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杨玲主任医师 武汉协和医院 消化内科 对于慢性丙型肝炎（慢丙肝），经过直接作用抗病毒药物（DAA）治疗，95%以上的患者可以获得治愈，那我们还需要继续关注丙肝吗？“2020年中华医学会肝病学分会学术年会暨青年委员会论坛（2020肝病年会周）”上，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青教授在报告中给出了“需要继续关注丙肝”的肯定回答，并对慢丙肝清除病毒后的临床关注问题进行了逐一阐述。《国际肝病》特此报道，供读者学习参考。 慢丙肝实现病毒清除后的临床获益毋庸置疑，不仅可改善临床结局，例如降低肝硬化门静脉高压、减少肝癌发生、减少肝移植需求，而且降低了HCV传染性，同时改善了患者的生活质量。至此，我们是否就不用去关注经治疗获得持续病毒学应答（SVR）的慢丙肝患者了呢？其实不是，慢丙肝的DAA治疗时代还有未被满足的需求，详见图1。 其中，最关键的一点是患者DAA治疗达到SVR后，临床要不要管理？如何去管理？谢青教授表示，三个方面是大家必须要关注的，一是HCV再感染和复发的问题，二是肝硬化失代偿患者仍有肝细胞癌（HCC）的风险，这些患者要重视肝癌筛查和监测，三是达到SVR的丙肝相关肝癌患者的生存获益。 1、获得SVR后，是否需要继续检测HCV RNA？ 研究表明，达到SVR后HCV再感染的机率非常低，但仍可出现在高感染风险的人群中，例如监狱里的犯人和吸毒人群，其再感染的风险可以高达10%左右；HCV合并HIV人群的再感染风险可以高达15%左右；男男同性恋的HCV合并HIV者，每年每人的再感染机率可以达到5.9%。所以，对具有再感染风险的患者，尤其是高风险人群，仍然应该进行定期监测，另外毒瘾控制的宣传教育也非常重要。 至于取得SVR12以后的后期复发问题。从研究数据看，治疗并达到SVR以后，后期的复发和再感染的比例数总体上来说比较低，复发的时间大部分是在后期，多见于治疗结束后48周以后，多见于1a型。所以，获得SVR后仍应监测HCV RNA，尤其是在后期治疗结束以后（48周后）。 2、获得SVR后，是否需要监测和筛查肝癌？ 丙型肝炎病毒清除以后，患者就不发生肝癌了吗？是否需要监测或者筛查肝癌呢？这是大家非常关注的问题。 已有多项研究数据表明，实现SVR12可降低慢丙肝新发HCC发生率，但不能完全消除HCC发生的风险。可通过肝癌风险模型[1]（www.hccrisk.com）来计算发生风险，该模型主要基于肝硬化、SVR、年龄、性别、BMI指数、种族、基因3型和血小板情况进行评估。 从国外研究数据看，慢丙肝DAA治疗后的HCC累积发生风险为3%～5%，部分地区可以达到9%左右；HCC复发的风险在30%～40%。遗憾的是，目前还没有看到我国慢丙肝患者DAA治疗后的长期随访数据。据Kanwal F等人报道[2]，DAA治疗并获得SVR可降低整体肝癌发生率。 基于临床数据的不断积累，美国胃肠病学会（AGA）于2020年制定了《直接口服抗病毒药物治疗慢性丙型肝炎感染与肝细胞癌相互作用的临床实践更新：专家评论》，给出如下建议： ①DAA治疗可降低HCC风险，但仍应监测HCC； ②F3或肝硬化患者应在开始DAA治疗之前接受影像监测； ③F3或肝硬化患者是DAA治疗获得SVR后肝癌的最高危险人群，应作为HCC重点监控对象； ④超声±甲胎蛋白，每6个月监测一次； ⑤适合接受肝切除或消融治疗获得根治的HCC患者应推迟DAA治疗，直到HCC治疗完成后； ⑥对HCC治疗完全应答的患者，如果接受DAA治疗，仍有HCC复发风险，需要HCC监测，每3～6个月增强CT或MRI。目前的数据不支持这些患者更频繁的监测。 3、获得SVR后，是否应该常规监测疾病的缓解和进展？ 需要考虑两个方面：一是重度肝纤维化或肝硬化患者的恢复情况；二是有肝硬化的患者是否需要筛查和预防静脉曲张及消化道出血？ 有明确研究结论指出，慢丙肝患者实现SVR后的临床获益显著：门静脉高压降低明显；无论是干扰素方案治疗还是DAA治疗，均有明显肝脏组织学改善；失代偿功能改善明显，有相当比例的肝功能失代偿患者在用DAA治疗以后CTP分级发生了变化，例如从治疗前的CTP C级改善到治疗后的Child A级。 可见，慢丙肝患者实现SVR后疾病进展得到改善，但是据Macro等人研究（图3），仍有部分人群可进展。对于无静脉曲张者，获得SVR后发展为静脉曲张的风险较未获得SVR者低，但对于有轻微静脉曲张者，获得SVR并未显著降低后期静脉曲张发生率。所以，建议肝硬化患者进行静脉曲张出血随访和干预：①早筛；②每2～3年复查内镜；③β受体阻滞剂及套扎；④代偿期患者或既往有曲张静脉出血的患者应继续监测及治疗。 取得SVR12以后是否应该常规监测疾病的缓解和进展呢？谢青教授建议：获得SVR后，可通过无创检查判断是否可以中止对肝癌的筛查；可评估晚期肝脏疾病患者的肝纤维化程度；评估患者肝脏功能改善情况、胃食管静脉曲张情况、肝代谢药物的使用和剂量选择的情况、患者饮酒情况，以及对即将施行重大手术的患者的术前评估。 小结： 总之，DAA治疗达到SVR后仍应加强对患者的管理，尤其是HCC的风险评估和监测以及疾病进展的评估，因为这些患者仍然有发生肝癌的风险，已有肝癌患者根治术后仍然有复发风险，部分还会有疾病进展。DAA治疗后发生HCC的风险和复发风险更多的取决于患者的肝硬化状态、年龄、BMI指数、DAA治疗后是否获得SVR。2020年10月14日
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2020年05月22日1416
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吴建平副主任医师 上海市静安区闸北中心医院 消化内科 丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎或丙肝，是由丙型肝炎病毒（HCV）引起的主要经血液传播的疾病，HCV慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死及纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），对患者的健康和生命危害极大。由于丙肝患者症状隐匿，我国HCV感染的诊断率及抗病毒治疗率均较低，因此在人群中存在较多的隐匿传染源。丙肝感染人数在全球范围扩大，2015年全球丙肝感染者达7100万人世界卫生组织于今年发布的《2017年全球肝炎报告》显示，全球约有3.25亿人染有慢性乙肝病毒或丙肝病毒，其中2.57亿人染有乙肝病毒，7100万人染有丙肝病毒。2015年病毒性肝炎造成134万人死亡，是全球第七大死亡原因。图1 不同坐标轴下病毒性肝炎发病率（/100000）对比我国丙肝的流行趋势如何？一项调查称，我国丙肝在人群中的总体携带率为3.2％，即平均100个人中至少有3个人可能患有丙肝。这样算来，丙肝患者有3000万～4000万人，这是一个庞大的群体。图2 2012-2016年我国丙肝发病数根据国家卫计委疾控局统计，2016年我国病毒性肝炎的发病数为122万人，其中，丙肝发病数为20万，仅次于乙肝（发病数为94万）。由于长期被大众忽视，丙肝并不是常规体检的普查项目。丙肝发病率在2013、2015年出现幅度上升，五年整体发病率有所提高。由于我国最近几年才开始重视丙肝，相比乙肝，人们对丙肝的认识程度太低，再加上目前还没有有效预防丙肝的疫苗，导致丙肝感染人数日趋上涨，成为我国社会公共卫生最严重的问题之一。丙肝的危害从某种意义上说，比乙肝更为严重。一旦感染丙肝，仅有20%左右的人能自发清除病毒。如果你输过血，使用过非一次性注射器和未经严格消毒的手术器械，有过不洁性生活史或静脉注射过毒品，或是曾经有过文身、文眉、穿耳孔等皮肤黏膜损伤者，均属于可能染上丙肝病毒的高危人群，建议尽早进行丙肝病毒抗体检测。一旦发现病情，应及时进行抗病毒治疗。“沉默杀手”之称的HCV，低筛查率、低就诊率、低治疗率、高慢性化在所有病毒性肝炎中，丙肝最容易被忽视。丙肝一般症状较轻，不易发现，且容易慢性化，具有筛查率低、就诊率低、治疗率低的特点。世界卫生组织称，2015年全球感染HCV诊断率为20%，仅7%的确诊丙肝感染者获得了有效治疗。有数据显示，我国1000万丙肝感染者中仅有5%的人意识到感染了病毒，而治疗人数不足1%。HCV感染后具有高慢性化的特点，根据公开数据显示，有55%-85%感染HCV患者将发展为慢性，20年后肝硬化发生率为5%-15%，肝癌为2%-4%；肝癌诊断后的第一年病死率约为33%。可见，感染丙型肝炎病毒后如不及时诊断与治疗，将给患者带来更大的健康危害和医疗负担。从感染乙肝到发展为肝硬化是一个相对漫长的过程，通常需要30-40年的时间。丙肝则发展过程很快，从感染到发展成肝硬化，往往只要10年左右的时间，而且一旦发生肝硬化，每年有1%-7%的病人会演变为致命的肝癌。 无有效疫苗预防，但可治愈与乙肝不同的是，目前尚无有效疫苗可以预防丙肝，但可以通过抗病毒药物治疗而痊愈。故提高公众对丙肝的认识并加强丙肝检测及治疗服务的可及性，做到早检测、早治疗，对我国控制丙肝的发展具有重要意义。治疗若得法，95%以上可根治在治疗上，相对于乙肝来说，丙肝比乙肝好治得多。丙肝在确诊后，通过国际上公认的丙肝治疗的最佳方案，丙肝的治愈率可达95％以上。国际上已将DAAs作为治疗丙肝的一线药物，不再推荐传统的PR方案。百时美施贵宝的百立泽（盐酸达拉他韦片）和速维普（阿舒瑞韦软胶囊）的上市标志着我国进入了直接抗病毒药物（DAAs）治疗丙肝的新阶段。 丙肝的治疗时机与乙肝不一样乙肝病毒是DNA病毒，而丙肝病毒是RNA病毒。两种病毒的复制过程不同，因此，在治疗时机的选择上二者有很大不同。治疗乙肝时，在DNA病毒数量高，并且有转氨酶升高的情况下，才会建议用药治疗，否则，定期观察即可。丙肝则不同，即使转氨酶不高，肝功能正常，只要患者体内查出RNA病毒，就要及时进行治疗。DAAs治疗方案表3 2016年世界卫生组织更新的丙肝指南中首选方案一览DAAs通过直接抑制HCV蛋白酶、RNA聚合酶或病毒的其他位点来清除HCV，减轻或清除肝损害，阻止病情进展到肝硬化、失代偿、肝癌。其安全性远远高于传统PR方案，治疗适应症扩大，疗程显著缩短且治愈率大大提高。 日常保肝不容忽视在此提醒大家，在做体检时除了检查乙肝外，也要检查丙肝，多了解有关丙肝的知识，注意丙肝的传播途径，保持良好生活习惯，发现类似症状后一定要到专科医院找专科医生接受治疗。2018年09月11日2293
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李楠副主任医师 海军军医大学第三附属医院 肝胆外科 讲到慢性病毒性肝炎，乙肝的危害大家都比较熟悉，但是很少有人了解丙肝。其实，慢性丙型病毒性肝炎的危害与乙肝类似，但丙肝因为病毒变异程度大，检测手段有限，起病隐匿等原因，其诊断、治疗在目前国内的医疗条件下是个不小的难题。很多人只是在体检或准备手术、常规产检等情况下偶然发现抗丙肝抗体阳性，此时需要进一步检查丙肝病毒量，即丙肝病毒RNA定量，来区分是否存在病毒复制。一旦检测到血液中存在丙肝病毒RNA，就应及早开始规范化的抗病毒治疗，以阻断或延缓肝纤维化、肝硬化及其并发症和肝癌的发生。不同于乙肝病毒，丙肝病毒是一种以RNA形式存在的病毒，变异程度大，有1型到6型这几种常见的基因型，不同基因型对不同药物的反应很不相同。因此，在开始抗病毒治疗之前，需要先做病毒基因型检测，明确您体内的丙肝病毒究竟是哪个类型，以便有的放矢地选择合适的用药方案，达到最理想的疗效。目前抗丙肝病毒的药物治疗方案主要有两类，一类是聚乙二醇干扰素注射加利巴韦林口服，该方法因为医疗成本相对较低，是国内比较常见的治疗方法，但其仅对部分病毒基因型为1/2/3型的患者有效，且副作用明显，禁忌症多。国外患者及我国对病情了解较多且有经济条件的患者一般选择另一种治疗方案，即口服直接抗病毒药物方案。直接抗病毒药物目前已有索非布韦、达卡他韦、西米匹韦、雷迪帕韦等，但均未在国内上市，患者可通过自购渠道获得。对于丙肝病毒1/4基因型患者，治疗方案为索非布韦400毫克+雷迪帕韦90毫克二合一片剂，每日一片；对于2/3/6型患者，则需索非布韦400毫克和达卡他韦60毫克两种药物联合；对于未作病毒基因型分型的患者，优选索非布韦和达卡他韦。根据患者肝硬化程度不同，用药疗程从3个月到6个月不等。上述药物均为靶向药物，靶点准确，药物体内释放稳定，因此需强调准时服药。推荐的服药时间为中午，可以不影响上午抽血化验的结果且避免服药后失眠现象。如果某次忘记服药，可以在12小时内补吃1粒，超过12小时不建议补吃，更不要第二天一次服用双倍药量。为了保证药物的疗效，整个治疗期间要严格戒酒。关于丙肝RNA量的复查：第一次是在开始服药4周时，目的是检测病毒对药物的应答情况，此时绝大多数患者都会有病毒转阴，即目前方法无法检测到病毒，如果出现病毒仍能检出，则需要报告医生，相应调整治疗方案；第二次复查为整个治疗疗程结束时，检测整个治疗过程中药物对病毒的控制情况；第三次复查为停药后第三个月，如果此时的结果为无法检出病毒，则患者达到临床治愈标准。如果您在开始抗丙肝治疗之前有以下的情况，请一定告知医生：如正在服用利福平、利福布丁；存在抑郁状态；服用抗癫痫药如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥钠、奥卡西平；应用抗艾滋病药如替拉那韦、利托那韦；使用胺碘酮及存在严重肾功能不全或接受透析等。这会影响到用药方案的制定，关系到病人的安全。祝各位丙肝病友早日康复。本文系李楠医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年08月03日4349
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