度。在结直肠癌中，贝伐珠单抗应用后可使伊立替康在肿瘤内的浓度增加36%。贝伐珠单抗本身的抗肿瘤作用是一种稳定细胞生长的作用，但与化疗药物联合时可增强后者的抗肿瘤效应。不论在几线化疗中应用贝伐珠单抗，均有可能进一步延缓肿瘤进展和增加化疗药物的疗效，从而延长患者的生存。与设计严格的Ⅲ期临床研究相比，BRiTE研究入组的是社区患者，高危、一般状况欠佳、老年患者的比例可能更高，但总生存却超过了2年，显著优于一些Ⅲ期临床研究的结果，这可能与本项研究中44%的患者在进展后继续接受贝伐珠单抗的治疗有关。从贝伐珠单抗的作用机理和现有的临床数据看，进展后继续应用贝伐珠单抗可能会更大程度地延长患者的生存。但这一结论有待随机对照临床试验证实。美国西南肿瘤研究组织已经开展了一项这样的研究。进展后停药后肿瘤是否反弹？这是最令人担心的问题。有临床前研究观察到抗血管生成药物停用后肿瘤有快速生长的现象。但最近，Bagri等进行的系列动物模型研究发现, VEGF抑制剂停用后未观察到肿瘤的快速反弹生长，相反其重新生长速度低于对照组。在一些肿瘤中，停用化疗药物后肿瘤增长迅速， 而同时应用VEGF抑制剂能抑制这些肿瘤的快速生长。研究还发现，延长抗VEGF药物的暴露可延缓肿瘤的进展时间，抑制化疗停止后残存肿瘤的重新生长。BRiTE研究中，A组患者一线治疗的有效率最低，三组分别为32.4%、43.8%和48.1%.提示A组患者对药物的抗药性强。A组患者在疾病第一次进展时ECOG评分为2分的患者比例高于其他两组，分别为10.3%、4.7%和5.6%，提示这些患者的预后可能较差。由于BRiTE研究是非随机对照性的，结果存在偏差，因此不足以得出肯定的结论。问题4 西妥昔单抗和贝伐珠单抗在辅助治疗中疗效如何？贝伐珠单抗和西妥昔单抗在结直肠癌辅助治疗中的作用全球期待已久。但美国的两项大型的Ⅲ期随机对照研究却同时得出了阴性的结果。去年ASCO会议上报告了美国NSABP C-08研究的结果，贝伐珠单抗联合mFOLFOX6辅助治疗Ⅱ/Ⅲ期结肠癌不提高3年DFS（77.4% vs. 75.5%，P=0.15）。进一步分析发现，随访1年时，两组的DFS率有显著差异（P=0.0004），但随着随访时间的延长，这种差异逐渐缩小，直至到3年时无明显差异。2010年ASCO会议再次报告了西妥昔单抗术后辅助Ⅲ期结肠癌的阴性结果。该研究预计入组2070 例KRAS基因野生型的Ⅲ期结肠癌患者，术后随机分组接受mFOLFOX6+西妥昔单抗或mFOLFOX6，共12周期。在入组了1760例患者后中期分析结果发现，西妥昔单抗未能进一步提高3年DFS率（73.1% vs. 74.1%），FOLFOX组3年OS率反而有更好的趋势（87.3 % vs. 82.1%, P=0.06）。mFOLFOX6+西妥昔单抗增加了3/4度不良反应的发生率（65.4% vs. 45.0%，P<0.001），包括腹泻和乏力，由此导致更多的患者未能完成预计的12个周期的化疗（34.4% vs. 22.7%, P<0.001）。靶向药物在结直肠癌和非小细胞癌的辅助治疗中不能发挥应有的作用令人深思。肿瘤生长到直径大于1~2 mm时, 才有新生血管的生成，因此，对于术后亚临床状态的小负荷肿瘤，贝伐珠单抗缺乏发挥其生物学效应的用武之地,导致其在辅助治疗中未能取得成功。

2010-03-30 02:28 稿源：《医师报》 中国医学科学院肿瘤医院 王金万结直肠癌发病率约占所有肿瘤的10%~15%，占西方国家癌症死亡的第二位，在我国居第五位。近年来，化疗逐渐成为结直肠癌综合治疗中的重要组成部分，以及防治远处转移的主要手段。大肠癌的化疗已有诸多规范可循，但实际临床工作中尚有一些具体问题值得进一步强调或思考。本文探讨了实际临床工作中经常遇到的五个问题。1 低剂量和高剂量亚叶酸钙（LV）联合氟脲嘧啶（5-FU）的疗效有无差异？高剂量是否一定比低剂量好？LV作为生化调节剂能增强5-FU的抗肿瘤作用，自上世纪80年代中期开始应用于临床。无论是高剂量还是低剂量联合5-FU均较5-FU单药提高有效率，并延长患者总生存。Mayo和De Gramont两个经典的方案中LV采用了不同的剂量: 分别为20 mg/m2（低剂量LD-LV）和200 mg/m2（高剂量HD-LV）。在一些早年的5-FU每周方案的临床研究中，LV的剂量高达500 mg/m2。循证医学证据一些临床前研究表明，LV达到较高的浓度（20 umol/L）时才能发挥其对5-FU的最佳生化调节作用，但也有一些不同的研究结果显示，当LV的浓度达到1 umol/L后，进一步提高浓度并不能增强其对5-FU的调节作用。虽然LV的最适临床剂量目前仍未确定，但随机对照的临床试验结果表明，5-FU单药化疗时采用HD-LV的疗效并不优于LD-LV，且可能增加不良反应。三项随机对照研究在5-FU剂量相同的情况下考察了HD-LV或LD-LV的疗效和安全性。德国的一项随机对照研究比较了5-FU每周方案（500 mg/m2）联合高剂量（500 mg/m2）或低剂量（20 mg/m2）LV的疗效（291例）。结果表明，HD-LV和LD-LV组的疗效相当，客观有效率分别为21.6% 和17.5%，PFS分别为29.3周和30周，中位总生存分别为55.1周和54周。HD-LV组Ⅲ/Ⅳ度腹泻的发生率显著高于LD-LV组（27% vs. 16%），Ⅰ/Ⅱ度腹泻的发生率也显著增加（32.4% vs. 16.1%）。两组的其他不良反应（包括恶心、黏膜炎、贫血、白细胞减少和结膜炎）无显著差异。Yachou等的一项小样本（83例）的随机对照研究比较了5-FU Mayo方案（连用5天）中LV高剂量（200 mg/m2）和 低剂量（20 mg/m2）的疗效。结果显示，HD-LV组的客观有效率虽然高于LD-LV组（16.2% vs 8.3%，P=0.48）， 但两组的OS无显著差异（323天 vs. 346天）。Labianca等的研究（422例）也表明，Mayo方案中，高剂量左旋LV（100 mg/m2）和低剂量左旋LV（10 mg/m2）的疗效无差异，客观有效率分别为9.3%和10.7%，中位生存时间均为11个月。不良反应发生率两组相似。上述研究中的化疗方案均为5-FU单药，迄今尚无随机对照研究来比较5-FU与奥沙利铂或伊立替康联合时，LV的剂量是否会对疗效和不良反应产生影响。但可以推测的是，LV剂量的高低不会显著影响联合方案（如FOLFOX方案或FOLFIRI方案）的疗效，但LD-LV在不良反应上可能更具优势。Stephen等开展的一个小样本的非对照Ⅱ期研究结果支持这一推测。该研究采用含LD-LV（20 mg/m2）的FOLFOX 6 方案治疗了40例晚期结直肠癌患者，其客观有效率（49%）和中位生存时间（14.2个月）与历史对照相近，但一些不良反应较历史对照减轻，Ⅲ度腹泻、黏膜炎、呕吐和疲乏发生率分别仅为5%、5%、3%和0%。QUASAR协作组开展的研究则证明了5-FU单药作为结肠癌术后辅助治疗时，高剂量（175 mg）和低剂量（25 mg）左旋LV的疗效相同，患者3年无复发生存率分别为70.1%和71.0%。结论综上所述，无论在术后辅助治疗还是转移性结直肠癌肿的治疗中，HD-LV的疗效并不优于LD-LV。因此，在临床实践中，可以采用LD-LV，不仅降低医疗费用，还可减少不良反应。2 中国人对大肠癌术后辅助治疗能耐受多少个周期？NCCN指南中推荐FOLFOX方案和FLOX 方案作为Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。XELOX方案是晚期结直肠癌另一个常用的含奥沙利铂的方案，虽然考察其在术后辅助治疗中作用的临床试验尚未报告最终生存结果，但在我国，目前已将其应用于结直肠癌的术后辅助治疗中。NCCN指南推荐术后辅助化疗的时间为6个月，即FOLFOX4方案12个周期，FLOX方案3个周期。我国结直肠癌术后常用的方案为FOLFOX4方案和XELOX方案。如按半年计算，XELOX方案需化疗8个周期。FOLFOX4方案和XELOX方案均含奥沙利铂，主要的不良反应包括消化道反应、骨髓抑制、神经毒性和手足皮肤反应等。外周神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性之一。当奥沙利铂的累积剂量超过800 mg/m2时，10%的患者可出现严重的外周神经毒性。循证医学证据MOSAIC试验中，FOLFOX4方案组只有74.7%的患者完成了计划的12个周期化疗。奥沙利铂中位累积剂量为820.8 mg，即相当于FOLFOX4方案9.6个周期，相对剂量强度为80.5%。Ⅲ度神经毒性的发生率12.4%，其中92%的患者在1年内减轻或恢复。No.16968试验比较了 XELOX方案和5-FU/LV（bolus，Mayo方案）用于Ⅱ/Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的疗效和安全性，共入组1886例患者，计划XELOX方案（3周）的周期数为 8个（24周）。目前已公布了安全性结果。只有69%的患者完成了计划的8个周期化疗，奥沙利铂的中位累积剂量904.8 mg/m2，相对剂量强度为87%。约1/3患者奥沙利铂需要减量，9%的患者需提前停用奥沙利铂。总体上，22%的患者因不良反应提前终止治疗，导致提前终止治疗的毒性反应主要是消化道反应（8%）、血液学毒性（4%）和神经毒性（3%）。Ⅲ/Ⅳ度外周神经毒性的发生率为11%。国内尚缺乏大肠癌术后辅助化疗的前瞻性研究。杨林等报告的一项回顾性研究中，分析了中国的结直肠癌患者术后接受FOLFOX4双周方案和XELOX 3周方案的耐受性。结果显示，FOLFOX4方案和XELOX方案的中位治疗周期数分别为8和6个，奥沙利铂的累积剂量分别为680 mg和780 mg。从这一结果看，我国大肠癌患者术后辅助化疗奥沙利铂的耐受剂量可能略低于西方国家。不良反应也是提前终止治疗的主要原因。结论虽然FOLFOX4方案和XELOX方案的总体不良反应较温和，但上述研究表明，并非所有的患者均能按计划完成12或8个周期的化疗。因此，临床医生应事先了解患者对这两个方案的耐受性规律，在实际治疗过程中根据患者的耐受情况及时调整药物剂量和方案。3 FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展，二线治疗中再含5-FU是否有用？如果在一个方案的治疗过程中或治疗后短期内后出现肿瘤进展，往往提示肿瘤对这个方案中的药物均产生了耐药，因此，后续方案最好选择其他药物。但回顾晚期大肠癌化疗的临床研究和实际临床经验，一线FOLFOX方案或FOLFIRI方案失败后，二线治疗时往往继续保留氟脲嘧啶。这样做有哪些科学依据？循证医学证据首先，临床前研究结果表明，氟脲嘧啶与奥沙利铂和伊立替康之间对大肠癌细胞有协同抗肿瘤作用。奥沙利铂能减少5-FU分解成双氢氟脲嘧啶，降低细胞内TS酶的活性，因而可增强5-FU的抗肿瘤活性。氟脲嘧啶与伊立替康之间的协同抗肿瘤作用受两者给药时序的影响，先予5-FU后给伊立替康，两者的协同作用最强。其次，临床研究中，一些随机对照试验结果支持在伊立替康联合氟脲嘧啶的方案失败后二线化疗方案中继续保留氟脲嘧啶。但对于一线奥沙利铂+5-FU方案失败后，二线应用伊立替康时是否应继续保留5-FU却缺乏循证医学证据的支持。Rothenberg 等的研究入组463例一线IFL方案（伊立替康+5-FU/LV）失败的转移性结直肠癌患者，随机分组接受FOLFOX方案，奥沙利铂单药或de Gramont方案（5-FU/LV，持续静脉输注，双周重复）治疗。结果显示，FOLFOX方案组的客观有效率显著高于其他两组，分别为9.9%、1.3%和0%，TTP分别为4.6个月、1.5个月和2.7个月。Kemeny等的研究入组了214例序贯接受氟脲嘧啶和伊立替康均失败的晚期结直肠癌患者，随机分组给予FOLFOX4方案或持续静脉输注5-FU/LV方案治疗，两组客观有效率分别为13%和2%，TTP分别为4.8个月和2.4个月。这两项试验结果表明，对伊立替康和5-FU治疗均失败的结直肠癌患者，继续保留氟脲嘧啶并与奥沙利铂联合可发挥两者的协同抗肿瘤作用，获得“1+1>2”的效果。V308随机试验的其中一组患者在FOLFIRI方案治疗失败后接受FOLFOX6方案治疗（69例），结果显示，ORR为4%，PFS为2.5个月。EPIC试验中含奥沙利铂的化疗失败后的转移性结直肠癌患者，随机分组，其中一组接受伊立替康单药化疗，ORR为4.2%，PFS为2.6个月。从这两项随机试验中的部分结果进行间接比较的结果显示，在含奥沙利铂的化疗失败后，二线治疗时伊立替康单药与伊立替康+5-FU的疗效似乎无显著差异。结论临床研究中，一些随机对照试验结果支持在伊立替康联合氟脲嘧啶的方案失败后二线化疗方案中继续保留氟脲嘧啶。但迄今尚无随机对照试验直接比较一线奥沙利铂+氟脲嘧啶方案失败后，二线应用伊立替康时继续保留氟脲嘧啶是否增加疗效。4 如何操作晚期大肠癌化疗“Stop and Go”策略？“STOP and GO”（“打打停停”）已经成为晚期大肠癌化疗的标准治疗策略。与连续治疗相比，采用这种策略可以在不牺牲疗效的前提下，更好地控制奥沙利铂带来的与累积剂量相关的神经毒性、减少其他不良反应，并减轻患者的经济负担。在临床实际操作中，多少周期后“STOP”？“STOP”多长时间？采用何种方案“GO”？原方案还是更改方案？这些都是临床工作者必须思考的问题。OPTIMOX1/OPTIMOX2和GISCAD的试验设计和结果给我们提供了一些有益的启示。循证医学证据在OPTIMOX1试验的设计中，研究组FOLFOX7方案化疗6个周期，然后改5-FU/LV（双周方案）维持12个周期，再继续用FOLFOX7方案6个周期。但实际上只有40.1%的患者按照方案要求重新使用了奥沙利铂。未能重新使用FOLFOX7方案的原因包括：化疗毒性未恢复（18.4%），神经毒性未恢复至≤1级（11%）；肿瘤进展（18.5%）；无特殊原因（17.5%），这些患者中大多数改用含伊立替康的方案继续治疗，这体现了研究中心临床医生的用药习惯以及对维持治疗后重新使用奥沙利铂的疗效缺乏信心。而回顾性分析表明，不同研究中心患者的生存时间与该中心重新使用奥沙利铂的比例呈正相关。与重新使用奥沙利铂比例为0的中心相比，如果一个中心50%以上的患者重新使用奥沙利铂，那么该中心患者的死亡风险下降35%。OPITMOX1试验的结果给我们以下提示：“STOP”后在合适的时候重新使用奥沙利铂可能进一步延长患者的生存时间；“STOP”前应尽量避免产生严重的外周神经毒性，以免患者因神经毒性不能及时恢复而影响“GO”的启动。基于这一点考虑，由于FOLFOX7方案中奥沙利铂的剂量为130 mg/m2，6周期即已达到了奥沙利铂的最大耐受剂量（MTD），神经毒性发生率高。因此，采用奥沙利铂剂量更低的FOLFOX4方案或改良的FOLFOX6方案更为合适。OPTIMOX2试验的结果进一步提示，在维持治疗进展后重新使用奥沙利铂有效，患者又可再次获得一定时间的PFS，而不必急于改用二线方案。OPTIMOX2试验的设计中，A组FOLFOX7方案 6个周期后改5-FU/LV方案维持（99例），直至肿瘤进展至基线水平，再重新使用FOLFOX6方案；B组则在6周期后完全停用化疗，进展至基线水平后重新使用FOLFOX7方案（103例）。结果显示，A组的中位PFS（9个月vs. 7个月，P=0.01）和中位生存期（26个月vs. 19个月）均优于B组。而两组在肿瘤进展至基线水平后重新使用奥沙利铂化疗患者的客观有效率分别为21%和25%。与OPTIMOX1试验不同的是， OPTIMOX2试验中患者在肿瘤进展至基线水平后才重新开始奥沙利铂治疗。而对于FOLFIRI方案应如何采取“STOP and GO”策略？2006年ASCO会议上意大利学者报告的GISCAD研究给出了提示。该研究比较了FOLFIRI方案间断应用（化疗2个月，休2个月）与持续应用的疗效和耐受性。研究共入组336例患者。结果显示，两组的客观有效率分别为29%和35%，PFS为8.8个月和7.3个月，OS为16.9个月和17.6个月。两组Ⅲ/Ⅳ度腹泻和中性粒细胞减少的发生率无显著差异。结论结合上述研究结果以及实际临床经验，应用FOLFOX4方案在决定“STOP”时可以参考以下两点：（1）肿瘤不再继续缩小；（2）在出现严重神经毒性之前停药。按FOLFOX4方案计算一般为6~9个周期。维持治疗可至肿瘤进展，甚至进展至基线水平后再考虑“GO”。“GO”时不必急于更改方案，可以重新使用奥沙利铂以再次获得无进展生存。对于FOLFIRI方案可以采用完全“STOP”，然后再“GO”的治疗策略，这对减轻患者的经济负担和提高生活质量大有裨益。5 可手术切除肝转移患者新辅助化疗几个周期比较合适？ 大肠癌肝转移术前化疗可分为两类：无法手术切除的大肠癌肝转移，术前新辅助化疗可使10%~20%的患者转化为可手术切除；对于可手术切除的结直肠癌肝转移，术前新辅助化疗可使3年无复发生存率提高9.2%。循证医学证据研究表明，术前新辅助化疗疗程越长，术后并发症的发生率越高。Karoui等报告，术前辅助化疗周期数超过6个的患者术后并发症发生率为54%，而<6个周期的患者发生率为19%。Aloia 等的研究发现，术前化疗周期数超过12个周期的患者术后住院时间延长。新辅助化疗可引起严重的肝损害。奥沙利铂主要引起肝窦状隙扩张。Nakano等的研究表明，与化疗周期数<6个的患者相比，术前奥沙利铂双周方案化疗周期数≥6个的患者发生窦状隙扩张的风险显著增加（RR=3.19）。而有肝窦状隙扩张的患者术后Ⅲ/Ⅳ度并发症的发生率显著高于无扩张者（40% vs. 6.3%，P=0.026），且住院时间延长（17.0±1.8 vs. 10.9 ±0.9天，P=0.006）。伊立替康可引起脂肪性肝炎。Jean-Nicolas等的研究中，发生脂肪性肝炎的患者术后出现肝衰竭的风险显著增加，术后90天内的死亡率可高达14.7%，远远高于无脂肪性肝炎的1.6%。因此，一般建议大肠癌肝转移患者术前新辅助化疗周期数不超过6个（双周方案），时间不超过3个月。需要强调的是，大肠癌肝转移术前化疗的目的不是追求完全缓解（CR），而是在缩小肿瘤提高切除率的前提下，尽可能保证所有病灶的完全可切除性。结直肠癌肝转移全身化疗的CR率很低，一般不超过5%，但一些患者可出现部分肝转移灶的消失。Benoist等的研究表明，临床影像学检查完全消失的肝转移灶病例中，只有17%获得病理CR，30.3%在术中可见肉眼残存，因CR后无法定位切除的病灶中，1年内73%的患者原位复发。研究提示，为了达到根治的目的，对于每一个肝转移灶均应尽可能争取手术切除。而对于化疗后达CR的病灶，术中往往很难定位以致于无法手术切除，患者也可能因此失去根治机会。因此，对于原本可手术切除大肠癌肝转移患者的新辅助化疗，不应拘泥于化疗的周期数，化疗中应及时评估，根据病灶的缩小情况确定合适的手术时机，切忌使原本可切除的病灶最终变成无法手术切除。而对于无法手术切除的大肠癌肝转移的全身化疗，一旦达到了可手术切除的目的，应尽早手术。结论术前新辅助化疗究竟做多少个周期合适，应根据患者的状况、化疗后病灶的缩小程度、化疗药物对肝脏的损害以及化疗对术后并发症的影响来决定。

癌痛是肿瘤患者最常见的一种伴随症状，据统计，晚期癌症患者的疼痛发生率约为60%-80%，其中1/3的患者为重度疼痛，严重影响患者生活，那么关于癌痛，你知道多少呢？ 癌痛分类一、直接由癌症引起的疼痛，如肿瘤浸润、压迫神经或脏器受累等；二、癌症相关的疼痛，如某些癌症非特异性的骨关节疼痛等；三、肿瘤治疗相关的疼痛，如某些化疗药物引起的骨关节、药物渗漏及治疗后溃疡等。 关于癌痛的误解一、发生癌痛时能忍则忍，无法忍受时才用止痛药吗？临床中若癌症患者长期不能得到有效的止痛治疗，会严重影响日常生活和情绪，降低生活质量，比如无法正常饮食、睡眠，出现焦虑、烦躁等不良情绪。如果您感到疼痛，无需忍耐，尽早治疗。二、服用止痛药会上瘾吗？很多癌痛患者认为服用止痛药后会成瘾，不敢服药，其实严格遵照医生的指导服药，成瘾率极低。三、痛了才吃，不痛是不是不用吃？很多患者对止痛药的认识存在误区，不按医嘱服用止疼药，认为疼痛才需要吃药，不疼就不用，最终导致癌痛控制不佳。实际上，癌痛的治疗需要按时、按剂量使用止痛药，这样才能保持稳定的血药浓度，从而达到最佳止痛效果并减少相关不良反应。 如何评估癌痛治疗前需要对癌痛程度进行评估，有疼痛程度数字分级法，面部表情疼痛评分法（脸谱法）、主诉疼痛程度分级法等。一、数字分级法：用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为剧烈疼痛，让患者圈出一个最能代表其疼痛程度的数字。二、脸谱法：主要用于表达困难的患者，如儿童、老年人及存在语言或文化差异或其他交流障碍的患者。三、主诉疼痛程度分级法：根据患者对疼痛的主诉，将疼痛程度分为轻、中、重度。1、轻度疼痛：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠无干扰。2、中度疼痛：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰。3、重度疼痛：疼痛剧烈，不能忍受，需用镇痛药物，睡眠严重受干扰，可伴有自主神经紊乱或被动体位。 癌痛治疗原则一、按阶梯给药二、按时给药止痛药应按规定间隔时间给药，而不是“按需”给药。三、给药途径口服给药是首选途径，透皮贴剂给药也是常用的无创性给药方法。四、个体化给药不同患者的痛阈不同，对麻醉性阵痛药的敏感度个体间差异很大，阿片类药物并没有标准剂量，推荐既能充分镇痛又无不可耐受不良反应的个体化剂量。五、用药细节使用止痛药物要密切观察疼痛缓解程度和身体的反应，及时调整用药或处理药物不良反应。 常见不良反应一、便秘通常会持续发生于阿片类药物止痛治疗全过程。处理：服药期间多饮水，多食含纤维素的食物，适当运动，进行适当的腹部按摩。二、恶心、呕吐常发生在服阿片类药物初期，一般在用药后3-7日可逐渐减轻和耐受。处理：保持周围环境舒适，清淡饮食，忌油腻辛辣等食物，少食多餐，必要时给予止吐药。三、头晕、疲乏轻微头晕，一般3-5天均可耐受。四、呼吸抑制最严重的不良反应，很少发生，但用药期间需监测，一旦发现及时就医。