肝损伤

胆囊炎为常见疾病，急性发作时可引起上腹痛等症状，但一般不会引起较重的肝损伤，但我们也遇到少数急性胆囊炎或慢性胆囊炎急性发作引起严重肝损伤的情况。举1例女，53岁，右上腹部疼痛伴腰背部胀痛2天入院，询问

抗肿瘤药物，部分为引起肝损伤，药物性肝损伤的临床表现有暂时性的氨基转移酶轻度升高，也有导致死亡的暴发性肝衰竭（这个大家不用恐慌，发生率极低）。转氨酶升高可引起腹胀、食欲下降、恶心、呕吐，因为抗肿瘤治疗期间，医生会根据患者的病情和症状让定期复查肝生化。首先要强调一下，并不是所有的转氨酶升高都是药物所致，休息不好、运动之后、饮酒之后也可能转氨酶升高，但大多数较轻，无明显得症状。但如果存在活动性肝炎，转氨酶有可能会重度升高。当肝脏有原发或继发转移瘤时，也可能导致转氨酶升高。先给大家看看肝生化中咱们需要密切关注的指标，图中红线框标注的是关键指标。抗肿瘤药物引起的肝损害治疗原则：1、一旦诊断明确，根据转氨酶升高程度，确定是否停止抗肿瘤药物治疗。但应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。  当不存在肝转移时，谷草转氨酶和谷丙转氨酶高于正常值，可口服保肝药物，是正常值的2.5倍时，需停药；如果存在肝转移，是正常值的5倍时需停药。2. 主要的保肝利胆药物有：   1）抗炎类药物：异甘草酸镁、甘草酸二铵、复方甘草酸铵。甘草酸类制剂具有类似糖皮质激素的非特异性抗炎作用，而无抑制免疫功能的不良反应。临床研究表明，该类药品可改善各类肝炎所致的AST、ALT升高等生化异常，对慢性肝炎、药物性肝损伤均有较好作用。长期使用会出现低血钾和高血压以及水钠潴留等假性醛固酮症。2）抗炎类药物：多烯磷脂酰胆碱。多烯磷脂酰胆碱可增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏能量代谢，同时还具有减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应等功能。其注射剂在配制时只能用不含电解质的葡萄糖注射液稀释，制备工艺中使用了苯甲醇作为溶媒，因此禁用于儿童肌肉注射。3）解毒类药物：代表药物为谷胱甘肽及硫普罗宁等。该类药物从多个方面保护肝细胞。4）抗氧化类药物：代表药物有水飞蓟素和双环醇。水飞蓟素对四氯化碳等毒物引起的各类肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用。双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用机制，临床上可快速降低ALT、AST。5）利胆类药物：”代表药物有腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸。主要建议胆红素升高时，此类药物可增加胆汁酸分泌、抑制胆固醇在肠内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中分泌，可防止肝内胆汁淤积。需注意腺苷蛋氨酸针剂不可与碱性溶液或含钙溶液混合，肠溶片必须正片吞服，不得嚼碎。中药茵栀黄也能显著降低胆红素。如果胆道梗阻，可引起严重的胆红素升高，患者皮肤黏膜会发黄，这时候主要是利胆，如果必要，需要放入内支架。如果是免疫药物引起的肝损伤，单纯保肝药物治疗效果不佳，需加入激素治疗。总体的原则，但转氨酶不超过100时，口服为主；当转氨酶升高＞100时，可继续口服药物联用；也可静脉输液，以尽快降低转氨酶。当转氨酶非常高时，可能需要透析治疗。

1.甲亢时组织耗氧量增加，肝耗氧量也增加，但肝血流量并不增加，造成肝相对缺氧，引起转氨酶升高。 2.甲亢营养物质消耗过多，尤其是维生素的消耗超过机体的吸收，造成肝营养缺乏,糖、脂肪、蛋白质及胆色素代谢

甲状腺作为人体中最重要的腺体，在我们的身体中占有举足轻重的地位，其拥有合成和分泌的甲状腺激素能够调控物质和能量代谢，促进生长发育，并维持神经系统兴奋性。而肝脏作为甲状腺激素作用的靶器官。生理状态下，甲状腺激素能调控肝脏中的能量代谢过程。由此可见，甲状腺和肝脏的关系是互为表里，相辅相成的关系。所以，当甲状腺或者肝脏出现疾病时就会出现相互影响的症状。 1、甲状腺功能亢进会造成怎样的肝脏损伤？ 甲状腺功能亢进症（简称甲亢）导致肝损害的机制非常复杂，可能包括以下几个方面： （1）如果身体里拥有过多的甲状腺激素反而会让肝细胞代谢过快和ATP消耗过多，导致肝细胞中氧化应激的增加；同时加重肝糖原和蛋白质分解，导致肝细胞营养不良而变性坏死。 （2）甲亢时机体代谢增高，内脏和组织耗氧量明显增加，但肝脏血流并不增加，使肝脏出现缺氧状况。 （3）过量的甲状腺导致肝脏内葡萄糖醛酸基转移酶的活性降低，肝小叶坏死，这些变化导致胆红素结合障碍及排泄受阻，使血中胆红素增高。 （4）甲亢引起甲亢心脏病时，心功能衰竭可引起肝静脉淤血、肝肿大等。 （5）甲亢时肝脏合成甲状腺球蛋白减少，导致循环中游离甲状腺激素增加，可进一步加重肝损。 当肝脏出现严重损伤时，反而又会使甲亢的治疗出现困难。所以，对于甲亢患者甲亢患者一定在检测病原时也需要监测其肝功能，一旦发现肝损害，要及时分析原因，以制定合理的治疗方案。 目前来说，甲亢性肝损害的治疗以抗甲状腺治疗为主，辅以保肝治疗。此外，在治疗甲亢的过程中，抗甲状腺的药物也有可能引起药物性的肝损伤。所以，在治疗甲亢的过程中一定要随时检查。一旦出现问题请在医生的指导下停药或者换药。 2、肝脏疾病会导致甲状腺疾病吗？ 当肝脏发生疾病时，同样会导致出现甲状腺疾病。特别是病毒性肝炎患者合并自身免疫性甲状腺疾病时，死亡风险会出现显著升高的情况。在HCV感染患者中，抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性率约为对照组的2倍，而甲减的发生率是对照组的3倍。HBV和HCV感染后能合成某些与人体类似的蛋白质（即“拟态分子”），直接作用于甲状腺细胞，引起甲状腺细胞损伤。同时，肝炎病毒感染会持续刺激免疫系统，导致自身免疫反应的异常，从而诱导自身免疫性甲状腺疾病的出现。 目前对于同时合并的甲状腺疾病和肝脏疾病的诊治缺乏相应的规范，临床医生应注意学科间的交叉和交流，尽量对潜在的患者早期诊断,并根据患者肝功能及甲状腺功能水平建立个体化的治疗方案。

医学论坛网消化肝病 药师华子 有朋友在用药的时候担心伤肝，问华子要怎么办，华子说，可以定期检测肝功能，主要看转氨酶的指标。一般来说，没有超过正常值3倍就没什么大问题。但朋友问华子，转氨酶的指标有两个，一个是丙氨酸氨基转移酶（ALT），一个是天门冬氨酸氨基转移酶（AST），哪个更重要？ 华子说，ALT与AST都分布在肝细胞中，两者的生化意义基本相同，同等重要，升高都意味着肝功能损伤。除了两者的水平，两者之间的比值也常用来对肝功能进行诊断和鉴别。 一、ALT与AST的意义 丙氨酸氨基转移酶（ALT）主要分布在肝细胞的胞浆之中，当疾病导致肝细胞变性、细胞膜通透性增加时，ALT释放增加。而天门冬氨酸氨基转移酶（AST）主要存在于肝细胞的线粒体中，当疾病导致肝细胞严重损伤，或是坏死时，AST的释放增加。ALT与AST的水平，都可以反映肝细胞的损伤程度，而且损伤程度与指标成正比。但是除了肝脏本身的疾病之外，急性心肌梗死、心肌炎、心力衰竭等疾病会导致肝脏淤血，还有骨骼肌病、胰腺炎、肺栓塞、外伤、烧伤、休克等疾病也会导致ALT与AST的水平升高。 二、造成转氨酶升高的常见原因 1、病毒性肝炎：由肝炎病毒导致的传染性疾病，有甲、乙、丙、丁、戊等不同分型。在我国乙型肝炎感染率很高，慢性乙型肝炎是造成转氨酶升高的主要原因。在肝炎的活动期，通常ALT大于300U/L，AST大于200UL/L，AST与ALT的比值常小于1。 要注意的是，对于病毒性肝炎，转氨酶的指标高低不能作为肝炎严重程度的评判指标。需要检查乙肝表面抗原、乙肝表面抗体、乙肝e抗原、乙肝e抗体、乙肝核心抗体等指标进行综合判断。 2、酒精性肝病：酒精的代谢主要在肝脏内进行，代谢中间产物乙醛有毒性，对肝脏的伤害大。所以长期大量饮酒的人转氨酶会升高，如果AST与ALT的比值超过2，则提示可能有酒精性肝病。 3、脂肪肝：脂肪肝指的是由于过度摄入热量，肝细胞被脂肪占据。但轻度脂肪肝一般不会影响肝功能，转氨酶不会升高，不过中度脂肪肝或是重度脂肪肝可能引起转氨酶升高，但一般仅是轻度升高，不会超过300U/L，且AST与ALT的比值常小于1。 4、化学性肝损伤：使用药物或是接触有毒化学物质时，有可能造成肝脏损伤。超量用药，或是使用自制中草药造成的肝损伤较为常见。接触化学品，或是使用不合规的化妆品、染发剂等产品，也有可能造成肝损伤，使ALT、AST的水平升高。 5、其他原因：多种全身性疾病，比如严重感染或是缺血性疾病，都可能会导致转氨酶升高。还有过度劳累、剧烈运动、熬夜等情况，也会导致生理性的转氨酶升高，但通过充足的休息之后就会恢复正常。 三、保护肝脏要怎么做 人体的肝脏是人体的解毒器官，与各种毒性物质打交道，所以容易受到伤害，但肝脏也有强大的再生能力。只要消除伤害肝脏的因素，就可以修复自身，所以保护肝脏的关键，就是在于“养”。 注意防范肝炎病毒的感染，没有抗体者，建议接种疫苗。避免大量饮酒，习惯饮酒者，每日酒精量不要超过25克。控制体重，坚持规律运动，避免脂肪肝的发生。 不要滥用药物，不要乱用偏方，用药时遵照医嘱和说明书，定期检查肝功能，如果发现异常，及时咨询医生。正常服用药物时，只要转氨酶不超过正常上限3倍，问题就不大，绝大多数人在停药之后会恢复正常。 总结一下，转氨酶ALT与AST同等重要，两者升高都意味着肝脏出现损伤，肝功能有了异常。不同情况，造成两者升高程度不同，通过检测数值与比值，可以作为诊断疾病的参考。我们平时要注意远离损伤肝脏的因素，就可以好好保护自己的肝脏了。我是药师华子，欢迎关注我，分享更多健康知识。

药物性肝损伤是药物最常见、最严重的副作用之一，严重可致命。据世界卫生组织统计，在全世界范围内，导致人类死亡的原因中，药物性肝损伤位列第五位。在所有的肝病患者中，药物性肝损伤约占10%，转氨酶升高的成年人中，有10-50%是由药物引起。 在我国，导致肝损伤的药物有很多种，已有收录的药物已达400多种。根据我国的临床数据显示，位列前三位的分别是：各类中草药和保健品（占 26.81%），抗结核药物（占 21.99%），抗肿瘤药或免疫调整剂（占 8.34%）。 1.感冒药对乙酰氨基酚 如一位年仅27岁的患者，最初就是因为小小的一个感冒，自行用药后仍旧发热，之后因为连续一周高热伴有腹泻，来到医院，结果检查显示多脏器功能衰竭，中毒性肌肉溶解，最终不治身亡。而导致患者死亡的罪魁祸首就是患者所吃的感冒药。据悉，患者买了药店能买到的所有常见感冒药，然后全部吃下。医生表示，患者就是因为混吃感冒药，使得对乙酰氨基酚摄入过量，引发肝衰竭而导致死亡。 对乙酰氨基酚，即为扑热息痛，这是最常见的一种解热镇痛药，感冒、头痛、发热、牙痛等等，大家可能都吃过。可就是这样一种常见的药物却也是导致肝损伤的元凶。对乙酰氨基酚有90-95%经肝脏代谢，常规剂量服用不会有问题，但是若大剂量服用，其代谢产物会与肝细胞蛋白结合，导致肝细胞坏死，严重可致肝肾衰竭，甚至直接致命。 2.无辨证治疗的中草药和保健品 说到中草药和保健品，大家总觉得这些都是纯天然的成分，对身体只有好处，没有坏处。但是这些位居药物性肝损伤的首位。 中草药和保健品并非无毒，像是老年人偏爱的保健品，尤其是一些三无保健品，其中所添加的成分未知，可能也有伤肝的化学成分，如无中医辨证论治的长期大量吃，肯定对肝脏带来伤害，因为保健品也得经过肝脏的代谢。还有中草药并非绝对的安全，像是何首乌、黄独、疳积散、雷公藤、蛇莓、炒白果、天花粉，附子，龙葵，蜈蚣等，若滥用也会导致肝损伤。当然，这与长时间用药、用药过量、中药材炮制不当、误用假冒伪劣药物、与西药联用不当等都有关。 3.减肥药——减肥反伤肝 减肥药是年轻人偏爱的一种产品，正因为需求广泛，所以市场庞大。目前，市面上的减肥药、减肥茶、减肥保健品等等，各种各样的减肥产品琳琅满目。而且绝大多数的减肥产品都是三无产品，成分不明，效果未知。 减肥药伤肝主要是因为有很多的减肥产品中添加了违禁药物，而这些药物就有肝损伤的风险，若长期大量服用，必然会导致药物性肝损伤，严重可致命。所以奉劝大家减肥药一定不要乱吃，目前唯一被批准的只有奥利司他，其他都不建议服用。 4.其他可导致药物性肝损伤的药物 除了上述三种常用、常见但是不安全的药物外，还有些药物具有明确的肝毒性，也是医生慎重开处方的药物，但是对于相关疾病的患者来说，还是必须要服用的。也就是说，虽然有毒性，但是为了治病，也必须服用。为了预防肝损伤，患者要做的就是严格尊医嘱用药，切忌擅自用药，更不能擅自增减药量。 目前，临床公认的可能导致肝损伤的药物主要有：抗结核药，如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等；抗肿瘤药物，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺等；抗生素类，如大环内酯类、四环素类、磺胺类药物等；神经系统用药，如氯丙嗪、三氟拉嗪等；抗癫痫药，如苯妥英钠、丙戊酸钠等；性激素类药物，如甲地孕酮、炔雌醇、炔诺酮等；心血管疾病用药，如胺碘酮、奎尼丁、非诺贝特、他汀等；消化系统用药，如西咪替丁、门冬酰胺酶等。服用上述药物时，一定要谨遵医嘱，肝功能不全的患者要慎用。

转氨酶检查是临床上观察肝损伤的重要参考指标，不论是平时的健康体检，还是住院看病，基本上都要检查转氨酶。但是许多人以看到自己的转氨酶升高就非常担心，总担心这是不是肝炎引起的呢？那么，转氨酶升高多少才算是肝损伤呢？又有哪些因素会引起转氨酶升高呢？ 一、什么是转氨酶？ 不妨拿起肝功能化验单看看上面的项目，上面的ALT和AST就是我们平时说的转氨酶，ALT叫谷丙转氨酶，AST叫谷草转氨酶，这两个项目是临床应用最广泛的反映肝细胞损伤的生化指标，不过它们的意义也有一些差别。 1、谷丙转氨酶（ALT） 谷丙转氨酶（ALT）主要存在于各种组织的细胞中，而且在分布上肝脏是最多的，第二是肾脏，第三是心脏，最后是肌肉。而且在肝脏里面，ALT全部都存在于肝细胞浆中，血液中含量是非常少的，可以说整个肝脏内转氨酶含量约为血中含量的100倍，并且肝细胞内谷丙转氨酶的浓度甚至比血清高1000～3000倍。 也就是说，只要肝组织受到损伤或者坏死，那么就有大量的谷丙转氨酶（ALT）会进入到血液中，那怕只有1%的肝细胞坏死，那么血液中的谷丙转氨酶（ALT）就可以增高1倍，所以说谷丙转氨酶（ALT）这个指标对于肝细胞损害是一个非常敏感的。 2、谷草转氨酶（AST） 谷丙转氨酶（AST）也是存在于各种组织的细胞中，但是在分别上却是心脏是最多的，第二才是肝脏，第三是肌肉，最后是肾脏。而且在肝脏上的含量谷草转氨酶（AST）80%都存在于线粒体内只有20%在胞浆内。所以，只有在肝细胞发生严重损伤或者坏死时，线粒体内的AST才能释放出来，这样才会使血清中的AST含量显著升高。如果肝脏组织只是一点点的损伤，这个谷草转氨酶（AST）并不会升高太多，它的敏感性比谷丙转氨酶（ALT）差太多了。 二、转氨酶升高多少才算是肝损伤？ 在正常情况下血液中的转氨酶含量是比较低的。所以正常人的转氨酶一般低于40U/L，这在我们的肝功能化验单上就可以知道，这两个转氨酶的参考值都是正常10倍时，那么肯定存在肝损害；如果ALT>正常值20倍时，那么这只能是由肝胆病所引起的，并且都是由于肝细胞的急性损伤所造成的；当ALT值>正常25倍时，并且持续半个月以上，那么就很大可能是患有肝胆疾病。 三，转氨酶升高就说明肝损伤？ 这是不一定的，虽然说转氨酶升高大部分都是肝损伤造成的，特别是转氨酶异常升高的时候，但是转氨酶并不是肝脏的一个特异性指标，从上面的介绍我们就知道，除了肝脏内含有转氨酶之外，心脏、肾脏、肌肉等器官组织也同时存在转氨酶，所以一些胆石症、胆囊炎、心肌炎、心肌梗塞、流感、肺炎、休克等等都可以引起转氨酶的升高。 但是有一点不同的就是这些疾病引起的转氨酶升高一般都没有肝脏损伤或者坏死所造成的数值高，如果发现转氨酶>正常10倍以上的，那么肯定就是肝损害所造成的，不会是以上的这些疾病造成。 最后，除了某些疾病可以引起转氨酶升高之外，还有一些生理性的因素也同样会引起转氨酶升高，比如晚上没有休息好熬夜、过度疲劳、检查时未空腹、抽血检查前剧烈运动等等，这些情况转氨酶都会出现一过性偏高（暂时性升高），而且升高的数值并不会太高，一般不会超过1.5倍的正常值。 另外，一些药物、平时饮酒都可以导致转氨酶的升高，只要停止继续服食这些药物或者停止饮酒，那么转氨酶就会恢复正常。还有一些怀孕的女性朋友，转氨酶也会出现生理性的偏高。 因此，对于转氨酶升高是否为肝损伤造成的，那就要综合分析了，这个我们还要结合肝功能化验单上的其他项目以及另外的一个检查，比如肝脏彩超、乙肝病毒定量检查等。我们千万不要认为转氨酶的升高就一定是肝损伤造成的，更多情况下还需要结合多个检查项目来综合分析。

在临床上, 许多危重患者由于不能从胃肠道摄取充足的营养而导致营养不良, 从而影响对疾病的治疗。全胃肠外营养 (total parenteral nutrition, TPN) 的实施, 对提高胃肠道功能障碍患者(如肠梗阻、短肠综合征、消化道瘘、炎性肠道疾病、多发性内脏损伤、急性胰腺炎、恶病质、大面积烧伤败血症等) 的治愈率, 提高术前亟需改善营养状况患者的手术成功率起到了积极作用。但是, 随着TPN临床应用范围的扩大, 并发症也日见增多, 尤其是长期应用者更容易发生。肝损害是应用TPN常见的并发症, 随着TPN应用时间的延长, 发生率相应增高。TPN引起的肝损害成人以肝脂肪变性最为常见, 儿童 (主要是婴儿) 以胆汁淤积为主。由于接受TPN者往往患有较严重的原发疾病, 一旦发生肝损害, 不仅需要中断TPN治疗, 还对原发病产生不良影响, 严重者甚至危及生命。了解TPN引起的肝损害的临床特点、发病机制、病理改变及预防和治疗, 有利于提高全胃肠外营养治疗的安全性。1 TPN引起肝损害的临床特点1.1 肝内胆汁淤积TPN致肝损害的基本病变为胆汁淤积, 其他肝脏病变均为长期胆汁淤积的结果。胆汁淤积多见于儿童, 不同研究报道的发生率明显不同, 为7.4%~84% (以直接胆红素>150 mg/L为判断标准)。胆汁淤积需要一定的过程和时间, 一般在TPN应用后约2周出现;其程度与TPN用量、使用时间和营养配方有关。胆汁淤积主要表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶 (AKP) 、谷氨酰转移酶 (γ-GT) 和胆红素 (Bil) 升高, γ-GT和AKP同时异常升高为诊断胆汁淤积的主要指标。有实验报告胆汁淤积最快出现于应用TPN后第12天。Teitelbaum等报道23例长期应用TPN的短肠综合征患儿, 有16例 (70%) DBil>42.75 μmol/L (>250 mg/L) 。这16例TPN相关胆汁淤积(TPN-associated cholestasis, TPNAC) 患儿中, 死于肝硬化4例。可见长期应用TPN的患儿死于肝硬化的比例较高。蔡威等对幼兔进行全合一 (all in one) 营养液肠外供给试验, 营养液内含糖25 g/kg、脂肪乳剂8 g/kg、氨基酸9 g/kg、总液量240 ml/kg, 总热量878.6 kJ/kg, 维生素、微量元素各5 ml, 10%氯化钠4 ml、10%氯化钾3 ml。同时以空白作对照, 观察10 d后, TPN组的血清DBil、胆汁酸含量均明显高于对照组。王少华等对8例长期应用TPN造成胆汁淤积的患者进行探索性治疗。治疗前检查发现, 患者胆囊B型超声示胆汁淤积, 胆囊壁呈“双边征”, 腔内正常胆汁透声消失。TNP引起的胆汁淤积在停用TPN后可缓解或消失, 但如已引发肝纤维化、肝硬化等慢性肝脏病变, 则可发展为不可逆性病变。在胆汁淤积的病理过程中, 肝脏是最先受累的器官, 随着梗阻时间延长, 肝脏损害加重, 往往造成不可逆的损伤, 即使解除梗阻, 肝脏损伤也难以恢复。胆汁淤积是造成肝脏损害的直接因素。长期应用TPN还可引起胆泥或胆石的形成, 但多无临床症状, 需经超声检查确诊。1.2 肝脂肪变肝脂肪变性常在使用TPN 1~4周内发生。患者一般无明显临床症状, 偶可出现肝区轻度不适, 体检可发现肝大。实验室检查:肝酶升高, 胆红素轻度升高。超声检查可显示肝脏结构的改变。此时一般是可逆的, 如病情继续进展, 可发展为整个肝小叶的脂肪性肝炎, 伴有不同程度的胆汁淤积和肝纤维化, 肝硬化阶段可出现门脉高压症状。有研究对47例应用TPN的患者进行对比观察, TPN使用时间最长的达62 d, 最短9 d。其中22例未采取任何保肝及预防肝损害措施, 结果有7例发生肝功能异常。肝纤维化一般在TPN 应用45 d以后才会出现。2 TPN致肝损害的机制TPN造成肝损害的发病机制目前还不太清楚, 一些研究从不同的角度探讨了TPN致肝损害的可能机制。2.1 禁食长期禁食是TPN相关胆汁淤积的最主要原因[11], 其可能的机制是:⑴禁食期间由于消化道缺乏食物刺激, 可引起胆囊收缩素 (CCK) 分泌下降和神经刺激减少, 影响胆汁分泌。⑵禁食可致胆汁酸的肠肝循环障碍, 使胆汁酸在肠道停留时间延长, 在肠道细菌的作用下增加石胆酸的形成, 石胆酸重吸收到肝脏, 对肝细胞产生毒性作用。⑶禁食导致胃肠液、胆汁、胰液分泌异常, CCK分泌减少;营养成分的高糖和高蛋白质对肝脏、肠道细菌及其毒素对肝脏的毒性作用也是肝脂肪变性的形成机制之一。2.2 TPN成分2.2.1 TPN中某些营养成分过量⑴氨基酸:长期大量的氨基酸输入, 可作用于肝细胞, 影响胆汁分泌, 直接造成胆汁淤积。某些种类氨基酸 (如牛磺酸、谷氨酰胺) 的缺乏也可引起胆汁淤积。⑵脂肪乳:可引起胆汁中胆固醇结晶, 从而增加胆汁浓度而致胆汁淤积。TPN中加入脂肪乳剂, 可以降低肝脏摄取甘油三酯, 促进脂肪酸氧化, 增加周围组织甘油三酯分解。但输入过量的脂肪乳 (由脂肪供热超过50%的营养液) , 可直接引起外源性脂肪酸在肝内沉积。⑶葡萄糖:TPN过分依赖葡萄糖作为热量来源, 导致过剩的糖类在肝脏内转化为甘油三酯。高浓度的葡萄糖输入刺激胰岛素的释放, 不仅促进脂肪生成和葡萄糖合成甘油三酯, 而且抑制脂肪酸氧化限速酶——线粒体肉毒碱转酞酶[6], 导致脂肪在肝内沉积。2.2.2 TPN中某些营养成分的缺乏⑴胆碱缺乏:长期TPN治疗患者由于胆碱摄入不足可出现血浆胆碱水平降低, 胆碱缺乏可降低低密度脂蛋白的合成, 从而损伤肝脏脂肪酸的排除功能, 引起肝脂肪变性及肝功能异常。目前的脂肪乳剂中均含有一定量的胆碱, 但主要以卵磷脂 (结合胆碱) 的形式存在, 游离胆碱含量甚微。而人体内胆碱主要由蛋氨酸代谢而成, 后者在TPN溶液中并不缺乏, 但有可能是因为TPN溶液绕过门脉系统, 从而使蛋氨酸失去了肝脏首过效应引起胆碱的缺乏。⑵必需脂肪酸缺乏:可导致长链脂肪酸向肝细胞线粒体内转移功能受损, 影响脂肪酸的氧化功能, 损害脂蛋白形成和甘油三酯分泌, 引起肝脏脂肪聚集。⑶肉毒碱缺乏:肉毒碱在脂肪代谢过程中起重要作用, 是脂肪代谢的生物激动剂, 它以载体形式将脂肪酸带入线粒体内, 促进脂肪酸的氧化, 具有抗脂肪肝的作用。肉毒碱缺乏与肝脂肪变性的关系已被证实。2.3 肠道细菌移位长期采用TPN期间, 胃肠道的解剖结构和功能则发生改变。胃肠黏膜萎缩变薄, 其屏障功能减弱, 免疫功能降低, 导致胃肠道内细菌过度繁殖移位, 肠壁对内毒素吸收增加。内毒素作用于肝细胞, 抑制细胞膜上Na+-Ka+-ATP酶的作用, 降低了肝血窦内皮细胞和Kupffer细胞对胆盐的摄取, 从而损害了肝功能。2.4 营养液配伍不当营养液中糖类和氮比例失衡, 使脂蛋白合成下降, 肝脏内甘油三酯输出减少而大量在肝内堆积, 从而导致肝脏脂肪变性。以上一些观点只是个别实验和观察的结果, TPN所致肝损害的机制尚待进一步探索。但禁食时由于消化道缺乏食物刺激, 可引起CCK分泌下降、神经刺激减少, 易形成胆汁淤积进而损害肝功能确是不争的事实。3 TPN致肝损害的病理改变有研究对肝组织显微结构和超微结构进行观察, 发现短期给予TPN后大鼠肝脏组织学改变主要为:⑴脂肪浸润, 以全糖组表现较为明显, 这与以往研究一致, 其原因主要是大量葡萄糖输入超过了肝脏的代谢能力, 从而转化为脂肪贮存在肝脏;⑵汇管区小胆管增生, 炎性细胞浸润以及毛细胆管微绒毛的改变等引发早期胆汁淤积, 从病理学角度提示短期应用TPN可致大鼠胆汁淤积的发生;⑶线粒体肿胀等早期肝细胞损伤表现, 提示肝细胞损伤可能是大鼠短期应用TPN后胆汁淤积发生的细胞基础。胆汁淤积的最初组织学表现为胆小管内胆汁淤积, 继续TPN治疗可出现肝细胞内胆汁淤积, 与此同时, 可见门静脉系统炎性细胞浸润, 主要是嗜酸粒细胞浸润, 门静脉系统的结构在此阶段无破坏。对幼兔的TPN试验发现应用TPN组肝组织病理学变化明显, 可见肝细胞空泡变性、脂肪变性、局限性坏死、胆管扩张, 并有多发性细胞内胆汁淤积和胆栓形成等。周志韶等在完全胃肠外营养肝损害后3~9周行腹部手术时取活检。发现肝脏病变相似, 但程度不一, 均有胆汁淤积, 见于胞质、毛细胆管和小胆管内。并认为胆汁淤积最早出现于肝细胞胞质内和经典小叶中央区之毛细胆管内, 继而扩展到小胆管。王少华等报道:4例肝脏穿刺活体组织检查结果显示, 肝细胞内可见胆汁淤积, 胆小管内可见胆栓, 汇管区中度炎症。4 TPN致肝损害的预防和治疗由于TPN相关性肝损害的机制目前尚不十分清楚, 所以预防和治疗也只是探索性的。4.1 预防⑴避免输入过高热量负荷。必需进行TPN辅助治疗的患者, 要避免输入过高的热量就要制定合理的个体化给药方案, 正确预测每天所需能量和摄入时间。可通过Harris-Benedic公式计算或通过间接热量测定呼吸熵来作出正确判断。准确计算TPN溶液的葡萄糖-氨基酸-脂肪的平衡;使用脂肪乳剂提供10%~30%的热量, 既可减少葡萄糖作为非蛋白热量的用量, 也可提供人体所需的必需脂肪酸。⑵尽早恢复口服食物。因各种原因不能进食的患者, 应尽可能缩短TPN应用时间, 一旦可以进食即应尽早从小量开始。目前大多数研究认为预防肝损害最有效最直接的方法是尽量利用胃肠道, 并可使用胆囊收缩素促使胆囊收缩和胃肠道正常分泌。⑶持续胆汁淤积者, 应去除TPN溶液中的铜离子。⑷胆汁淤积的新生儿可给予苯巴比妥口服, 但作用不持久。⑸尽量采用循环法 (非持续) 输入TPN, 循环法输入TPN与持续输入TPN相比较, 能减少肝脂肪变性、胆汁淤积和胆石症的发生率。循环法TPN至少可部分模仿口服饮食时正常的代谢和激素分泌节律, 减少高胰岛素血症的出现及血浆胰岛素/胰高糖素的比例, 使脂肪氧化率增高、储存率下降, 从而减少肝脂肪变性的发生。⑹目前, 临床上对TPN辅助治疗的有益作用注意较多, 对其不良反应关注较少, 尤其对一些需长期用TPN辅助治疗患者尚未形成定期对肝脏和其他脏器功能进行检查的定式, 不良反应一旦发现, 肝损害往往已比较严重。因此, 对于长期应用TPN的患者, 在TPN应用2周后要注意观察病情变化, 检查肝胆功能及其他脏器功能, 以便及时发现问题并采取相应治疗, 确保应用TPN既能发挥良好的辅助治疗作用又减少不良反应的发生。4.2 药物治疗⑴谷胱甘肽:临床对照实验发现谷胱甘肽可降低TPN对肝功能的损害, 且与空白对照组有显著差异。⑵腺苷蛋氨酸:应用腺苷蛋氨酸治疗TNP导致的胆汁淤积, 可使肝细胞膜磷脂生物合成能力提高, 肝细胞膜流动性增加, 同时亦可使细胞膜表面Na+-K+-ATP酶活性增加, 共同促进肝细胞向胆小管分泌胆汁酸的能力。应用腺苷蛋氨酸治疗后病理学检查发现肝细胞内胆汁淤积及汇管区炎症减轻, 同时胆小管胆栓溶解。⑶肉毒碱:有实验通过补充肉毒碱, 观察其对TPN致肝损害的影响。认为长链脂肪酸能量转换需肉毒碱的参与, 肉毒碱将长链脂肪酸转运入线粒体, 增加脂肪酸的氧化, 从而减轻TPN引起的肝脂肪变性。⑷谷氨酰胺、胆碱、牛磺酸、卵磷脂:有实验证实通过不同途径补充谷氨酰胺、胆碱、牛磺酸等营养成分, 可预防和治疗TPN相关肝胆并发症的发生。动物实验及临床研究均表明, 口服卵磷脂或静脉补充胆碱不仅可减少肝脂肪变性的发生, 并可预防和治疗TPN相关肝胆并发症的发生。⑸甲硝唑:甲硝唑可通过减少肠道细菌及内毒素对肝脏的毒性作用, 而降低肝脂肪变性、胆汁淤积的发生率。另外, 口服甲硝唑等抗微生物药可抑制肠道细菌过度生长及移位, 并可减轻TPN相关性肝损伤, 如应用TPN的新生儿给甲硝唑50 mg/ (kg·d) 可明显降低血清转氨酶水平。⑹八肽胆囊收缩素 (CCK-8) :在动物实验及临床, 用CCK-8预防胆汁淤积及胆结石均取得满意效果, 方法是每天静脉注射CCK-8 l μg/kg。⑺熊去氧胆酸 (UDCA) :UDCA对TPN相关胆汁淤积也有疗效。研究认为小儿口服UDCA 30 mg/ (kg·d) 对TPN相关的胆汁淤积有防治作用。