骨与软组织科

滑膜肉瘤的概述 滑膜肉瘤(Synovialsarcoma，SS)是一种罕见的肉瘤，约占所有软组织肉瘤(STS)的8%-10%。在中国每年大约有3000到4000个新发SS病例。根据滑膜肉瘤的细胞形态，肿瘤要么是单相的(纯肉瘤)，要么是双相的(上皮样和肉瘤成分的组合)，要么是分化差的。需要注意的是，尽管名字叫“滑膜肉瘤”，这种肿瘤与正常的滑膜无关。滑膜肉瘤被认为是一种高度恶性的肿瘤，预后较差。成人患者的5年预期生存率为50%至60%。然而，也有报道显示少量的患者病情进展缓慢。来自欧洲儿童软组织肉瘤研究小组的最新数据显示，儿童滑膜肉瘤的预后较好，5年生存率为90%。肿瘤大小是影响预后的主要因素。此外，肿瘤部位也会影响预后，解剖部位位于非四肢的肿瘤预后较差。对于原发性、局限性滑膜肉瘤的标准治疗仍以广泛手术切除肿瘤结合放疗治疗，尤其是高危(即3级、深部、>5cm)患者。细胞毒性化疗在晚期SS患者的新辅助和辅助治疗中经常被考虑。此外，新的分子制剂和免疫学方法正在研究中。滑膜肉瘤的化疗与其他软组织肉瘤相比，滑膜肉瘤被认为是一种相对化学敏感的肿瘤。然而，(新)辅助化疗在成人滑膜肉瘤患者中的作用仍然存在争议，尽管它被广泛应用于儿童患者。在儿童患者中没有随机证据表明接辅助化疗的儿童比未接辅助化疗的儿童存活率更高。美国斯隆·凯特琳癌症中心在2007年发表了一项回顾性研究，对101名成年滑膜肉瘤患者(>16岁)进行了对比研究。这些患者都是原发性、高级别、瘤体直径大于5cm、病灶位于四肢的滑膜肉瘤患者，均接受过计划手术治疗。多因素分析显示辅助化疗改善了远期无复发生存率。在58个月的中位随访中，接受异环磷酰胺和阿霉素治疗的患者(n=66)的4年生存率为88%，而对照组为67%。他们的结论是在高危软组织肉瘤患者中化疗有效。2014年欧洲人报道的一项包含了64例晚期滑膜肉瘤的3期临床研究结果认为，应用多柔比星单药化疗方案治疗滑膜肉瘤的效果与多柔比星加异环磷酰胺方案相当。但是单药方案副作用更低(1)。2017年欧洲多中心的一项3期随机临床研究入组了包括70例滑膜肉瘤在内的287例软组织肉瘤患者，证实了滑膜肉瘤治疗时，多柔比星加异环磷酰胺的化疗方案明显优于异环磷酰胺单药方案(2)。综上，在高危的或者转移的滑膜肉瘤患者中，一线治疗（首选治疗）方案依然是化疗，首选化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺。在有些患者中可以先使用多柔比星后使用异环磷酰胺。而其他的化疗药物效果不佳。滑膜肉瘤的酪氨酸激酶抑制剂治疗酪氨酸激酶抑制剂在滑膜肉瘤中有一定的活性。目前同类的已经上市的药物有十余种，包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等（其中阿帕替尼、安罗替尼国产）。一般认为这些药物的效果大同小异。但帕唑帕尼（pazopanib）是唯一被FDA批准用于STS治疗的药物。在随机化III期注册研究中，帕唑帕尼应用于38例SS患者，与安慰剂相比，中位PFS改善了3个月(4.1v1.0个月)。在日本的一项回顾性研究中也观察到了类似的结果，该研究包括18名SS患者。该研究强调了气胸的风险，其他作者也描述了用帕佐帕尼治疗的SS患者胸膜/肺损伤，这可能是治疗反应的结果。有些病人对帕佐帕尼的反应出乎意料地持续了很长时间，而且非常明显（3）。2018年美国人使用索拉非尼联合达卡巴嗪治疗了11例滑膜肉瘤患者，只有一例患者达到了部分缓解（4）。这说明这两个药物治疗滑膜肉瘤效果不佳。综上，包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、安罗替尼、瑞格菲尼等药物在内的这一类酪氨酸激酶抑制剂对滑膜肉瘤有一定疗效，是仅次于多柔比星、异环磷酰胺化疗的二线治疗方案。滑膜肉瘤的免疫靶向治疗2017年美国肉瘤研究联盟发表了一项随机多中心II期临床研究结果。这项研究探明了使用K药治疗软组织肉瘤的效果。其中入组了8例滑膜肉瘤患者，只有一例患者的肿瘤体积缩小了60%，其他7例均无效（5）。2018年美国人发表在LancetOncol的一篇随机的多中心II期临床研究结果显示，使用O药联合伊匹单抗治疗的4例滑膜肉瘤均无效果(6)。上述的两项研究结果可以确定PD-1抑制剂单药治疗滑膜肉瘤效果非常差。滑膜肉瘤的工程化T细胞治疗2018年，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的D’Angelo使用表达NY-ESO-1c259的工程化自体T细胞治疗晚期滑膜肉瘤患者，12例中6例疗效明显，其中一例达到完全缓解。但是这个疗法的副作用也十分严重。如果想市场化应用这种治疗方案还有很长的路要走。虽然如此，工程化T细胞疗法依然是未来治疗滑膜肉瘤的战略方向（7）。总结未转移滑膜肉瘤最佳的治疗方案是手术彻底切除。高危患者（病理3级、深部、瘤体直径>5cm）应接受术前或术后的辅助放化疗。术前或术后放疗能够有效提高治疗效果。滑膜肉瘤的首选化疗方案是多柔比星联合异环磷酰胺。在有些患者中可以先使用多柔比星，后使用异环磷酰胺。帕唑帕尼、阿帕替尼、安罗替尼等酪氨酸激酶抑制剂对滑膜肉瘤有一定的疗效。PD-1抑制剂单药治疗滑膜肉瘤效果非常差。工程化T细胞疗法是治疗滑膜肉瘤的战略发展方向。参考文献1.JudsonI,VerweijJ,GelderblomH,HartmannJT,SchffskiP,BlayJ-Y,etal.Doxorubicinaloneversusintensifieddoxorubicinplusifosfamideforfirst-linetreatmentofadvancedormetastaticsoft-tissuesarcoma:arandomisedcontrolledphase3trial.TheLancetOncology.2014;15(4):415-23.2.GronchiAF,S;Quagliuolo,V;Broto,JM;Pousa,AL;Grignani,G;Basso,U;Blay,JY;Tendero,O;Beveridge,RD;Ferraresi,V;Lugowska,I;Merlo,DF;Fontana,V;Marchesi,E;Donati,DM;Palassini,E;Palmerini,E;DeSanctis,R;Morosi,C;Stacchiotti,S;Bagué,S;Coindre,JM;DeiTos,AP;Picci,P;Bruzzi,P;Casali,PG.Histotype-tailoredneoadjuvantchemotherapyversusstandardchemotherapyinpatientswithhigh-risksoft-tissuesarcomas(ISG-STS1001):aninternational,open-label,randomised,controlled,phase3,multicentretrial.LancetOncol.2017;18(6):812-22.3.vanderGraafWT,BlayJY,ChawlaSP,etal:Pazopanibformetastaticsoft-tissuesarcoma(PALETTE):Arandomised,double-blind,placebo-controlledphase3trial.Lancet379:1879-1886,2012.4.D'AdamoDR,DicksonMA,KeohanML,etal.APhaseIITrialofSorafenibandDacarbazineforLeiomyosarcoma,SynovialSarcoma,andMalignantPeripheralNerveSheathTumors.Oncologist2018;:.DOI:10.1634/theoncologist.2018-0160.5.Pembrolizumabinadvancedsoft-tissuesarcomaandbonesarcoma(SARC028):amulticentre,two-cohort,single-arm,open-label,phase2trial.6.Nivolumabwithorwithoutipilimumabtreatmentformetastaticsarcoma(AllianceA091401):twoopen-label,non-comparative,randomised,phase2trials.7.D’AngeloSP,MelchioriL,MerchantMS,BernsteinD,GlodJ,KaplanR,etal.AntitumoractivityassociatedwithprolongedpersistenceofadoptivelytransferredNY-ESO-1c259Tcellsinsynovialsarcoma.Can-cerDiscov2018;8:944–57.

摘要：背景：2023年和2024年，软组织肉瘤领域发表了大量新研究，这些研究体现了肉瘤在组织学类型、解剖位置、治疗方式和生物学行为方面的巨大异质性。患者与方法：本文总结了我们认为该领域最重要的七篇出版物，这些文献将对患者的外科治疗实践和未来治疗策略产生影响。结果：过去一年，一项大型澳大利亚研究让我们对肉瘤患者的遗传背景有了更深入的了解，这将对未来患者的咨询和筛查产生影响。此外，在STRASS-STREXIT联合研究中，放疗在腹膜后脂肪肉瘤治疗中的作用更加明确。现在，肢体肉瘤的放疗也可以采用为期3周的超分割方式进行，这对患者来说是一项重大改进。此外，有更多证据表明，在大样本治疗中心治疗腹膜后肉瘤患者的预后更好。具有里程碑意义的全身治疗研究包括nirogacestat治疗韧带样瘤的阳性试验，该试验最终将韧带样瘤的治疗模式从手术转变为全身治疗。最近两项3期随机对照试验的结果还显示：1）与单用阿霉素相比，阿霉素联合曲贝替定显著提高了平滑肌肉瘤患者的无进展生存期；2）新辅助帕博利珠单抗联合放疗，随后进行1年的辅助帕博利珠单抗治疗，显著提高了原发性局限性未分化多形性肉瘤/黏液纤维肉瘤或肢体或躯干部位去分化/多形性脂肪肉瘤患者的无病生存期。结论：过去一年的关键文献表明，软组织肉瘤的治疗在不断改进，因为有更多的数据可指导我们确定最佳治疗策略。 软组织肉瘤（STS）是一组异质性的恶性肿瘤，起源于间充质组织，包括肌肉、脂肪、神经和血管。这些肿瘤约占所有成人恶性肿瘤的1%，在组织学类型、解剖位置和临床行为方面表现出显著差异。尽管手术技术、放射治疗和全身治疗取得了进展，但STS患者的预后仍然相对较差，特别是对于那些恶性程度高、肿瘤体积大或发生转移的患者。手术仍然是局限性STS治疗的基石，但目前的标准治疗通常采用多学科综合治疗方法，将手术与放疗相结合，在某些情况下还会结合化疗。软组织肉瘤的发病机制复杂，涉及多种因素，包括遗传、环境以及可能的表观遗传因素。分子研究已经确定了几种与这些肿瘤发生和进展相关的复发性基因改变和异常信号通路。 在这篇综述中，我们描述了过去一年中对局限性软组织肿瘤临床实践影响最大的七篇论文，以及对软组织肉瘤生物学的新认识。我们将讨论导致肉瘤发生的最新分子发现的意义，探讨局限性腹膜后肉瘤和肢体肉瘤最佳治疗方法的新见解，讨论使用一种名为nirogacestat的新药治疗局限性韧带样瘤的模式转变，并报告两项针对晚期平滑肌肉瘤患者以及局限性未分化多形性肉瘤/黏液纤维肉瘤或去分化/多形性脂肪肉瘤患者的3期随机对照试验结果。端粒和有丝分裂功能的遗传性缺陷选择性地增加肉瘤易感性 这项澳大利亚研究通过对1644名散发性肉瘤患者和3205名健康对照者进行生殖系全基因组测序（WGS），探究了肉瘤的遗传易感性。该研究的目的是识别肉瘤特有的遗传通路。首次癌症诊断的中位年龄为47岁，首次肉瘤诊断的中位年龄为49岁。肉瘤患者中多原发性癌症很常见（占所有患者的12.8%），最常见的是乳腺癌、黑色素瘤、结缔组织肿瘤、非黑色素瘤皮肤癌、前列腺癌、结直肠癌和甲状腺癌。有趣的是，该研究中超过20%的肉瘤患者符合已知遗传性疾病的标准，如李-佛美尼综合征（Li–Fraumenisyndrome，LFS）、遗传性乳腺癌和卵巢癌（hereditarybreastandovariancancer，HBOC）以及家族性黑色素瘤。这表明看似散发性的肉瘤有着明确的遗传基础。在研究人群中，WGS在几个关键基因中鉴定出了致病性变异，包括ATM、TP53、NF1、BRCA2、SDHC、CHEK2、MSH6、PALB2和LZTR1。这些致病性变异的携带者首次癌症诊断时年龄更小，并且更有可能发生多原发性癌症。进一步的分析揭示了肉瘤易感性风险背后的特定通路改变，特别是与有丝分裂和端粒功能相关的通路。参与有丝分裂功能的中心体相关基因的变异与恶性外周神经鞘瘤（MPNST）和胃肠道间质瘤（GIST）有关。此外，对端粒维持至关重要的庇护蛋白复合体缺陷与肉瘤、黑色素瘤和甲状腺癌的风险增加有关。这项研究的发现为肉瘤易感性的遗传机制提供了新的见解，为改进遗传筛查和靶向治疗铺平了道路。它将用于未来的研究，以探索这些遗传通路，并开发干预措施来降低遗传易感人群的肉瘤风险。软组织肉瘤患者的3周大分割术前放疗（HYPORT-STS）：一项单中心、开放标签、单臂2期试验（NCT03819985） 这项在MD安德森癌症中心进行的2期试验评估了肢体或浅表躯干的软组织肉瘤是否可以采用比传统方案更短疗程的放疗。软组织肉瘤的传统术前放疗方案是在5周内分25次给予50Gy的剂量，虽然能实现良好的局部控制，但约35%的患者会出现严重的伤口并发症。本研究旨在评估一种更短的大分割放疗方案的安全性和可行性，该方案可能对患者更方便。主要终点是术后120天内发生严重伤口并发症，其定义包括需要二次手术、因伤口治疗再次入院以及其他侵入性伤口治疗等多个标准。使用贝叶斯单臂、时间事件停止规则模拟器监测安全性，将严重伤口并发症发生率与35%的历史发生率进行比较。2018年12月18日至2021年1月6日，共招募了120名患者并接受了大分割放疗。停止规则计算从未表明该试验应因安全问题提前停止。术后中位随访期为24个月。120名患者中，37名（31%，95%置信区间[CI]：24-40）在术后中位37天出现严重伤口并发症。在放疗期间或完成放疗后4周内未观察到3级或更严重的急性放射毒性。基于这些结果，发现3周大分割术前放疗方案是可行的，且严重伤口并发症发生率未显著超过历史水平。该方案可能为软组织肉瘤患者提供更方便的治疗选择，在保持安全性和有效性方面与传统的5周方案相似。缩短肢体或躯干肉瘤患者新辅助放疗疗程的想法越来越受到关注，在不久的将来，更短的疗程很可能成为标准治疗方案。Doremy试验表明，对于放疗敏感的组织学类型（黏液样脂肪肉瘤），采用传统分割方式给予较低的总放疗剂量就足以实现良好的局部控制。此外，波兰的研究小组表明，5×5Gy的疗程是可行的，也能达到良好的局部控制率。更多的试验正在进行中，以进一步证明25天或更长时间的长疗程放疗可能并非必要，有时更短的疗程和更低的剂量就足够了。这对于肢体和躯干肉瘤患者来说，大大减轻了治疗负担。 原发性腹膜后肉瘤：专科和非专科肉瘤中心生存结局的比较 腹膜后肉瘤是一种罕见且复杂的疾病，需要专业治疗。指南建议在专科肉瘤中心（SSC）进行治疗，但许多患者仍在非专科环境中接受治疗。本研究评估了2013年至2018年在英国大样本专科肉瘤中心（HV-SSC，平均每年24例）、小样本专科中心（LV-SSC）和非专科中心（N-SSC）接受手术治疗的原发性腹膜后肉瘤（RPS）患者的生存结局。在1878名确诊患者中，1120名（60%）在12个月内接受了手术。其中，847名（76%）在专科肉瘤中心接受治疗，包括HV-SSC（432名患者）和LV-SSC（415名患者）。HV-SSC患者的1年和5年总生存率（OS）最高（分别为87.4%和62.8%），其次是LV-SSC（85.0%和51.7%），N-SSC患者最低（70.6%和42.0%）。调整分析证实，与LV-SSC和N-SSC相比，HV-SSC患者的生存率显著更高。在专科肉瘤中心和非专科中心之间，患者的年龄、合并症指数或社会经济剥夺程度没有显著差异。然而，专科肉瘤中心特定类型肉瘤的比例更高，且计划转诊的患者多于急诊入院的患者。作者得出结论，在HV-SSC接受手术的RPS患者的生存结局明显优于在LV-SSC和N-SSC接受治疗的患者。这些发现支持将RPS治疗集中在高容量专科中心，以改善患者的预后。一般来说，肉瘤患者，尤其是腹膜后肉瘤患者的生存结局与治疗量相关的这一发现与现有文献一致。甚至Sarculator列线图和应用程序也基于这些发现进行了调整。在一些国家，这些肿瘤的集中治疗正越来越成为黄金标准，但实际上，这并不总是容易实现的，这取决于国家的规模和医疗保健系统。然而，数据是明确的，越来越多的患者也会意识到，在大样本中心接受手术，他们的生存机会更大。 原发性腹膜后肉瘤患者的新Sarculator预后列线图：病例数量很重要 早在2013年，就开发了Sarculator列线图，以便根据患者和肿瘤特征更好地了解腹膜后肉瘤患者手术后的预后。本文描述了更新后的Sarculator列线图的开发和验证，该列线图用于预测原发性腹膜后肉瘤（RPS）患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。该研究纳入了2010年至2017年在8个高容量和低容量肉瘤中心接受治疗的1101名患者的数据。主要目的是更新预后列线图，同时考虑到随着时间推移预后的改善以及病例数量对生存的影响。结果显示，与在低容量中心（LVCs）接受治疗的患者相比，在高容量中心（HVCs）接受治疗的患者5年OS（71.4%对63.3%）和DFS（53.6%对39.9%）显著更好。多变量分析证实，更高的病例数量是OS和DFS的重要预测指标。针对高容量中心重新校准的列线图与原始模型相比，预测准确性有所提高，尤其是在高风险患者中，而原始列线图对低容量中心的患者仍然具有良好的校准度。这些发现强调了病例数量在确定患者预后中的重要性，因此建议将RPS患者转诊至高容量中心。更新后的列线图可在Sarculator应用程序中供临床使用。 原发性腹膜后肉瘤患者的术前放疗：EORTC-62092试验（STRASS）与试验外（STREXIT）结果比较 虽然STRASS试验显示，接受术前放疗加手术（RT+S）的患者与单纯手术（S）的患者在无复发生存率（ARFS）方面没有总体差异，但该研究的敏感性分析表明，放疗可能对脂肪肉瘤患者的ARFS有益。为了进一步验证这一假设，本研究旨在合并来自EORTC-STBSG-62092（STRASS）3期随机试验以及试验外（STREXIT）治疗患者的数据。STREXIT队列包括在STRASS试验期间（2012-2017年）在参与STRASS的同一高招募机构中接受原发性腹膜后肉瘤根治性手术且接受或未接受术前放疗的患者。采用倾向评分（PS）匹配分析来平衡基线特征，以探索STREXIT队列中放疗的效果。主要终点是ARFS，定义为不完全切除、腹部复发或死亡。STRASS队列包括266名患者，而经过倾向评分匹配后，STREXIT队列包括202名患者。汇总分析显示，接受术前放疗的脂肪肉瘤患者的ARFS显著改善，与未接受放疗的患者相比，高分化脂肪肉瘤和1、2级去分化脂肪肉瘤患者的ARFS风险比（HR）为0.63，这表明放疗使ARFS事件风险降低了37%。在平滑肌肉瘤和3级去分化脂肪肉瘤患者中未观察到益处。研究发现，在一般患者群体或脂肪肉瘤亚组中，术前放疗与总生存期（OS）或无远处转移生存期（DMFS）没有显著关联。基于这一独特的试验和试验外患者数据集，作者得出结论，术前放疗与高分化和1、2级去分化脂肪肉瘤患者的ARFS显著改善相关，支持根据肿瘤组织学制定个性化的术前治疗策略。本文具有独特性，它将真实世界数据与同一中心的试验数据相结合。这可能是未来TWICS试验设计的一个进步，在这种设计下，罕见癌症的试验可以在（前瞻性）数据库中更轻松、更经济地进行。本文强化了STRASS的结论，即低级别脂肪肉瘤似乎从新辅助放疗中获益。不幸的是，关于放疗的作用仍存在争议，因为STRASS正式来说是一项阴性试验，其设计并非为了发现特定亚组之间的差异；然而，汇总分析中放疗的显著积极效果值得与低级别LPS患者进行讨论，以便根据这些数据探讨新辅助放疗的可能性。在罕见癌症的治疗中，为了避免对患者的不利影响，利用所有可能的现有证据为每位患者做出最佳决策至关重要。STREXIT研究提供了额外的关键信息，有助于做出明智的个体决策。 Nirogacestat，一种用于治疗韧带样瘤的γ-分泌酶抑制剂 Gounder等人在本文中描述了一项3期试验（DeFi试验）的结果，该试验评估了nirogacestat作为进展期韧带样瘤成人患者潜在新全身治疗选择的效果。韧带样瘤是一种罕见的非转移性软组织肿瘤，起源于结缔组织。尽管其组织学表现为良性，但这些肿瘤可能具有局部侵袭性，并导致严重的发病情况。过去，首选治疗方法是手术，但在过去十年中，一线治疗已转向观察等待，因为大多数肿瘤具有自限性，最终会自发消退。然而，在观察等待一段时间后，若出现疾病进展或症状明显的疾病，就需要进行治疗，因为韧带样瘤会引起严重的疼痛症状，影响生活质量。在新的国际共识指南中，一线治疗包括全身治疗、局部消融（如冷冻消融），对于腹壁或散发性肠系膜病变，偶尔也会采用手术治疗。已有几种药物用于韧带样瘤的全身治疗，如脂质体阿霉素和索拉非尼。在这项3期研究中使用的新药nirogacestat抑制γ-分泌酶，这是一种参与Notch信号通路的酶复合物，与韧带样瘤的发病机制有关。在该研究中，共有142名患者被随机分为接受nirogacestat或安慰剂治疗。虽然入组时所有肿瘤均处于进展期，但nirogacestat组的客观缓解率（ORR）为41%，而安慰剂组为8%（p<0.001）。nirogacestat组中位无进展生存期（PFS）未达到，而安慰剂组为15.1个月。nirogacestat组的中位缓解持续时间未达到，而安慰剂组为13.7个月。对于这些患者来说，有趣且特别重要的是，与安慰剂组相比，接受nirogacestat治疗的患者疼痛评分显著降低（p<0.001）。总体生活质量（QOL）在nirogacestat组也比对照组有显著改善。虽然与安慰剂相比，nirogacestat的不良事件（AEs）发生率更高（3级或更高不良事件：30%对10%），但大多数是可控的。值得注意的是，该研究中nirogacestat会导致有生育潜力的女性出现卵巢功能障碍，尽管停药后这种情况似乎是可逆的，但nirogacestat可能不适合有生育能力的女性。这篇论文真正改变了韧带样瘤患者的治疗方式，这也反映在最近发布的关于韧带样瘤治疗的新共识文件中。Nirogacestat将成为进展性和/或症状性韧带样瘤的一线治疗选择之一，在过去十年中，手术在这些肿瘤治疗中的作用逐渐减弱。 阿霉素-曲贝替定联合曲贝替定维持治疗平滑肌肉瘤 本文描述了一项3期、随机、多中心、开放标签试验（LMS-04）的结果，该试验比较了单用阿霉素与阿霉素联合曲贝替定，随后单用曲贝替定维持治疗作为转移性或不可切除平滑肌肉瘤一线治疗的疗效。该试验涉及来自法国20个中心的150名患者，其中67名患有子宫平滑肌肉瘤，83名患有软组织平滑肌肉瘤。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括缓解率、疾病控制率和总生存期。结果显示，阿霉素加曲贝替定组的中位PFS和OS（12个月）明显长于单用阿霉素组（6个月），疾病进展或死亡的风险比为0.37（95%CI，0.26-0.53）。此外，联合治疗组的总生存期延长至33个月，而单用阿霉素组为24个月，死亡风险比为0.65（95%CI，0.44-0.95）。联合治疗的缓解率也更高（36%对13%，p=0.0009），阿霉素/曲贝替定组有3名完全缓解者。在子宫平滑肌肉瘤和软组织平滑肌肉瘤患者中均观察到了这些缓解率的差异。与更高的缓解率一致，阿霉素/曲贝替定组中能够接受手术治疗的患者数量多于阿霉素单药组。这一差异至少在一定程度上解释了联合方案在总生存期方面的优势。然而，阿霉素与曲贝替定联合治疗会增加毒性反应，包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率更高。此外，联合治疗组停止治疗的患者数量多于阿霉素单药治疗组（23%vs4%），且3/4级毒性反应的患者更多（96%vs52%）。尽管存在毒性增加的问题，但该研究得出结论，对于转移性或不可切除的平滑肌肉瘤患者，阿霉素联合曲贝替定治疗方案在PFS和OS方面有显著改善。值得注意的是，目前尚无关于阿霉素联合达卡巴嗪（已证实比阿霉素单药更有效）与阿霉素联合曲贝替定在疗效和毒性方面的前瞻性对比研究，这对于为这些患者选择合适的一线治疗方案具有重要价值。尽管如此，该研究结果为晚期/转移性子宫或软组织平滑肌肉瘤患者的一线治疗提供了一种新的可行选择。 新辅助放疗联合帕博利珠单抗对比新辅助放疗单药治疗原发性局限性肢体或躯干部位未分化多形性肉瘤/黏液纤维肉瘤或去分化/多形性脂肪肉瘤 本文描述了一项3期随机多中心开放标签试验（SU2C-SARC032）的结果，该试验对比了术前放疗单药联合手术与术前放疗联合帕博利珠单抗再进行手术（术后进行1年的帕博利珠单抗辅助治疗），在治疗原发性局限性2级或3级未分化多形性肉瘤/黏液纤维肉瘤（UPS/MFS）或肢体或躯干部位去分化/多形性脂肪肉瘤（LPS）患者中的疗效。该试验纳入了来自澳大利亚、加拿大、意大利和美国20个中心的143例患者，最终分析时评估了127例患者（114例UPS患者和13例LPS患者）。主要终点指标为无病生存期（DFS），次要终点指标包括无远处疾病生存期、无局部复发生存期、总生存期、不良事件和伤口并发症。中位随访43个月时，试验组（n=64）的无病生存期显著长于对照组（n=63，对数秩单侧检验P=0.035；风险比[HR]0.61；90%CI：0.39-0.96）。添加帕博利珠单抗使2年无病生存率提高了15%：对照组为52%（90%CI：42-64），试验组为67%（90%CI：58-78），疾病进展或死亡风险比为0.37（95%CI：0.26-0.53）。此外，在2级疾病患者（n=42）中，试验组和对照组的无病生存期无明显差异（HR0.84；95%CI：0.26-2.76；P=0.78），而在3级疾病患者（n=85）中，试验组的无病生存期更长（HR0.57；95%CI：0.31-1.03；P=0.064）。试验组的2年无远处疾病生存率为67%（95%CI：56-80），对照组为52%（95%CI：40-67），HR为0.62；95%CI：0.36-1.07；P=0.085。两组在无局部复发生存期和总生存期方面未发现差异。该研究结果具有重要意义且颇具创新性，为原发性局限性高危UPS、黏液纤维肉瘤和肢体及躯干部位LPS患者的一线治疗提供了一种新的可行选择。此外，该研究为进一步探索免疫检查点抑制剂在局限性肉瘤中的应用奠定了基础。未来的研究可以探索免疫检查点抑制剂与新辅助化疗的联合应用，利用基于阿霉素的方案在肉瘤中诱导的免疫浸润变化。国际合作对于开展研究以增加知识和改善患者预后至关重要。结论 本文回顾的论文突出了2023/2024年在软组织肉瘤认知和治疗方面的重大进展。对端粒和有丝分裂功能遗传性缺陷的基因研究揭示了散发性肉瘤强大的遗传基础，强调了对肉瘤患者及其家属进行基因筛查的重要性。这一发现凸显了进一步研究探索这些基因见解临床实用性以及开发预防干预措施的必要性。2期HYPORT-STS试验表明，软组织肉瘤的3周大分割术前放疗方案是可行的，并且在安全性和疗效上与传统的5周方案相似。这种更短的方案可以为患者提供更便捷的治疗选择，有可能在不影响治疗效果的情况下提高患者的生活质量。对在专科和非专科中心接受治疗的腹膜后肉瘤患者生存结局的比较证实，在高容量专科中心接受治疗可显著提高生存率。因此，Sarculator列线图已根据病例数量的新数据进行了更新。这些发现支持将腹膜后肉瘤的治疗集中在专科中心，以优化患者的预后。STRASS和STREXIT队列的汇总分析强调了术前放疗对高分化和1、2级去分化脂肪肉瘤患者的潜在益处，这表明应根据肿瘤组织学制定个性化的治疗方法。然而，在更广泛的患者群体中未观察到显著的生存获益，这表明在选择这种治疗方法时需要谨慎筛选患者。Nirogacestat治疗韧带样瘤的3期试验表明，与安慰剂相比，其在减少肿瘤进展和改善生活质量方面具有显著疗效。虽然存在一些不良反应，包括卵巢功能障碍，但Nirogacestat为韧带样瘤，尤其是症状性或进展性病例，提供了一种有前景的新全身治疗选择。已完成的3期随机对照试验表明，对于晚期平滑肌肉瘤患者，阿霉素联合曲贝替定的治疗方案比阿霉素单药更有效，为平滑肌肉瘤患者的一线治疗开辟了新的选择。最后，另一项已完成的3期随机对照试验表明，对于肢体或躯干部位原发性局限性UPS/MFS或LPS患者，放疗联合帕博利珠单抗的治疗方案优于放疗单药，有可能提高生存率。总之，去年这些具有代表性的论文中讨论的不同主题，凸显了软组织肉瘤的巨大异质性。由于各种组织学类型和解剖位置的罕见性，进行针对特定人群的大规模研究具有挑战性，因此进展并不容易取得。肉瘤中心的科学家、临床医生以及患者之间的持续合作，对于开展新项目、将这些研究结果转化为临床实践，以及进一步提高软组织肉瘤等罕见病患者的预后和生活质量至关重要。 

骨肉瘤好发于四肢长骨。骨肉瘤原发病灶的生长很少能够致命。约90%左右的转移性骨肉瘤会优先转移至双肺。而肺部转移灶的生长是导致骨肉瘤患者死亡的最主要原因。所以骨肉瘤患者复查时最重要的检查就是胸部CT（胸部X线片不能查看中早期转移灶）。肉瘤患者在接受包括原发灶切除和/或放化疗的综合治疗后，1年内复发/转移的概率最大。随着时间的延长，复发/转移的概率会大幅度降低。一般情况下2年后再出现复发/转移的情况较少见。目前学术上最常用“5年生存率”来代表治愈率，所以一般都是建议复查5年。 骨肉瘤肺转移后，如果积极治疗，就必须想办法进行肺部转移灶的手术切除。如果肺部手术能够切除全部的转移灶，使患者达到“无瘤状态”，那么治愈的可能性就非常大。肺部转移灶手术切除的疗效如何？这个问题应该是肺转移骨肉瘤患者和治疗这个病的医生们十分关心的。我们通过PUMED检索了最近几年的所有英文文献，发现有关这类患者的研究报道还比较少。但还是有一些文献对这个问题进行了详细的统计分析。下面就是这些文献的汇总。一文献1： 2019年日本人的研究，回顾性分析了44例接受肉瘤肺转移灶切除术的患者的资料，认为：1、这些患者的五年生存率43.5%；2、不完全切除、转移灶直径最大的> 2 cm和无病间隔小于12个月与生存率较差有关；3、肺部转移灶的重复切除效果更好。参考文献：Yamamoto Y,Kanzaki R,Kanou T,et al. Long-term outcomes and prognostic factors of pulmonary metastasectomy for osteosarcoma and soft tissue sarcoma.Int J Clin Oncol 2019;:.DOI:10.1007/s10147-019-01422-0.二文献2： 2017年韩国人回顾性分析了126转移性骨肉瘤患者的资料，认为：未接受转移瘤切除(P<0.001)、转移前局部复发(P=0.016)、肺外转移(P=0.006)、术前化疗组织学反应差(P= 0.047)是导致这些患者难以治愈的重要因素。肺部转移灶切除是提高这类患者治愈率最重要因素。参考文献：Kim W,Han I,Lee JS,et al.Postmetastasis survival in high-grade extremity osteosarcoma: A retrospective analysis of prognostic factors in 126 patients.J Surg Oncol 2018;117:1223-1231.DOI:10.1002/jso.24963.三文献3： 2015年印度人回顾性分析了102例初诊（第一次去医院确诊）时就已经出现转移的骨肉瘤患者的资料。这些患者均接受了标准方案化疗和原发灶的手术切除，以及转移灶的手术切除（如果可以的话）。这些患者的五年生存率只有28%。他们认为转移灶数量大于3个是导致治疗效果差的重要指标。参考文献：Nataraj V,Rastogi S,Khan SA,et al.Prognosticating metastatic osteosarcoma treated with uniform chemotherapy protocol without high dose methotrexate and delayed metastasectomy: a single center experience of 102 patients.Clin Transl Oncol 2016;18:937-944.DOI:10.1007/s12094-015-1467-8.四文献4： 2015年英国人报道了一组80例转移性肉瘤患者了回顾性分析结果。这篇文献的结果显示：从2007年8月至2014年1月，66例转移性肉瘤患者共行肺转移瘤切除术80次。14例患者接受了双侧肺转移灶切除手术，48例(73%)采用胸腔镜手术。切除转移瘤的中位数为3(范围为1-9)个。肺部转移灶切除后再次复发是导致预后不良的重要因素。他们的统计结果显示不同肉瘤病理类型（骨肉瘤VS软组织肉瘤）、病理学分级（高恶性VS低恶性）、转移部位（单肺VS双肺，肺部VS肺部和其他部位）之间的治愈率没有显著差异。他们的结论是：在选定的患者中，肺转移瘤切除术是安全的，可以获得良好的中期生存率。转移灶切除术后复发的患者预后较差。参考文献：Okiror L,Peleki A,Moffat D,et al.Survival following Pulmonary Metastasectomy for Sarcoma.Thorac Cardiovasc Surg 2016;64:146-149.DOI:10.1055/s-0035-1546430.五文献5： 2018年埃及人发表的一篇包括99例接受了肺转移灶切除术的骨肉瘤患者的回顾性研究结果认为：肺转移发生的时间是骨肉瘤患者中一个重要的预后因素。化疗期间发生转移的患者存活率最低。肺部转移灶数量越少预后越好。参考文献：Ahmed, G;Zamzam, M;Kamel, A;Ahmed, S;Salama, A;Zaki, I;Kamal, N;Elshafiey, M; Effect of timing of pulmonary metastasis occurrence on the outcome of metastasectomy in osteosarcoma patients.[J].J Pediatr Surg.2019,54(4):775-779.六文献6： 2018年土耳其人回顾性分析了69例接受了肺部转移灶切除术的骨肉瘤患者的资料。认为肺部转移灶的部位、转移灶数量、切除范围是影响这类患者生存期的重要因素。转移灶位于肺周、数量小于3个、切除范围大的患者预后较好。参考文献：zdil A,Tekneci AK,Dkümcü Z,et al.Pulmonary Metastasectomy of Sarcoma: Is the Ratio of Surgical Margin to Nodule Size a Prognostic Factor?Thorac Cardiovasc Surg 2018;:.DOI:10.1055/s-0038-1670688.综上所述，我们可以总结：1、骨肉瘤肺部转移后如果积极治疗仍然有20-30%的五年生存率；2、肺部转移灶的全部切除，是肺转移骨肉瘤患者的最佳治疗方法；3、转移灶位于肺的外周、转移灶数量较少、转移灶直径较小、肺部转移发生较晚、不伴复发、转移灶的多次手术切除等是预后好的重要影响因素。总之，每一个肺转移的肉瘤患者的情况都不一样，都需要根据他/她的实际情况选择个体化的治疗方案。不抛弃、不放弃、不盲动才是正确的。