慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞单核细胞白血病（CMML）是一种骨髓增生异常综合征/骨髓增生性重叠肿瘤，其特征是持续的外周血单核细胞增多症和转化为急性粒细胞白血病（AML；3-5年内15-30%）的风险。CMML在CMML

随着国务院联防联控二十条和新十条的发布，各地的全民核酸检测逐渐取消，对新冠疫情的管控逐渐放松，可能会导致近期新冠感染人数的急剧上升，慢粒患者被感染的机会也将增加。那么，面对当前的疫情形势，慢粒患者应该

伊马替尼不仅是与慢性粒细胞白血病(CML)相关的融合BCR-ABL酪氨酸激酶以及与GIST相关的突变KIT酪氨酸激酶和血小板衍生生长因子(PDGF)受体的有效抑制剂，而且也是参与胰岛素代谢途径的其他几种蛋白激酶的有效抑制剂。已在动物模型和细胞系中显示抑制这些蛋白质的磷酸化可改善胰岛素分泌和外周胰岛素敏感性。然而，在糖尿病患者中，少数报道显示伊马替尼对空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)的影响不一致。伊马替尼还增强了动物模型的脂质代谢，一项关于伊马替尼治疗CML患者的队列研究报告称，低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TGs)均有降低。基于上述原因，在一个规模较大的糖尿病患者和非糖尿病患者队列中进行了一项回顾性研究，并比较了伊马替尼使用前后血糖和脂质稳态标志物。

新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期成年患者中开展的口服ABL001的III期研究此研究已经获得国家药品监督管理局药物临床试验批准通知书，并经过我院伦理委员会批准，在我院开展临床研究，现面向社会招募受试者。  主要入选标准如下，最终是否符合标准将由研究者根据您的身体状况进行详细评估后确定。1）≥18岁的中国男性或女性患者；2）3个月内诊断为CML-CP患者；3）诊断为CML-CP并经细胞遗传学证实为费城染色体（9；22）易位4）筛选时存在典型的BCR-ABL1转录本[e14a2和/或e13a2]证据，可通过标准化实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR）定量。   本试验主要排除标准如下，最终是否符合标准将由研究者根据您的身体状况进行详细评估后确定。1) 既往经任何其他抗肿瘤药物（包括化疗和/或生物制剂）或干细胞移植治疗的CML，但羟基脲和/或阿那格雷治疗除外。在入组研究之前允许使用伊马替尼治疗≤2周，但不允许使用其他酪氨酸激酶抑制剂治疗。2) 已知经细胞病理学证实的CNS浸润（如果不怀疑CNS受累，则不需要进行腰椎穿刺）  有意参加上述研究的患者，请来北京协和医院血液内科段明辉教授门诊筛查，北京协和医院地址：北京市东城区帅府园一号（东单院区）。联系电话：13654285947，周女士

慢性髓细胞白血病(chronicemyelogenousleukemia,CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病。病变细胞以携带Ph染色体为特点，在DNA水平表现为9号染色体上ABLI基因与22号染色体上BCR基因断裂重排形成BCR-ABLI融合基因。此融合基因所表达的异常升高的ABLI酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)活性是致细胞恶变的原因。患者主要表现为髓系细胞过度增殖。自然病程分为慢性期(chronicphase，CP)、加速期(acceleratephase,AP)和急变期(blasticcris,BC)。不经治疗，患者终将发生急变而死亡。但自酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的出现，CML的预后得到了根本的转变https://www.haodf.com/neirong/wenzhang/9388784558.html慢性粒细胞白血病(chronicmyelogenousleuke-mia,CML)是第一个发现的具有特定染色体异常的恶性疾病。1960年在CML患者骨髓细胞发现异常染色体一t(9;22)(q34;q11)，命名为Ph1染色体;Ph1染色体可在95%的CML患者中检出9号和22号染色体长臂的易位形成一个持续异常活化的bcr/abl酪氨酸激酶，导致恶性转化。20世纪90年代以前CML的干扰素治疗的患者最终多出现对治疗耐药，表现为染色体克隆演变、嗜碱细胞增多、外周血原粒和早幼粒细胞增多，3~18个月后75%的患者将发生急变，其表现类似于高危或继发性急性白血病，90%将在6个月内死亡。近年来随着对bcr/abl融合基因的研究，对其酪氨酸激酶的功能有了深人的了解，从而将靶向治疗的概念引入CML的治疗。第一个靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼(格列卫，酪氨酸激酶抑制剂)的开发不仅改变了疾病的预后，而且还促进了疗效监测方法的进步，在细胞遗传学基础上引人了分子生物学技术，能更好地检测微小残留疾病。二、流行病学全球CML占所有成人白血病的15%~20%，年发病率为1/10万~2/10万人口。CML患者中位发病年龄为55~60岁，发病率随年龄增长而上升，60岁以上患者占到30%占所有白血病死亡的3.7%。三、分子病理生理学研究1982年Heisterkamp等报告在9号染色体上发现来自Abelson小鼠白血病病毒的c-abl癌基因同源序列，提示Ph染色体不仅是CML的标志，还可能是CML发病的关键因素。近年来的研究结果证明，Ph染色体包含bcr/abl融合基因，这一异常基因是由9q34上的abl原癌基因断片移至22q11上的bcr基因断端而成。正常情况下，在大多数细胞abl基因位于细胞核，参与细胞周期的调控，抑制G1期细胞增殖、G1/S期转化，并可能通过RNA多聚酶II磷酸化增加S期基因转录。abl基因有非受体型酪氨酸激酶编码，bcr/abl融合基因编码的BCR/ABL嵌合蛋白具有失控的酪氨酸激酶活性，它的表达导致CML细胞转化。abl基因断裂点位于5’端，最多于前两个外显子;bcr/ablmRNA无1号外显子，故ber直接与abl外显子a2融合。22号染色体的bcr基因断裂点发生在三个区域，95%的CML和1/3的ALL发生在5.8-kb区域，称主要断裂点群集区，此区有5个外显子，以往称b1-b5,现在按其在基因的真正位置命名为e12-e16，大多数断裂点发生在e13(b2)或e14(b3)，形成el3a2(b2a2)或e14a2(b3a2)融合基因。2/3PhALL和少数CML、AML的bcr断裂点发生在主要断裂点群集区的上游，称次要断裂点群集区，断裂发生在外显子e2‘和e2之间。第三个断裂点区域在bcr基因3’端外显子e19和e20之间。三种不同类型的bcr/abl基因转染动物均同样能导致CML样骨髓增殖综合征。BCR/ABL酪氨酸激酶磷酸化，生长信号主要通过Ras和PI3K途径下传，导致癌样过度增殖:Raf和JNK/SAPK也是酪氨酸信号传导途径。此外肿瘤细胞转化还需NF-KB、c-myc、c-jun的转录:而转化的肿瘤细胞生长增殖则需STAT5磷酸化62BCR/ABL嵌合蛋白的分子量依bcr基因断裂点不同而不同，大多数CML患者表达210000蛋白，而Ph+急性淋巴细胞白血病既可表达210000蛋白也可表达190000蛋白。P190BCR/ABL酪氨酸激酶活性较P210BCR-ABL强。另外在部分特殊亚类CML患者中还发现更大分子量的BCR/ABL嵌合蛋白P230BCR-ABL，临床表现为白细胞不增高甚至减少。四、临床表现半数CML患者在发病时无症状。常见的症状包括乏力、厌食、左上腹不适、腹胀、消瘦和盗汗。虽然白细胞极度增高较少见，但一旦发生患者可能会出现高黏血症、头痛、意识恍惚、耳鸣、阴茎异常勃起等。体格检查50%以上的患者有脾肿大，部分患者可有轻度的肝大。随着疾病的进展，患者可出现不明原因发热。骨痛、脾进行性肿大，部分患者可有白血病皮肤浸润、出血、其他部位髓外浸润等。实验室检查:白细胞常＞10x109/L，分类中幼粒至成熟粒细胞增多，贫血少见，部分患者可有血小板增多。骨髓可见髓系增生极度活跃，以中、晚幼粒增生为主，伴有嗜酸、嗜碱性细胞比例增加。组化碱性磷酸酶积分减低甚至缺如。骨髓活检部分患者可有不同程度纤维化。95%患者能检出Ph染色体，100%患者均能查到bcr/abl融合基因。五、临床分期CML临床上分慢性期、加速期、急变期三期，部分患者可无明显的加速期而直接进人急变期。随着疾病的进展，临床及实验室表现有所不同。最近WHO提出加速期的诊断标准，临床上尚未普遍采用，其特点及与其他分类标准的差别详见表1六、诊断根据临床表现，有脾大，外周血白细胞增高，中晚幼粒细胞，骨髓髓系增生明显~极度活跃，中晚幼粒细胞为主，细胞遗传学检查有Ph染色或分子生物学检查发现bcr/abl融合基因，CML断即可确立。以往Ph染色体是诊断CML的金标准，但检查费时，不能及时报告，且敏感性不能达到100%，有5%的CML患者用常规方法不能发现Ph染色体。近年来分子生物学方法的改进使临床检验更快捷准确。聚合酶链反应(PCR)不仅可以发现bcr/abl融合基因，而且可以确定融合基因确切断裂点;荧光原位杂交(FISH)也有较高的灵敏度，可重复性强，且操作简单，当日即可报告结果。分子生物学手段现已越来越多用于临床诊断和疾病监测。七、预后因素评估CML患者临床过程差异很大，有些患者单纯化疗可存活5~10年以上，而有些患者则很快发生急变。有很多临床特征与预后相关，利用这些预后指标建立了一些预后评价模型，目前常用的有Sokal评分系统和欧洲评分系统Sokal系统是根据单纯口服羟基脉和白消安惠者临床特点建立的，分低、中、高危，4年生存率分别为62%、43%和33%。干扰素的应用极大改善了CML的预后，Sokal系统已不能满足临床需要，因此Hastfert等根据欧洲干扰素治疗CML协作组资料提出新的分期系统(表4)。甲磺酸伊马替尼改变了CML的治疗现状，即使干扰素治疗失败的患者接受伊马替尼治疗后，半数以上仍能获得完全细胞遗传学缓解，以上指标对预后的影响已不再显著。接受伊马替尼治疗的患者，对治疗的反应、有无克隆演变、治疗45~90天有无严重粒细胞缺乏可能对长期生存有一定影响。现已建立伊马替尼预后评价模型，由于此药上市时间尚短，其对预后影响的显著性尚无法确定。八、治疗(一)治疗目标与监测CML的预后近年来得到了很大改善，常规化疗患者的生存期只有35~65个月，ɑ干扰素的出现使得中位生存期延长到65~90个月，而获得细胞遗传学完全缓解(CCR)的患者10年生存率高达78%,其中PCR持续阴性者为100%，PCR一过性阴性者为76%，而PCR持续阳性者仅为46%（P＜0.001）因此CML治疗目标应是细胞遗传学完全缓解甚至分子生物学完全缓解。MDAnder.son肿瘤中心资料显示，获细胞遗传学完全缓解者5年生存率90%，而部分缓解者为88%，次要缓解者仅为76%;IRIS研究在6个月达到主要细胞遗传学缓解(MCR)的患者2年半有97%在持续慢性期，而6个月未达MCR患者只有89%在慢性期(P＜0.001)，30个月生存率分别为97%和92%(P=0.0162)。基于以上研究结果，对CML治疗基本目标应为在6个月达到MCR,12个月达到CCR，最好达到bcr/abl＞3log下降(表5)。一般初期疾病监测间隔为3个月，主要监测细胞遗传学、bcrlabl融合基因的变化。染色体检查虽然有不足，如必须中期分裂象、费时间、不能达到100%敏感、化疗后骨髓抑制使检查失败等，但由于能发现细胞遗传学克隆演变、方法标准化，目前仍是评价疗效的金标准。FISH和实时定量PCR具有较高灵敏度(FISH可发现1200~1/250细胞，Q-RT-PCR为1/105细胞)，且可用外周血标本检测，但不能发现细胞遗传学克隆演变。染色体与分子生物学方法结合是目前的趋势。常用监测方法的优缺点比较见表6。(二)CML的传统治疗1.白消安和羟基脲白消安是烷化剂，而羟基脲则选择性抑制细胞DNA合成，两个口服化疗药过去曾是CML的主要治疗手段。50%~80%的患者治疗后可达到血液学缓解，但很少达到细胞遗传学缓解，并且不能延缓疾病进展。目前多用于联合方案中，不再单独作为一线治疗方案。另外由于羟基脲副作用较白消安少，并具有生存优势，已代替白消安成为首选。羟基脲用量一般每次0.5~2.0g,每日2~3次，剂量依白细胞数调整。2.α-干扰素α-干扰素是第一个报告能使CML患者达到细胞遗传学缓解的药物。在德国CML研究组项大规模随机试验中，比较了干扰素、白消安和羟基脲的疗效，结果发现干扰素组生存期明显优于白消安组(63.2个月vs45.4个月，P=0.008)，但与羟基脲相似(63.2个月vs56月，P=0.44);为了确定干扰素是否对患者手益，随后对世界范围内7个大规模随机临床试验1554例病例进行了meta分析,干扰素组生存期明显优于羟基脲(P=0.001)及白消安组P0.00007)。干扰素的剂量各家报告不一。MDAnderson肿瘤中心治疗CML-CP患者274例，干扰素剂量为500万U/(m2.d)，血液学缓解率80%，细胞遗传学缓解率58%(完全缓解率26%)；CALGB同样采用500万U/(m2.d)，18%细胞遗传学完全缓解，21%细胞遗传学部分缓解;Schofield尝试干扰素200万U/m2,每周3次，虽然血液学缓解率达70%，但细胞遗传学完全缓解率仅7%，部分缓解率22%。因此干扰素剂量推荐500万U/m2。为探讨联合化疗是否增加干扰素的疗效，德国CML-II研究对比了干扰素联合羟基脲与单纯羟基脲治疗，联合治疗组生存期明显优于单药化疗。而法国和意大利协作组对比了干扰素联合小剂量阿糖胞苷与单纯干扰素的疗效，在法国721例初治CML患者中，接受干扰素+阿糖胞苷治疗的患者在12个月主要细胞遗传学缓解(MCR)率35%，单纯干扰素组为21%(P=0.001),中位生存分别为89个月和77个月(P=0.01);意大利组538例接受干扰素+阿糖胞苷治疗的患者24个月MCR为28%，干扰素组18%(P=0.003),但生存期无明显差别。以上结果证实干扰素联合化疗优于干扰素单药治疗，但意大利协作组生存期结果留下了疑问，是病例数或观察时间的差别尚需进一步探索。欧洲干扰素治疗CML协作组报告了317例CML患者，治疗目标是CCR，平均干扰素每周用量300万~7400万U(中位3700万U)，从开始干扰素治疗至达CCR中位时间19个月(17~21个月)，获CCR后5年总生存率86%，10年生存率72%;其中Sokal低危组自获CCR后5年生存率93%，10年生存率89%，Sokal高危患者5年生存率54%，10年则寥寥无几，几乎无人能达到10年。说明干扰素治疗主要使中，低危CML获益，高危患者虽能延长慢性期，但很少能达到10年，应考虑更强烈的治疗。为达到CCR目标，干扰素应足剂量。长效干扰素(PEGIFN)可每周1次，减少了普通干扰素频繁注射的不便。在PEGIFNα-2b(每周6ug/kg)与IFNox-2b[500万U/(m2.d)]随机临床试验中，两者安全性及疗效均无明显差别。而在PEGIFNα-2a(每周450ug)与IFNα-2a(900万U/d)的随机临床试验中，PEGIFNα-2a血液学完全缓解率明显高于IFN0:-2a(69%vs41%，P=0.008)，MCR率PEGIFN0-2a也优于IFNα-2a(35%vs18%，P=0.0162)，随访两年PEGIFNα-2a组死亡率10%，IFNα-2a组死亡率14%。干扰素治疗CML主要适用于慢性期，以慢性期早期疗效最好，加速期患者虽有疗效，但多为一过性，对于急变期患者只有20%血液学缓解，无细胞遗传学缓解。0.干扰素的副作用最常见的是流感样症候群，经解热镇痛药对症处理一般两周后可消失;长期用药还可出现乏力、食欲减退、脱发、体重减轻、抑郁、性欲减低、阳痿;老年人和以往有精神病史的患者还可出现注意力不集中、精神异常;少数患者还可出现免疫学异常，如抗核抗体阳性、甲状腺功能亢进或低下、自身免疫性溶血性贫血等。造血干细胞移植异基因造血干细胞移植目前认为是唯一能治愈CML的方法，但符合条件的很少。患者需要有HLA相合的同胞供者，年龄一般小于55岁，最好在诊断CML1年内移植。慢性期患者5年生存率50%~90%，加速期、急变期患者随着疾病进展而生存率降低。在-组131例接受移植的CML患者，移植后3年无病生存率78%，而患病1年以上移植者死亡率增加:尽管60%患者发生了广泛型cGVHD,但中位Kanofski评分95%，仅10%评分＜80%。非亲缘造血干细胞增加了CML移植的机会，相合的非亲缘干细胞移植生存率低于相合的同胞移植。预后也与患者年龄、疾病阶段、开始移植时间相关。非清髓性(包括降低强度预处理方案)造血干细胞移植通过抑制患者的免疫系统使供者干细胞植人，而不彻底清除患者的骨髓，通过移植物抗白血病效应(GVL)清除白血病细胞。长期生存率40%~85%，I~IV度GVHD20%~54%，非复发死亡率0~35%。(三)CML分子靶向治疗长期以来人们期望肿瘤治疗药物只针对肿瘤细胞，而对正常细胞作用很小或无作用。随着对CML的研究，白血病发生的基础BCR/ABL酪氨酸激酶活性成为最具吸引力的靶点。甲磺酸伊马替尼是第一个分子靶向药，它是ATP模拟物，较ATP有更强的亲和力，竞争性与BCR/ABL酪氨酸激酶ATP结合位点结合，从而阻止ATP结合与水解，阻断bcr/abl磷酸化使其失活，阻断BCR/ABL活化的信号传导通路下传。在II期临床试验中，伊马替尼的剂量为400~600mg/d。在干扰素治疗失败的慢性期、加速期、急变期患者血液学完全缓解率(HCR)分别为95%、34%、8%，主要细胞遗传学缓解率(MCR)分别为60%、24%、16%，完全细胞遗传学缓解率(CCR)分别为41%、17%、7%。2000年7月至2001年1月进行了一项大规模临床试验，共1106例新诊断CML-CP患者进人干扰素和STI571国际随机对照研究(IRIS)中，患者随机接受伊马替尼400mg或干扰素加小剂量阿糖胞苷治疗。30个月时，伊马替尼组CHR95%，MCR83%，CCR68%，而干扰素加阿糖胞苷组CHR56%，MCR16%，CCR5%;30个月无进展生存(PS)分别为88%和68%(P＜0.001)总生存率分别为95%和192%。42个月时随访伊马替尼组CHR升至98%，91%获MCR,84%达CCR,94%仍在慢性期，仅4.5%细胞遗传学复发，2.4%血液学复发。细胞遗传学缓解(尤其是在疗程早期)是PFS延长的预后因素，同样12个月时分子生物学缓解也是预测PFS改善的指标。为探讨提高伊马替尼剂量是否能改善CML预后，TIDEL研究对比了伊马替尼600mg与IRIS研究400mg的差别，MCR(94%与83%，P=0.0004)和CCR(89%与60%，p＜0.0001)均有显著改善:虽然BCR/ABL＞3log下降差别不大(TIDEL47%，IRIS40%)，但在TIDEL研究中更多的患者达到＞4log下降。MDAnderson肿瘤中心采用伊马替尼800mg/d治疗CML慢性期患者，使患者更早达到分子生物学缓解，而除骨髓抑制外其他毒副作用未见明显增加。伊马替尼适应证包括:①新诊断的CML慢性期患者:②慢性期干扰素治疗失败的患者:⑧加速期、急变期。伊马替尼的剂量推荐每天400~800mg，疗效与剂量呈正相关。伊马替尼的副作用包括水肿、恶心、乏力、腹泻、皮疹、肌肉震颤、呼吸困难、粒细胞缺乏、血小板减少、贫血等。部分患者可对伊马替尼产生耐药，表现为治疗无效(原发或内源性耐药)或缓解后复发(继发性耐药)。主要见于病情进展患者，加速期有24%治疗无效，51%缓解后复发;急变期患者66%无效，88%复发。对药物抵抗的机制包括BCR/ABL酪氨酸激酶功能区基因突变、bcr/abl过度表达扩增、克隆演变、多药耐药蛋白(MRP-1)表达等。基因突变可见于50%~90%继发性伊马替尼耐药的患者，导致伊马替尼无法与酪氨酸激酶洁合，从而失去疗效。目前已确定20个以上不同氨基酸改变，主要集中在ATP结合区(P-loop)，其次是活化区(activationloop)和羧基端。基突变可发生在未接受伊马替尼治疗前。在一组56例从未接受伊马替尼治疗的CML患者中，15例(22.7%)发现基因突变，均为加速期、急变期患者，慢性期未发现;经多变量回归分析，细胞遗传学克隆演变、血小板减少、以往接受6-硫鸟嘌呤治疗三项指标与基因突变有显著相关性，但由于例数太少，尚需大规模的观察。在德国的一研究中，不仅用FISH方法发现bcr/abl在基因组水平扩增，随后的报告中还发现bcr/ablmRNA在耐药病例中过度表达，这两种机制均能导致BCR/ABL蛋白表达增加。此外还发现半数以上耐药患者有附加染色体核型异常。另外药理学机制也耐药有关，MRP-1水平是伊马替尼疗效的一个独立预后指标，液相层析检查发现P-gp阳性患者细胞内伊马替尼浓度降低;AGP水平也与伊马替尼有效率有关，但目前尚无证据证实AGP-伊马替尼结合能直接导致耐药。除伊马替尼外，还有些新的激酶抑制剂在临床试验中。AMN107是一新的氨基嘧啶ATP竞争抑制物，对ber/abl表达细胞株的作用是伊马替尼的10~50倍。在1期临床试验中有119例伊马替尼耐药CML、Ph+ALL患者接受AMN107治疗，治疗时间1~385天(中位120天);bcr/abl突变CML患者60%获血液学缓解，41%获细胞遗传学缓解;而治疗前无bcr/abl突变者72%获血液学缓解，59%细胞遗传学缓解。II期临床试验推荐剂量400mg,bid。达沙替尼(dasatinib)是多靶点激酶抑制剂，同时作用于bcr/abl和SRC家族激酶活性，对野生型bcr/abl转染细胞的作用是伊马替尼的325倍。对伊马替尼耐药的CML慢性期患者治疗后88%CHR,40%MCR,33%CCR;加速期50%CHR,急粒变为18%，急淋变/Ph+ALL为50%。剂量70mg(范围50~100mg),1日2次。