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2023年10月03日
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 作者分析了来自95例结节性硬化症患者的不同组织的330个样本，确定了TSC1、TSC2嵌合体的特征。TSC1的嵌合变异等位基因频率显著高于TSC2。18%的结节性硬化症患者血液中不存在嵌合变异，这凸显了分析多个组织样本的价值。结节性硬化症（TSC）是一种神经遗传性常染色体显性肿瘤抑制基因症，由TSC1基因或TSC2基因的功能缺失、杂合或嵌合突变引起。它的特征是多种标志性的临床表现，包括皮肤的错构瘤(面部血管纤维瘤[FAF]、甲纤维瘤[UF]、鲨鱼斑[SP])、脑(室管膜下巨细胞星形细胞瘤[SEGA])、心(心横纹肌瘤)、肺(淋巴管平滑肌瘤病[LAM])和肾(血管平滑肌纤维瘤[AML])。TSC是由TSC1基因或TSC2基因突变引起的神经遗传性疾病，其特征是身体多部位生长良性肿瘤，包括皮肤、大脑、心、肺和肾，严重影响身体健康。在诊断为结节性硬化症的患者中，10%~15%的患者存在TSC1基因或TSC2基因变异的嵌合。嵌合型结节性硬化症患者的TSC1基因变异发生率，远低于生殖细胞系结节性硬化症患者。在血液和唾液中，TSC1基因的嵌合变异等位基因频率(VAF)显著高于TSC2；面部血管纤维瘤中TSC1和TSC2嵌合患者的结节性硬化症临床特征数量相似。TSC1和TSC2的嵌合变异分布，与一般结节性硬化症的致病生殖细胞系变异相似。在76例结节性硬化症患者中，有14例的血液中未发现系统性嵌合变异，这体现了对每个患者的多个组织进行分析的价值。研究表明，几乎所有嵌合型结节性硬化症患者的结节性硬化症临床特征,都比生殖细胞系结节性硬化症患者少见。还发现了大量之前没有报道过的TSC1基因和TSC2基因突变，包括内含子和大的重排。为了进一步研究结节性硬化症的嵌合特征，结合了之前报告的所有嵌合结节性硬化症患者以及之前未报告过的22个嵌合患者，收集了TSC1基因或TSC2基因嵌合患者的综合基因型和表型数据。这22个新报告的嵌合患者是从28个没有发现突变(NMI)的结节性硬化症患者中鉴定出来的，这些患者中有26个被鉴定出嵌合或杂合TSC1基因或TSC2基因突变。对95例结节性硬化症患者进行了深度大规模并行测序(MPS)，在最初的大规模并行测序分析中，每个患者分析了1~5个样本。在这种由嵌合型结节性硬化症患者组成的群体中，对来自同一患者的多个样本进行的分析，比较来自不同结节性硬化症液、组织和肿瘤活检样本中的嵌合变异等位基因频率。血液和其他正常身体部位(如唾液、精液、尿液、口腔拭子或正常皮肤)的变异等位基因频率没有差异。血液和唾液中的变异等位基因频率之间有很强的相关性，表明唾液可以作为结节性硬化症基因检测的非侵入性替代血液。面部血管纤维瘤中的变异等位基因频率显著高于匹配的正常皮肤和血液，且肾血管平滑肌纤维肿瘤中的变异等位基因频率显著高于匹配的正常肾。与匹配的正常皮肤和血液相比，甲纤维瘤和皮肤鲨鱼斑的变异等位基因频率,也有升高的趋势。血液样本中,系统性嵌合变异等位基因频率的中位值非常低，为2.73%，远低于大多数临床实验室对嵌合突变的检出或报告水平。值得注意的是，结节性硬化症相关临床特征的总数量与血液或唾液中TSC1变异等位基因频率和TSC2变异等位基因频率的中位数之间，有显著正相关性。在TSC1和TSC2嵌合患者中，未观察到结节性硬化症临床特征的总数量之间有显著差异。在血液、唾液、精液、尿液和口腔拭子中无显著差异。因此，在基因检测应用中，唾液可被视为与血液等效。值得注意的是，观察到结节性硬化症临床特征的数量与血液和唾液中TSC1或TSC2变异等位基因频率的中位数显著相关，正如之前在较小数量的结节性硬化症嵌合体患者中观察到的那样。较高比例的嵌合突变细胞通常反映了较早的合子后事件，导致更多的细胞易受二次突变和肿瘤发展的影响。本研究中的许多患者,寻求结节性硬化症基因分析,是因为他们处于生育年龄且认知能力正常，之前的结节性硬化症基因检测未能识别出突变，他们希望在结节性硬化症传给后代的风险方面得到指导。尽管如此，他们仍符合标准的结节性硬化症诊断标准，其中面部血管纤维瘤、皮质结节、肾血管平滑肌纤维瘤和肾囊肿最常见。这些情况可能部分解释了为什么在分析的大于14岁的嵌合型患者中，99%可见面部血管纤维瘤。在嵌合体患者和杂合子患者中，也有相当明显的性别比例倾斜:嵌合体女性vs男性，64vs30;杂合子女性vs男性，33vs6。这在女性对男性，27对2这组中尤其显著。这种向女性性别倾斜的情况，很可能至少源于两个因素：(1)许多嵌合体患者处于生育年龄，他们对基因检测感兴趣，以便对生育计划做出明智的决定。女性可能比男性对这个话题更感兴趣。(2)许多研究对象，尤其是杂合子，来自美国国立卫生研究院肺淋巴管平滑肌瘤临床项目，该项目在女性中富集，因为在肺淋巴管平滑肌瘤的发生中，有明显的女性性别偏见。这种效应也见于杂合子中较高的肺淋巴管平滑肌瘤发生率(66%)。随着发育的进行，有结节性硬化症基因突变风险的早期胚胎细胞数量较多，预计会有更多的极低水平嵌合的结节性硬化症患者。根据原创基因检测与解读资料编辑2023年06月30日146
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2022年11月29日42
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2022年07月25日164
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王海祥副主任医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 呃，这位网友问，结晶化和脑皮质发育不良合并吗？ 呃，这个问题问的很好，那么结硬化症的结节，那么在病理上。 与这个脑皮层发育不良的病理其实还是非常类似的，那么结硬化症的结节啊，可能会，呃，有钙化，那么这是和皮层发育不良，呃，是不一样的，但是从我们，呃，神经生物学的发育上的机制上，那么它都是属于M套通路导致的。 所以说呢，呃，这两个病理呢，是有相似之处的，而且呢，也是可以啊，合并出现的，那么比如说出现一个结节，那么在它这个结节的周围啊，可能会有伴发的啊，局的皮层发育不良。 当然我们在进行外科手术切除的时候啊，我们也不只是切这个结节，那么结节周围的这种皮层发育不良，我们也一定啊，切除了。2022年05月15日394
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方铁主任医师 北京儿童医院 儿童功能神经外科 结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）并不罕见，是一种以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病，呈常染色体显性遗传，发病率为1/6000人~1/10000人。致病基因为TSC1和TSC2，编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常， 有40%左右的患者由遗传所致， 其余患者大多数为基因自发突变产生。 结节硬化症（TSC）主要临床表现为癫痫、智力低下和颜面部皮脂腺瘤（Vogt三联征）。因胚胎细胞分化障碍所致，引起多个系统组织的异常，主要病理改变为结缔组织结构缺陷。在神经系统，大脑皮质、室管膜下结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其中与癫痫发生关系最为密切的是大脑皮质结节。 TSC患者中75%~90%伴有癫痫发作， 绝大多数患者癫痫发作是首发症状。TSC患者癫痫发作以婴儿痉挛症的约占50%，部分患者在病情发展过程中发作类型可发生转变。关于癫痫的发病年龄，有研究报道70%的TSC患者的癫痫发作在1岁以内，且在1岁以内起病的患者中有1/3为婴儿痉挛症。研究显示TSC患者癫痫发生越早， 病情越严重，患儿智能损害亦越明显，且癫痫多为难治性。 TSC发病的根本机制是基因问题产生的系统性病变。某些基因表达失控，产生一系列的后续产物，造成临床症状。因此，TSC的治疗需要从抑制基因异常表达着手，这也是目前TSC治疗最有前景的研究进展。临床研究证明，使用雷帕霉素类药物，比如西罗莫斯，依维莫司等，可以有效的抑制结节生长和癫痫发生发展。 氨己烯酸（喜宝宁）:氨己烯酸应作为治疗TSC引发癫痫的一线用药，该药是GABA转氨酶的抑制剂，能减少95%的TSC患儿的痉挛发作。对于那些逐渐发展为难治性癫痫的患者，可考虑选用左乙拉西坦、丙戊酸钠、拉莫三嗪和妥泰等，因其可以增强GABA神经元的抑制作用，更好的控制癫痫。 在系统用药无效时，对于部分结节硬化癫痫患者，手术治疗是一个有效的选择。目前研究显示，皮质结节是导致TSC患者癫痫发作的主要病因。这些发育异常的皮质结节丧失了正常皮质细胞的6层结构，表现为发育不良的神经元、巨大星形细胞、胶质细胞或包含胶质成分，引起神经元异常放电，导致癫痫发作。使用外科传统手术切除或者微创热凝毁损结节，可以在一定程度上控制或者治愈癫痫。因为结节硬化患者常常颅内存在多发结节，因此，需要首先确认同癫痫产生最相关的责任结节位置。在影像学（头颅核磁），PET以及电生理（脑电图）等无创检查辅助下，微创的SEEG（立体定向脑电图）技术可以精准的明确责任结节位置。即使责任结节是多个时，SEEG技术仍然可以通过热凝毁损多个责任结节达到治疗目的。在极个别的条件下，如果结节过多，范围过大，可以选择大范围的半球或者多脑叶离断手术来治疗，这种情况下神经系统损伤常常较大。对于不能进行颅内病变处理时，迷走神经刺激手术也可以对患儿的癫痫控制和认知改善起到明显的治疗效果。 因为结节硬化是基因问题造成的系统性病变，在手术后，患者仍然需要系统的药物治疗，尤其需要抑制结节发展，这样才能保证治疗效果。 结节硬化治疗的核心在于系统的多学科联合治疗，早期系统的使用药物常常能够有效的抑制结节的发生和发展，避免临床症状出现。在系统的使用药物无效时，手术治疗是合理的选择，手术后仍然需要系统的药物治疗。从目前的研究来看，在不远的将来，会有新型的药物出现，从根本上改变结节硬化的治疗状态，更好的控制结节的发生发展，获得最好的治疗效果。2021年05月25日3068
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王海祥副主任医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 小珂（化名）生后4个多月时出现左侧口角抽搐、双眼一侧斜、左手握拳抖动，持续5秒缓解，当时就去医院行头颅MRI，诊断了癫痫、结节性硬化症，开始口服奥卡西平，发作随后就终止了。控制了1月后再发，表现为点头、双上肢上抬（抱球样动作），成串出现，5-8下/串，2-3串/日，清醒期或快睡着时出现，医生诊断为婴儿痉挛症，医生说婴儿痉挛症一般很难治疗，还可能导致智力发育落后，小珂开始服用多种针对婴儿痉挛的药物喜保宁等，10个半月时又出现另一种类型发作，表现为眼向一侧斜、左上肢硬、持物跌落，持续10秒缓解，有时发作过程中还有发笑，1次/周，1月后加服德巴金，控制3个月无发作。约15个月时再次发作，症状大致同前，发作过程中牙关紧闭，少时2次/周，频繁时3-4次/天。后调整喜保宁、德巴金、拉莫三嗪等药物治疗，控制不佳，发作渐多。近1年每天都有发作，2-6 次/天，醒睡期都有，多在快睡着时发作。小珂用了多种抗癫痫药物，都只能维持一段时间药效，还不断出现新的发作形式，最终还是想通过手术治疗。手术的先决条件是找到导致发作的癫痫灶，进行术前评估。小珂的父母了解到清华大学玉泉医院癫痫中心通过手术治愈了很多结节性硬化症患者，于是带着她来到北京进一步治疗。 随后她参加了清华大学玉泉医院癫痫中心的会诊，有来自北大医院、天坛医院、玉泉医院的神经内科、小儿神经科、癫痫外科及脑电图专家一起为小珂进行会诊。专家们经过详细的讨论，首先认为虽然有多种发作形式，甚至婴儿痉挛症，但目前的发作是局灶性发作，可以考虑手术治疗，但小珂颅内有多个结节，需要进行立体定向脑电图（SEEG）将电极直接放在结节处，确定哪个结节是致痫结节。 高分辨磁共振后显示多个致痫结节 于是小珂在清华大学玉泉医院进行SEEG电极植入，共植入8根电极，在脑内寻找导致发作的根源，确认致痫结节。SEEG结果如何呢？ 立体定向脑电图电极示意图 立体定向脑电图提示发作起始于右侧岛盖结节 最终，通过SEEG精准探查找到了导致小珂发作的癫痫病灶，位于一个脑内很深的结节。小珂的治疗终于有了希望。SEEG不仅能找病灶，还能治疗小的病灶。因此，找到“元凶”后紧接着进行了SEEG精确引导下射频热凝治疗（一种微创治疗方法，不需要开颅）。 结节性硬化症是一种神经皮肤综合征，常常在皮肤出现白斑、鲨鱼皮样斑等，脑内出现多个结节。是一种由于基因突变引起的疾病。癫痫发作是其最主要的表现，也常常导致难治性癫痫。通过本例可以看出，在小珂的病史中出现多种形式的癫痫发作，有部分性发作，有痉挛发作，部分性发作形式也不完全一样。因此，我们建议结节性硬化症患者一般先进行药物治疗，在2岁以后再进行手术评估。手术评估常常需要在多个结节处置入颅内电极以明确起源。除此之外，导致癫痫发作的结节可能不只有一个，可能有2个以上。需要在有经验的癫痫中心仔细评估。2021年03月31日1765
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方铁主任医师 北京儿童医院 儿童功能神经外科 结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病，呈常染色体显性遗传，发病率为1/6000人~1/10000人。致病基因为TSC1和TSC2，编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常。 TSC主要临床表现为癫痫、智力低下和颜面部皮脂腺瘤（Vogt三联征）；主要病理改变为结缔组织结构缺陷，可能因胚胎细胞分化障碍所致，引起多个系统组织的异常。监测脑电图背景频率偏慢或慢成分增多，可见高峰节律紊乱、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理学基础为大脑皮质、室管膜下结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其中与癫痫发生关系最为密切的是大脑皮质结节。 一、TSC致癫痫的发病机制 TSC患者中75%~90%伴有癫痫发作，绝大多数患者以此为首发症状，但以何种发作类型为主则意见不一。大多数学者认为，TSC患者癫痫发作以婴儿痉挛症的约占50%；也有报道认为，与TSC有关的癫痫发作特点主要为Panayiotopmilos综合征，而且部分患者在病情发展过程中发作类型可发生转变。关于癫痫的发病年龄，有研究报道70%的TSC患者的癫痫发作在1岁以内，且在1岁以内起病的患者中有1/3为婴儿痉挛症。研究显示，TSC患者癫痫发生越早，病情越严重，患儿智能损害亦越明显，且癫痫多为难治性。事实上，癫痫发病或脑电图所体现的癫痫放电究竟在TSC患者的何种年龄较明显，取决于结节所在的皮质位置，或与其所在皮质的功能及成熟程度有关。另需注意，婴幼儿时期频繁的癫痫发作可影响智力发育，即使一次神经元放电也会影响谷氨酸盐神经元突触功能，进一步对智力发育产生负面影响。 目前研究显示，皮质结节是导致TSC患者癫痫发作的主要病因。这些发育异常的皮质结节丧失了正常皮质细胞的6层结构，表现为发育不良的神经元、巨大星形细胞、胶质细胞或包含胶质成分，引起神经元异常放电，导致癫痫发作。但具体到遗传和分子机制的研究，目前仍处于讨论中。 TSC致癫痫的基因遗传机制（TSC1/2的基因变异）：错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白复合物（HT）共同形成一种GTP酶抑制剂，能够抑制mTOR通路。而TSC的发生正是由于编码上述两种蛋白的基因变异，HT复合物减少，HT与细胞内TB1D7形成复合物负向调节mT0Rl。受mTORl调节，促使大脑皮质脂肪、血管生成，发生自噬、炎性反应和神经细胞迁移、分化及功能受损，最终使得mTOR通路持续活化，促使细胞异常分化、增殖，核糖体异常形成及mRNA的异常翻译，是目前认为TSC形成的重要信号通路。同时，mTORl也是神经细胞凋亡、糖尿病、癫痫、肿瘤等疾病发生机制中的重要信号通路。 mTORl引起神经元和突触结构异常，细胞异型性增加，膜电位发生兴奋-抑制失衡，引起潜在的癫痫网络形成。值得注意的是，TSC2基因变异的患者往往比TSC1基因变异的患者更早发作癫痫，智力障碍更加严重，结节数量更多。无论是成人还是胎儿时期，活化的mTORl能够促使大脑皮质结节的发生和进展。同时有研究表明，给TSC大鼠模型应用mTORl抑制剂时，能够使皮质结节好转甚至消失。其研究进一步支持了mTORl是激活TSC大脑皮质病变的重要发病机制。 TSC致癫痫的细胞异型性：脑皮质结节以神经元和胶质细胞异常增生以及皮质正常6层结构的消失为特点，结节中较明显的异常细胞包括大型发育不良神经元、巨型细胞以及异形的星形胶质细胞。免疫组化及分子水平的研究表明，结节内的多量异形细胞通过向邻近脑组织释放神经递质和神经元调节物质，在局灶性癫痫的发生中起到重要的作用，结节内突触囊泡蛋白SV2A的表达降低会加重该区域内的神经电传导网络的不稳定性，促使痫样放电。另外，有研究发现结节内存在某些持续的、复杂的炎性反应激活通路，但如何引起癫痫发作仍有待探讨。结节周边皮质或许也有轻微的异型性改变，比如局灶性皮质发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）或神经元异位。以细胞内黏附因子-1为例，它能够影响细胞因子的信号转导，并可由炎性反应激活。研究发现，该因子在皮质结节内的浓度增加，而结节周围的皮质则正常。提示两种结构中的浓度差异也许参与了癫痫的形成。另外，在TSC患者的脑皮质中，也许广泛遍布着异形细胞，扩大了癫痫灶的范围，而结节并非癫痫发生的唯一致病因素。 TSC致癫痫的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸盐的平衡机制：巨型细胞和异形神经元的GABA受体异常所致的抑制作用降低以及谷氨酸盐受体异常所致的兴奋性增加，也许参与了TSC的癫痫发生机制。GABA信号转导机制的建立要早于谷氨酸盐，并且在早期神经发育的兴奋性传递机制中起着重要作用。皮质结节内的异形神经元明确存在GABA受体损伤及GABA能抑制作用降低的表现。GABA能中间神经元调节皮质谷氨酸盐能神经兴奋程度，在过滤传人冲动的同时调节传出信号。GABA能中间神经元的损伤和丢失也许能解释TSC患者早发癫痫和癫痫发作的程度。同时，GABA能中间神经元特别容易因癫痫发作而受损，继而导致其转运体数目进一步减少、细胞外的谷氨酸水平增加以及神经元的兴奋性增高，这很可能是促成癫痫发生、发展的原因。而不同区域内抑制性神经元数目的不一也可解释不同区域的癫痫放电程度的不同。另外，离子型谷氨酸盐受体的异常增多所致神经元兴奋性增高，也是癫痫发生的机制之一。 TSC致癫痫的离子通道机制：近年来，癫痫被归为离子通道病的一种，癫痫发作时钙离子内流增加，瞬时受体电位通道蛋白（TRPC）作为一类可调节细胞内钙离子浓度的非特异性阳离子通道，其功能研究备受关注。TRPC3是非选择性阳离子通道蛋白TRP家族中的一员，参与细胞膜受体激活磷脂酶C后所介导的钙离子内流。近年有研究发现，在TSC致痫区的细胞中存在钙离子内流而引起神经元电活动异常，可能参与了TSC的致痫机制。因此，推论TRPC3表达上调是TSC引起癫痫灶致痫细胞内钙离子变化的关键因素之一。也有研究表明，TRPC5在致痫皮质脑组织中表达的增高，可能与TSC患者的癫痫发病密切相关，可能成为防治难治性癫痫的新药物靶点，但具体机制有待研究。 目前，mTOR信号通路参与细胞凋亡、吞噬、胶质增生、突触可塑性等各种病理改变的分子机制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效应蛋白分子直接导致癫痫的明确证据，有待于进一步基础实验的研究探讨。其中mTOR与目前已知的能直接导致癫痫发作的分子如谷氨酸受体、离子通道之间的关系值得期待；而大部分癫痫相关性疾病mTOR信号通路异常激活的具体原因，尚需进一步探讨。 二、TSC所致癫痫的治疗策略 由于目前检查手段和筛查意识的提高，TSC患者的发现年龄越来越早。而对于已确诊的TSC患者，应尽早实施视频脑电检查，以发现潜在的癫痫放电。同时，因为癫痫发作是智力发育障碍的独立危险因素，更应尽早对TSC的患者实施早期干预治疗，以预防或减少癫痫的发生。 1.氨己烯酸（喜宝宁): 氨己烯酸应作为治疗TSC引发癫痫的一线用药，该药是GABA转氨酶的抑制剂，能减少95%的TSC患儿的痉挛发作。对于那些逐渐发展为难治性癫痫的患者，可考虑选用左乙拉西坦、丙戊酸钠和拉莫三嗪，因其可以增强GABA神经元的抑制作用。 2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制剂，在小鼠TSC模型的实验中已经证明该药可预防TSC患者的癫痫发作。在临床实践中也证实了雷帕霉素治疗TSC癫痫的有效性。由于明确了TSC致病性的基因突变，揭示了mTOR信号转导通路过度激活的特异性意义，从而发现了可能逆转、甚至治愈TSC的耙点。主要药物包括传统的雷帕霉素和新一代的依维莫司，均为治疗TSC的特异性药物。国外多中心临床试验结果证实，依维莫司可有效逆转TSC相关室管膜下巨细胞型星形细胞瘤。但雷帕霉素或依维莫司治疗TSC还存在很多问题，例如治疗的持续时间以及其不良反应等，目前尚未有成熟的用药指导。 3.难治性癫痫的外科干预：对于TSC所致癫痫的患者，最终仍然有超过1/3的患者发展为药物难治性癫痫，必要时需行外科干预治疗。国外报道，对TSC伴难治性癫痫的外科治疗能使43%~100%的患者获得优良效果，并改善认知和社会适应能力。早期发作的癫痫性脑病常有FCD、TSC等病因，应早期手术。因此，对于TCS患者药物治疗效果不佳者，可早期行癫痫手术治疗，必要时术前埋藏颅内电极，明确致痫结节进行切除或者热凝，以减轻反复发作对患者认知、生活造成的影响。早期切除或者热凝致痫皮质可终止患者的癫痫发作及泛化，但在术后数年，余结节可能成为新的致痫灶，故须审慎决定。TSC虽然为多灶性病变，但很多结节能长期保持稳定，TSC等多病理灶相关的癫痫手术适应证也在增加。 由于TSC患者颅内皮质结节数量众多，在病程发展的不同时期都有可能成为致痫灶，并可能导致多灶性或弥漫性致痫灶的形成，这是目前外科干预TSC所致难治性癫痫的主要障碍。确定致痫性皮质结节是影响手术疗效的关键；国外还有研究表明，临床资料、脑电图等是确定TSC致痫灶的主要检查手段，而单光子发射计算机断层显像术（SPECT），PET和脑磁图是重要辅助工具。Romanelli等的回顾性研究表明，TSC患者虽有多结节，但其中一个为较大结节，伴有钙化且与脑电图吻合者，或临床资料、脑电图、影像学资料一致的患者手术疗效更佳。 对于药物治疗效果不佳，手术治疗也不适合的患者，可考虑生酮饮食。因碳水化合物的极度缺乏将抑制mTOR通路。该疗法对于儿童复杂的癫痫以及有婴儿痉挛病史的患者有明显的作用，能够使92%的患儿发作减少约50%，与其他病因所致癫痫的治疗数据相近。目前，针对TSC致癫痫的外科手术治疗主要包括：（1）致痫灶切除或者热凝术：适用于难治性癫痫，术中找到能够明确癫痫起源的一个或多个脑内结节，最好是皮质结节，其手术效果比较肯定。在进行术前评估时，应考虑实现减少癫痫发作、改善癫痫状况为主要治疗目的来进行癫痫责任灶的尽可能完全切除或者热凝，且早期手术对癫痫控制非常有利。（2）胼胝体切开术：是一种姑息性外科手术治疗TSC引起的癫痫发作，主要应用在儿童时期，可减少癫痫发作导致的自我伤害。尽可能缓解严重的、或发作频率很高的“自我伤害性”的癫痫发作，胼胝体切开术还能有效减少癫痫全身性发作的频率和严重程度。姑息性手术治疗必须综合权衡癫痫发作带来的风险和生活质量问题。若术后仍持续存在部分性癫痫发作，可能需要继续应用抗癫痫药物治疗和（或）二次手术切除致痫结节。（3）迷走神经刺激术：迷走神经刺激术作为辅助治疗棘手的、部分性发作起始的癫痫患者。该手术的抗癫痫作用是通过改变迷走神经的传入活动，也可能改变了网状激活系统，包括改变活动中央自主网络、边缘系统、弥散去甲投射系统。目前，迷走神经刺激术针对TSC引起癫痫的手术效果术后癫痫平均发作1年减少55%，3年减少64%，也有更高疗效的报道。 三、总结与展望 癫痫发作是TSC的一个主要临床表现，多发生于此种遗传性疾病患者，往往是难治性癫痫，需要使用多种抗癫痫药物及恰当的手术治疗。早期癫痫发作，尤其是婴儿痉挛症患者均存在着较差的神经认知功能。TSC至少有部分原因在于遗传基因变异的mTORCl，临床试验表明，TSC导致的癫痫可考虑应用mTORCl抑制剂作为抗癫痫防治的新靶点。未来的研究应着眼于TSC所致癫痫的发病机制，尤其是如何由疾病起源到引起继发癫痫发病的级联过程，并以此为依据探讨更佳的无创治疗方法。2021年02月28日4933
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贺晶主治医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 结节性硬化患者大约有95%为难治性癫痫，其往往核磁病灶很多，需要手术治疗。但是对于手术治疗效果目前不管国内还是国外的报道参差不齐，并且关于手术的报道数量不多。最近，加拿大神经科学杂志发表一篇关于结节性硬化患者手术效果（直接切除或者迷走神经刺激术）的统计文章。这篇文章中研究的患者来自结节性硬化数据库，这个数据库是结节性硬化联盟从2006年开始收集19个位于美国和比利时的临床研究中心的结节性硬化患者，共收集1763例患者。其中既做了手术或者迷走神经刺激术治疗又有基因突变的患者共187例，所有患者随访2年以上。 对于做完切除性手术后再实施迷走神经刺激术的患者来说，TSC1基因突变患者控制率在66.67%，TSC2基因突变患者控制率在15.38%。TSC1基因突变患者的直接切除术控制率为65.66%，TSC2基因突变患者的直接切除术控制率为47.37%，总的控制率在48.78%。这篇文章中没有统计无基因突变患者的手术控制率，无基因突变患者一般占结节性硬化患者10%左右，无基因突变患者的手术控制率往往较高，各个系统症状也较轻。其中对TSC1和TSC2基因突变患者的迷走神经刺激术比较后发现TSC1基因突变患者的迷走神经刺激术控制率（完全不发作）为30.77%，TSC2基因突变患者的迷走神经刺激术控制率（完全不发作）为36.36%。所以如果脑电图起始不明确就找不到相关的病灶，往往不能手术治疗或者手术效果欠佳，对于这部分病人可以给予迷走神经治疗。迷走神经治疗的有效率在30%以上，这个数值已经超过了结节性硬化对于其它的癫痫类型治疗的患者，所以建议患者在手术切除后效果不好或者在找不到病灶时可以考虑迷走神经刺激术。2020年11月16日3699
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贺晶主治医师 清华大学玉泉医院 癫痫中心 患者男性，3岁半，1岁半开始出现癫痫发作，诊断为癫痫，结节性硬化。反复药物治疗后无效，脑电图表现为左侧额、中央、顶区异常，核磁为多发结节，主要在左侧额中央区，PET为多处低代谢。经过详细的术前评估后确定切除左侧额叶后部。患者抽取血液检测结节性硬化相关基因，未见异常。图1，图2为脑电图结果。图3为核磁结果。但是血液里没有检测出基因异常就一定不是基因相关的结节性硬化吗？因为有没有基因突变涉及到患者以后生育会不会遗传的问题，所以应该谨慎对待。目前文献报道有10%结节性硬化患者不会携带基因突变，但是具体是多大的比例，个人认为很多患者并没有做手术，所以无法确定这10%是否掺杂了那些血液检测没有异常但是脑组织检测异常的患者。他们如果想确定自己真的没有基因突变还是需要做脑组织检测。本文这例患者在术后我们采集了脑组织，在尽可能保护脑组织新鲜的基础上，进行了脑组织DNA提取，提取后发现患者脑组织中TSC1基因突变。这说明这个基因突变只存在于脑组织，所以之前在血液里是查不出来的。图4为血液检测结果，图5为脑组织检测结果血液中如果有基因突变，那么患者以后生育遗传给后代的概率大概为50%。如果患者血液中没有，仅仅在脑组织中有问题，那么遗传给后代的可能性就很小。为什么说很小而不是肯定不遗传呢？因为遗传不遗传给后代是需要看精子或者卵子中携带不携带这个基因突变的。而血液中如果检测到有突变，代表全身细胞均有基因突变（包括精子或者卵子）。因为受精卵本身发生基因突变会导致全身所有细胞基因突变（包括脑组织，生殖细胞，皮肤，肾等等各个器官）；但是脑组织中有突变，不代表精子或者卵子中一定没有基因突变。受精卵在细胞分裂过程中发生突变，有可能只脑组织和生殖细胞发生基因突变，有可能只脑组织发生基因突变，有的为其它脏器基因突变（如果脑组织中没有基因突变就不会有癫痫），哪个组织基因突变，哪个脏器就会有病变。所以，这例患者如果想知道患者的后代会不会被遗传到，只能做生殖细胞基因检测。但是生殖细胞检测在临床并不多见。所以在患者生育时还需要咨询产前诊断。2020年10月15日5869
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