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刘佳勇主任医师 北京肿瘤医院 骨与软组织肿瘤科 新辅助放化疗是化疗高敏感肉瘤的标准治疗手段，目前也被推荐用于其他高复发风险的高级别肉瘤。近年来，一些新型的化疗药物，例如曲贝替定、艾立布林在某些特定类型的肉瘤亚型中表现出了较好的反应性；培唑帕尼、安罗替尼等靶向药物在晚期软组织肉瘤中的后线治疗中取得了一定疗效；以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗在未分化多形性肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、卡波西肉瘤中也取得了突破性的进展。新型治疗手段的出现改变了晚期软组织肉瘤的治疗结局，也逐渐开始渗透到新辅助治疗的领域，并引起了大家的关注。在今年的ASCO会议上，一共有4项有关于肉瘤新辅助治疗相关的研究入选了口头汇报。现对这几项研究的结果分享如下。01口头报告11501·免疫检查点抑制剂用于可切除、未分化多形性肉瘤（UPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）新辅治疗的随机II期研究：随访2年的生存结果及肿瘤内B细胞受体（BCR）相关性在之前的一项随机、II期、非对照试验中，评估了免疫检查点抑制剂（ICB：纳武单抗或伊匹木单抗＋纳武单抗）（ICB）联合放疗（XRT：仅用于UPS）用于可切除腹膜后DDLP或肢体/躯干UPS患者新辅助治疗的疗效。前期结果表明（2020年ASCO），纳武单抗±伊匹木单抗新辅助治疗DDPLS和UPS具有较好的安全性，其中，纳武单抗±伊匹木单抗＋XRT在UPS治疗中具有较高的病理缓解率（玻璃样变为93%）。本研究更新了2年的生存结果，并分析了与生存相关的影响因素。截至2022年2月28日，所有患者从ICB治疗开始至少随访2年。计算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），评估病理缓解（术后病理的玻璃样变百分比和存活肿瘤）与PFS、OS的相关性。对治疗前后的活检标本进行肿瘤内BCR序列测定，按照中位值分为高和低BCR。从ICB治疗开始，中位随访时间为31个月，UPS患者中位PFS未达到，DDLPS患者中位PFS为18个月，其中13例患者复发（2例UPS患者，11例DDLPS患者），2例患者在治疗中发生进展转移性疾病（1例UPS患者，1例DDLPS患者）。5例患者死于疾病复发（1例UPS，4例DDLPS），中位OS未到达。手术时的玻璃样变百分比、手术时的存活肿瘤细胞百分比和RECIST肿瘤缓解这三个指标，与PFS或OS之间均没有相关性。但是，基线检查时肿瘤内BCR克隆性和多样性较高的患者PFS较长。高BCR重链（IgH）克隆性与OS显著相关（P=0.02），且各组织类型的趋势一致（图1.DDLPS：P=0.06；UPS：P=0.25）。图1结论：生存结果表明免疫联合放疗在部分UPS患者新辅助治疗中具有疗效，但迫切需要定义新辅助治疗后更好的生存预测标志物。BCR基因的进一步描述正在进行中，并将在后续的会议上介绍。02口头报告11504·非横纹肌肉瘤的软组织肉瘤（NRSTS）术前放化疗+/-培唑帕尼治疗后的结局：来自儿童肿瘤协作组（COG）和NRGOncology的报告培唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对晚期软组织肉瘤有活性。ARST1321是一项II期研究，旨在评价术前放化疗+/-培佐帕尼用于化疗敏感、中高危、躯干/肢体NRST儿童和成人患者的近pCR率（≥90%坏死，达到接近完全病理缓解）。在一项预先设定的中期分析中发现，加入培唑帕尼后，近pCR率显著提高，因此提前停止登记（2020年ASCO）。作为该研究的计划二次分析，此处报告该队列的结果数据。ARST1321是一项由COG（儿童肿瘤组织）和NRGOncology联合设计的研究，于2014年7月至2018年10月开放注册。将新诊断的、未切除的躯干/肢体NRST成人（≥18岁）或儿童（＜18岁）患者纳入化疗队列（肿瘤＞5cm，FNCLCC2/3级，化疗相对敏感的组织学亚型）。在剂量探索后，患者随机接受（方案A）或不接受（方案B）培唑帕尼（＜18岁：350mg/m2/d；≥18岁：600mg/d），联合异环磷酰胺（7.5mg/m2/周期）和阿霉素（75mg/m2/周期）＋45Gy术前放疗，然后在第13周进行一期切除，进一步化疗至第25周。结果显示，85例符合入组条件的患者被纳入至化疗队列，并随机接受或不接受帕唑帕尼。中位年龄为22.1岁（范围：5.7-64.2岁）；30例患者＜18岁。最常见的组织学类型为滑膜肉瘤（42例）和未分化多形性肉瘤（19例）。截至202112月31日，在3.3年的中位随访中，ITT患者的3年无事件生存（EFS）率：方案A为52.5%（95%CI：34.8%-70.2%），方案B为50.6%（32%-69.2%）（P=0.8677）；方案A和方案B的3年总生存（OS）率分别为75.7%（59.7%~91.7%）和65.4%（48.1%~82.7%）（P=0.1919）。图2结论：尽管在中高危体壁/肢体NRST患儿和成人的术前放化疗中加入培唑帕尼后，近pCR率显著提高，但两种方案的生存结局没有显著统计学差异。病理缓解可能是TKI相关的现象，且可能不是未来研究结局的良好替代指标。03口头报告11505·间歇-压缩化疗用于局限性尤文肉瘤患者治疗的长期结局：来自儿童肿瘤协作组AEWS0031研究的长期随访报告儿童肿瘤小组研究AEWS0031表明，与标准时间（ST）化疗（每3周）相比，接受间歇-压缩（IC）化疗（每2周）的局限性尤文肉瘤（ES）患者的5年无事件生存率（EFS）更高。此次报告更新了AEWS0031研究患者的长期结局，以确定IC化疗是否能够维持10年的生存优势。AEWS0031研究入组了568例局限性ES患者。患者按年龄（＜18岁和≥18岁）和原发部位（盆腔和非盆腔）分为4组，并随机接受14个周期的长春新碱-阿霉素-环磷酰胺和异环磷酰胺-足叶乙甙交替给药，ST为每3周给药一次（方案A），IC为每2周一次（方案B）。在这份更新的报告中，排除了1例初始诊断不确定的患者，共有567例患者纳入分析。结果显示，IC化疗组的10年EFS率和OS率分别为70%和76%，显著高于ST化疗组的61%和69%（P值均为0.03，图3）。ST化疗的第二恶性肿瘤（SMNs）10年累积发病率为4.2%（95%CI：2.4-7.5）而IC化疗为3.2%（95%CI：1.6-6.3）（P=0.5）。接受IC化疗的非盆腔（N=477；71%vs64%）和盆腔（N=90；67%vs43%）原发肿瘤患者的10年EFS率相较于ST化疗均有改善趋势。同样，在＜18岁（N=500；73%vs64%）和≥18岁（N=67；53%vs37%）年龄组患者10年EFS率获益倾向于IC化疗。在有组织学疗效数据的184例患者中，活性肿瘤＜10%的患者从局部控制开始的10年EFS率为76%，活性肿瘤≥10%的患者10年EFS率为56%（P=0.01）。通过对治疗方案中有活性瘤与无活性瘤（NVT）患者进行对比分析，发现接受IC化疗的NVT患者的10年EFS率和OS率分别为91%和97%。在210例可以计算肿瘤体积的患者中，肿瘤＜200mL的患者与≥200mL的患者相比，10年EFS率没有差异。图3结论：对于局限性尤文肉瘤，随着长期随访，间歇-压缩化疗与更好的EFS和OS相关，且不会增加SMNs。这项研究表明≥18岁、严重坏死或盆腔肿瘤的患者，即使接受IC化疗仍有较高的复发风险，强调需要替代治疗策略来改善其预后。04口头报告11508·高危软组织肉瘤的新辅助化疗：意大利肉瘤协作组（ISG）、西班牙肉瘤协作组（GEIS）、法国肉瘤协作组（FSG）和波兰肉瘤协作组（PSG）随机临床试验中黏液样脂肪肉瘤扩大队列的结果ISG、GEIS、FSG和PSG对术前3周期表阿霉素+异环磷酰胺（EI）对比组织学定制（HT）方案用于选定的、局限性高危STS新辅助治疗的随机试验表明，EI在所有组织学中都具有一定优势，但黏液样脂肪肉瘤（MLPS）除外，其中EI和HT方案似乎是等效的（JClinOncol2020；38:2178-86）。该MLPS队列进行了扩展，目的是评估HT（曲贝替定）方案与EI方案相比的非劣效性。主要终点是无病生存期（DFS）。次要终点是总生存期（OS）。结果显示，2011年5月至2020年6月，101例高危MLPS患者被随机分组，56例接受EI方案，45例接受HT方案。平均随访66个月。两组的平均肿瘤大小为107mm（范围：84-143），EI组为108mm（范围：86-150），HT组为106mm（范围75-135）。HT组和EI组60个月DFS率分别为86%和73%（HR0.60；95%CI：0.24-1.46，P=0.26），60个月OS率分别为88%和90%（HR1.20；95%CI:0.37-3.93，P=0.70）（图4）。两组在DFS和OS方面均没表现出差异。所有患者的5年观察和Sarculator软件预测OS率分别为89%（95%CI：0.82-0.97）和80%（P=0.020），EI组为90%（95%CI：0.81-1.00）和79%（P=0.049），HT组为88%（95%CI：0.77-1.00）和81%（P=0.204）。图4结论：在MLPS扩展队列中，HT曲贝替定新辅助治疗在生存方面并不能优于传统EI，尽管HT曲贝替定的安全数据更好。虽然两组的生存率都比Sarculator预测的好，但仍需了解与其他试验人群相比，Sarculator预测的死亡风险平均较低的患者群体是否可以受益于新辅助治疗。研究点评1、尽管这四项研究都入选了ASCO的口头报告，但都是对以往研究长期随访或扩展队列后的效果确认。说明尽管近些年来，新型化疗药物、靶向药物和免疫治疗虽然在晚期患者中取得了一定疗效，但是现阶段将这些方法推向前线新辅助治疗的时机尚不成熟，还有待更有效的联合治疗方法或更新的治疗方式出现。2、11501研究是免疫检查点抑制剂单药或联合放疗新辅助治疗软组织肉瘤的代表性试验，结果显示，单纯免疫新辅助治疗的有效率太低，免疫联合放疗在部分UPS患者新辅助治疗中具有疗效，但是需要更长时间随访和增加样本量进行确认。3、11504研究是放化疗联合靶向治疗软组织肉瘤的代表，结果显示，尽管在术前放化疗中加入培唑帕尼后，近pCR率显著提高，但两种方案的生存结局没有显著统计学差异。而且，报告中并没有对增加培唑帕尼后对保肢率和局部控制率的影响。因此，在新辅助治疗中加入抗血管生成靶向治疗的效果仍有待确认。4、AEWS0031研究改进了对儿童局限性尤文肉瘤的化疗模式，将标准的3周方案压缩到2周方案。结果显示，在加强了化疗的密度后，患者获得更好的EFS和OS，且不会增加第二恶性肿瘤的发生。这个结果提示，对于化疗高度敏感的儿童软组织肉瘤，高强度、足剂量、高密度的化疗仍然是保证治疗效果的最重要的治疗方式。对于这个研究，需要强调的是，压缩治疗方案的化疗强度有明显的增加，目前仅适用于儿童患者，而且需要严密的骨髓功能监测和支持。成人患者的骨髓储备功能要明显比儿童低，因此并不推荐该方案。5、11508研究通过扩展粘液/圆细胞性脂肪肉瘤队列，结果显示曲贝替定新辅助治疗在生存方面并不能优于传统EI。这也再次证实，尽管近些年来出现了一些新型化疗药物，但是在所有的肉瘤亚型中，蒽环类药物为主的化疗仍然是软组织肉瘤的基石，无论是晚期一线、辅助还是新辅助治疗中仍然是一线推荐的化疗方案。6、最后，从这几项研究的结果来看，pCR或近pCR并不能很好地反映新辅助治疗的生存，迫切需要定义更好的生存预测标志物，尤其是靶向和免疫治疗。2022年06月22日
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谢勉主任医师 广东省人民医院 肿瘤内科 免疫治疗在软组织肉瘤中的探索 首先带来的是有关免疫检查点抑制剂（ICIs）的两篇研究。虽然相比于其它实体肿瘤，肉瘤的整体体细胞突变频率并不高，但根据大家广为熟知的SARC028研究和其它一些早期研究结果显示，一些特定的亚型如多形性未分化肉瘤、去分化脂肪肉瘤、腺泡状软组织肉瘤，对于ICIs较为敏感。其它一些更为罕见的亚型，复发转移患者由于缺乏更少的治疗选择，ICIs的应用探索成为大家聚焦的热点。 其次，随着ICIs联合化疗越来越多的应用于各种实体肿瘤的治疗，在软组织肉瘤中探索最佳的联合方案也成为目前的研究前沿。曲贝替定很多年前已获得FDA及EMA治疗软组织肉瘤和卵巢癌的适应症批准。作为可以靶向作用于肿瘤相关巨噬细胞的化疗药物，曲贝替定与ICIs的联合从研究方案设计开始就引起了人们极大的关注。 Abs1619O AcSé Pembrolizumab研究初步结果——单药帕博利珠单抗在罕见肉瘤队列中的疗效 AcSé Pembrolizumab是一项由法国抗癌联盟（Ligue contre le cancer）发起的II期、单臂、开放标签、多中心临床研究(NCT03012620)，目的在于探索单药帕博利珠单抗在多种罕见类型实体肿瘤中的疗效及安全性。研究的主要纳入标准为年龄＞18岁，PS≤1，标准治疗失败的晚期肿瘤。患者接受固定剂量的帕博利珠单抗200 mg q3w治疗，治疗最多持续2年。研究主要终点是基于RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和安全性。 此次ESMO大会由Jean-Yves Blay教授报告了帕博利珠单抗在罕见肉瘤队列中的结果。所有入组的亚型均为年发病率＜0.2/105的罕见肉瘤。2017年7月到2020年2月，共纳入了80例罕见肉瘤，其中脊索瘤24例，腺泡状软组织肉瘤（ASPS）13例，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）6例，SMARCA4突变的恶性横纹肌样肿瘤（SMRT）6例，其他组织类型2例。中位治疗周期数为5（范围1-33）。最佳疗效为PR的有13例（16.25%，95%CI:8.9～26.2%），SD有29例（36.25%），最佳疗效与组织学类型存在相关性（p=0.010），其中治疗有效的组织学类型包括脊索瘤2例（8%），ASPS 5例（39%），DSRCT1例（17%），SMRT 3例（50%），其他组织类型2例（6%）。研究队列整体的中位PFS 7.9个月，其中54例（67.5%）患者在平均4个周期后停止治疗，28例患者在平均3个周期后死亡（与肿瘤相关27例，其他1例）。截至数据分析时间，5个不同组织学亚型组的1年PFS率分别为35%、58%、0、62.5%和8%，中位PFS分别为5.7个月、14个月、5个月、未达到和2.7个月（ p =0.00016），1年OS率分别为72%、90%、50%、83%和40%（ p =0.02）。 结论：帕博利珠单抗在某些罕见的特定亚型肉瘤中表现出较好的临床疗效。 Abs-LBA67 TRAMUNE——曲贝替定联合度伐利尤单抗治疗晚期软组织肉瘤lb期扩展队列研究结果 TRAMUNE是一项多中心、前瞻性、Ib期临床试验（NCT03085225），该研究旨在评估曲贝替定联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在不可切除或转移性软组织肉瘤和复发性卵巢癌的安全性和初步疗效。研究采用经典的3+3设计，设定曲贝替定三个爬坡剂量：1 mg/m 2 、1.2 mg/m 2 和1.5 mg/m 2 静脉3小时输注（D1），度伐利尤单抗1120 mg/m 2 固定剂量（D2），q3w。主要终点为评估治疗安全性、最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT），并根据结果确定II期研究曲贝替定的推荐剂量（RP2D）。次要终点将分别在软组织肉瘤和卵巢癌两个队列中进行扩展研究，探索联合治疗的ORR、6个月的无进展率（PFR）、PFS、OS，并探索免疫治疗的疗效相关生物标志物。 2017年10月至2019年11月期间，共纳入40例标准一线治疗失败的软组织肉瘤或卵巢癌患者：剂量递增阶段入组了9例患者（3例为1.0 mg/m 2 ，6例为1.2 mg/m 2 ），最终确定了曲贝替定的MTD为1.2 mg/m 2 。在剂量爬坡阶段，9例患者中最常见的不良反应包括1-2级乏力、胃肠道不适、全血细胞减少或肝细胞溶解综合征；5例发生了SAE，占55.5%，包括1例3级输注反应、1例3级心功能不全、1例4级中性粒细胞减少、2例4级肝细胞溶解综合征。在扩展研究队列中，分别纳入了15例卵巢癌，16例软组织肉瘤患者，其中11例患者发生了SAE，占37%，包括1例2级肺炎、2例2-3级心功能不全、5例4级中性粒细胞减少、1例4级肝细胞溶解、2例5级再障伴发热。综合评估剂量递增及剂量扩展阶段出现的不良反应，共19例（63%）患者发生了3-4级SAE。在软组织肉瘤队列中，中位随访10.7个月，6例患者（43%）获得不同程度的肿瘤缩小，其中1例平滑肌肉瘤患者达到PR，总体ORR为7.1%，8例患者SD；6个月的PFR为28.6%，中位PFS 2.3个月。进一步探索免疫标志物CD163、CD8，未显示出其与疗效及PFS间存在相关性，但基线时CD8high/163low的患者有获益趋势。 对于标准治疗失败的转移性软组织肉瘤，虽然曲贝替定联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（T+D）具有一定的抗肿瘤活性，但其较高的SAE发生率需要引起关注。 评述 以上两项来自法国学者的前瞻性临床研究主要探索了ICIs在软组织肉瘤中的治疗效果和耐受性。AcSé Pembrolizumab研究评估了帕博利珠单抗单药的疗效，结果显示ORR为15%，mPFS为7.9个月。虽然免疫检查点抑制剂对于某些特定的软组织肉瘤亚型如ASPS具有良好的疗效，但对于其它的一些罕见的亚型疗效如何，由于这些亚型发病率低，针对性的临床研究数据极为缺乏。本研究首次显示，SMARCB1/A4失活突变导致INI1蛋白表达缺失的横纹肌样肿瘤（SMRT）中，50%（3/6）的患者获得PR。INI1也被称为SMARCB1，是SWI/SNF复合物的核心基因，而SWI/SNF是一种多亚单位组成的染色质重构复合物，组成SWI/SNF的其它辅助调节亚基还包括ARID2、BRD7等。INI-1失活突变可以激活IFN-γ的应答从而增加趋化因子的分泌并招募更多的效应T细胞。恶性横纹肌样肿瘤、上皮样肉瘤（多伴有INI-1表达缺失）、去分化脊索瘤等肿瘤可能通过相似的机制对免疫检查点抑制剂具有较好的应答。该研究结果显示，除了SMRT外，在上皮样肉瘤中单药帕博利珠单抗的疗效为20%（1/5），脊索瘤的有效率为8%，部分验证了其背后的机制推断。 曲贝替定通过介导M2型巨噬细胞耗竭发挥抗肿瘤的免疫效应，已在小鼠肿瘤模型中证实与ICIs有协同作用。在卵巢癌模型中曲贝替定联合ICIs治疗能够通过上调PD-L1的表达、清除Treg和MDSC细胞，发挥抗肿瘤的协同作用。而在小鼠骨肉瘤模型中，曲贝替定可以通过上调PD-1的表达增加肿瘤浸润T细胞的数量发挥协同作用。因此TRAMUNE研究的结果被寄予厚望。TRAMUNE研究评估了曲贝替定联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的疗效和安全性。但该研究的ORR仅为7.1%，且SAE发生率高达63%，分析该研究产生阴性结果的原因，将为我们更好的优化联合治疗模式提供依据，该研究中显示出的显著肝毒性和骨髓毒性机制也值得我们进一步研究。 综上，ICIs在软组织肉瘤的治疗中显示了一定的疗效，尤其在伴有SWI/SNF复合物功能异常的肿瘤中（如上皮样肉瘤、去分化脊索瘤等）值得进一步探索疗效。关注不同的组织亚型背后对免疫治疗的不同反应机制，探索疗效相关的生物标志物以及最佳的联合治疗模式任重道远。2021年10月17日2118
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曹文兰主任医师 中国中医科学院西苑医院 肿瘤科 盐酸安罗替尼（福可维）治疗肉瘤临床研究结果解读研究入组的软组织肉瘤类型：滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤。研究结果1.IIB期临床研究达到了主要研究终点；安罗替尼组与安慰剂组对比，能显著延长PFS（6.27 vs 1.47月），延长PFS达4.8个月；显著提高ORR（10.13% vs 1.33%）和DCR（55.7% vs 22.67%），总生存期的数据尚未成熟。2.福可维对多种软组织肉瘤亚型有治疗效果，如滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤等，其中腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤可以一线接受安罗替尼治疗。3.先前接受过靶向治疗失败的患者仍可以从安罗替尼治疗中获益安罗替尼单药在晚期恶性骨肿瘤中显示出一定的治疗效果，为晚期恶性骨肿瘤患者带来新的治疗选择。4.福可维的安全性良好，不良事件以I、II级为主，主要是高血压、TSH升高、甘油三酯升高、腹泻、手足皮肤反应、蛋白尿，声音嘶哑。适应症1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过种系统化疗后出现进展或复发。2.本品单药适用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。3.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。2020年09月12日8190
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韩大力副主任医师 山东第一医科大学附属肿瘤医院 放疗科 原创：中国癌症杂志中国癌症杂志1周前引用本文罗春莉，李志平.软组织肉瘤的分子靶向治疗研究进展［J］. 中国癌症杂志, 2019, 29 (10): 824-831.通信作者：李志平 E-mail:lizhiping620312@163.com软组织肉瘤的分子靶向治疗研究进展罗春莉 综述，李志平 审校四川大学华西医院放射肿瘤科，四川 成都 610041摘要］软组织肉瘤是一类起源于间叶组织的罕见恶性肿瘤，在中国，软组织肉瘤的发病率为1.15/10万人每年，且呈上升趋势。根据世界卫生组织分类，这种恶性肿瘤包含了超过100种不同的组织学亚型，许多分子畸变普遍存在于一些特定的亚型中，但很少有可用于治疗的靶点。软组织肉瘤的一线治疗方案仍然局限于传统的外科手术和化疗，而不是利用分子标志物作为靶点进行治疗。随着对不同组织学亚型发病潜在的分子、基因组机制的了解，促进了软组织肉瘤靶向治疗的发展。将对目前研究较多的软组织肉瘤亚型的靶向治疗进展作一综述。［关键词］软组织肉瘤；靶向治疗；分子通路；靶点［Abstract］Soft tissue sarcomas (STS) are rare malignant tumors arising from mesenchymal tissues and have an overall incidence of about 1.15/100 000 per year. According to the World Health Organization classification, over 100 distinct histological subtypes have been categorized, many molecular aberrations are prevalent within specific sarcoma, and very few are therapeutically targeted. Instead of utilizing molecular markers as targets, first-line sarcoma treatment options are still limited to traditional surgery and chemotherapy. Current understanding of the underlying molecular and genomic mechanisms of different histology subtypes have led to encouraging development of targeted therapy for STS. In this review, we explained and summarized the current molecular targeted therapies in development for the most common studied subtypes of soft tissue sarcoma.［Key words］Soft tissue sarcomas; Targeted therapies; Molecular pathways; Target 软组织肉瘤是一类罕见的肿瘤，尽管其治疗效果在过去几十年内得到了很大提升，但软组织肉瘤的治疗和新药研发仍是一大难题。单药多柔比星是目前治疗晚期软组织肉瘤的首选方法，对于二线治疗和后期治疗尚无标准，目前临床上最常用于软组织肉瘤的靶向药物主要有：血管靶向药物、以信号转导通路分子为靶点的药物以及免疫靶向药物，而不同组织学亚型对各种靶向药物的敏感性存在明显差异。1平滑肌肉瘤 平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）是常见的软组织肉瘤之一，占所有软组织肉瘤的10%~20%，常发生在子宫、四肢、小肠及腹膜后［1］。由于半数以上的早期患者在治疗后复发，LMS需要更多新的治疗方法，在既往研究中，抗血管生成药物对LMS有良好的疗效，主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体。帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在其用于治疗软组织肉瘤的首次多层设计Ⅱ期研究中，LMS队列中41例患者在接受治疗12周时的无进展生存率（progression-free rate，PFR）为44%［2］，在另一项回顾性研究中，帕唑帕尼作为第2或第3线治疗药物，LMS组临床获益率超过40%，非子宫平滑肌肉瘤患者中位总生存期（overall survival，OS）达12.9个月，子宫平滑肌肉瘤患者则为16.5个月［3］。对于蒽环类药物治疗后进展的LMS患者，接受索拉非尼治疗在6个月时PFR为38.4%［4］，有研究报道索拉非尼联合达卡巴嗪也是一种有效、安全的治疗方案［5-6］，与索拉非尼结构相似的瑞戈非尼，也可改善晚期LMS患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）［7-8］。此外，舒尼替尼用作一线治疗时具有活性［9］，但用作子宫平滑肌肉瘤的第二或第三线治疗时效果不佳［10］。另一种强效多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼，具有优于舒尼替尼、索拉非尼的抗血管生成作用［11-12］，先前的一项Ⅱ期临床研究探索了安罗替尼在常规治疗失败后的软组织肉瘤中的活性，26例LMS患者在治疗12周时PFR为69.23%［13］。单克隆抗体中，有研究发现奥拉单抗联合多柔比星对比多柔比星单药可显著改善晚期软组织肉瘤的中位OS，且该研究纳入的患者中有38%诊断为LMS［14］，但目前研究发现贝伐珠单抗、西妥木单抗在该病中疗效不太理想［15-17］。除上述的血管靶向药物外，细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制剂帕博西林、抗程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）单克隆抗体纳武单抗也可能对其有效［18-19］。2脂肪肉瘤 脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）约占所有成人肉瘤的20%，是一组异质性很高的恶性肿瘤，形态学上分为4个亚型：分化良好型、去分化型、黏液样、多形性脂肪肉瘤，目前的治疗方式包括手术、放化疗，但80%的病例发生复发［20］，目前已在LPS中发现较多靶点，其中在高分化及去分化LPS中均发现存在CDK4扩增，Zhang等［21］给异种移植人类LPS的小鼠口服CDK4抑制剂，发现肿瘤生长被抑制甚至出现肿瘤消退，这为临床应用开发提供了理论依据。美国食品药品管理局批准的第一个CDK4抑制剂帕博西林，在有CDK4扩增及视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白（retinoblastoma protein，pRb）表达的晚期高分化/未分化LPS患者中，治疗12周时PFR为66%，中位PFS为4.5个月［22］，另一项对60例晚期LPS患者使用帕博西林的研究也得到了相似结果［23］。此外，部分抗血管生成药物也显示出活性，接受帕唑帕尼治疗的转移性LPS患者在12周时PFR为68.3%，且在24周时有39%的患者保持无进展，44%的患者的肿瘤得到了控制（部分反应或疾病稳定），中位PFS为4.4个月，中位OS为12.6个月［24］，但在另外两项Ⅱ期研究中，帕唑帕尼对LPS疗效有限［2，25］。在安罗替尼的Ⅱ期研究中LPS队列12周时的PFR为53.83%［13］，研究者发现舒尼替尼对LPS有效，接受单药舒尼替尼治疗时，中位PFS为3.9个月，中位OS为10.1个月［9］。除上述小分子抑制剂以外，LPS患者还可能从奥拉单抗、西妥木单抗的治疗中获益［14-15］。3滑膜肉瘤 滑膜肉瘤（synovial sarcoma，SS）占青壮年软组织肉瘤的10%~20%，多发生在四肢，最常见的远处转移灶是肺，广泛的外科切除加辅助或新辅助放疗是其主要治疗手段。然而，该病有早期和晚期复发的倾向，其特点是18号染色体与X染色体发生平衡易位，这在任何其他人类肿瘤中都没有发现［26］。在过去的几年里，尽管人们花了很多精力来设计更有效、毒性更小的治疗SS患者的方法，但帕唑帕尼仍是唯一经批准用于治疗标准细胞毒性药物治疗失败后的软组织肉瘤的靶向药物。在一项Ⅱ期临床研究中，37例SS患者在治疗12周时的PFR为49%，在后续的Ⅲ期临床试验中，相比其他组织学亚型，SS组的中位PFS和OS更有前途，但由于数量相对较少，在该亚型中并未观察到差异有统计学意义［2，27］。帕唑帕尼联合异环磷酰胺的Ⅰ期临床试验报道了两例SS患者获得部分缓解［28］。除帕唑帕尼外，临床中新的靶向治疗药物，如安罗替尼、瑞戈非尼、索拉非尼也显示出有希望的结果。在安罗替尼的Ⅱ期研究中，47例SS患者第12周时PFR为63.83%［13］，研究小组进一步进行了ⅡB期研究，试验组的整体反应率和疾病控制率都显著高于对照组［29］。尽管单药索拉非尼在SS组的疗效非常有限［30］，但联合达卡巴嗪时，获得了令人鼓舞的结果［6］。一项探索瑞戈非尼对蒽环类药物耐药的软组织肉瘤患者疗效的Ⅱ期研究中，SS队列中瑞戈非尼组与安慰剂组对比，中位PFS分别为5.6和1.0个月［7］。CDK4抑制剂帕博西林在SS细胞系的体外实验中能有效地抑制pRb磷酸化，导致增殖阻滞，这表明CDK4/6抑制剂可能是一种潜在的治疗方法［31-32］。此外，SS还可能在免疫治疗中获益，一项帕姆单抗治疗软组织肉瘤的Ⅱ期研究中，1例SS患者出现反应［33］，Robbins等［34］发现以肿瘤-睾丸抗原-1（NY-ESO-1）为靶点的免疫治疗在SS中疗效显著，18例患者中有11例获得客观疗效。4横纹肌肉瘤 横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是一种众所周知的儿科疾病，在成人中，它占所有恶性实体瘤的不到1%，横纹肌肉瘤可发生于全身各部位，头部、颈部、泌尿生殖系统、躯干和四肢相对常见。该肿瘤有三个主要的组织学亚型为：胚胎性、腺泡型和多形性横纹肌肉瘤［35］。到目前为止，RMS的靶向治疗进展仍不乐观，以往的一项研究显示RMS细胞系对胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）1的小分子抑制剂敏感［36］，但单药西妥木单抗在RMS队列的第12周无进展生存率仅为12%，最终因无效而在第一阶段结束之后关闭［15］。后来Guenther等［37］发现使用雷帕霉素靶蛋白抑制剂PI103联合有丝分裂原激活蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制剂UO126对RMS细胞系有高度协同触发凋亡的活性，而只使用一种药物时未能引起细胞死亡。此外，一项阿帕替尼对Ⅳ期软组织肉瘤疗效的回顾性研究中，给药一个月后有8例患者达到部分缓解，其中1例为RMS（共纳入2例）［38］。有病例报道称克唑替尼在有间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合突变的肉瘤患者中观察到活性［39］，虽然RMS中也查见了ALK基因突变，但这些改变不同于易位，在临床前试验中，ALK抑制剂似乎对横纹肌肉瘤无效［40-41］。5血管肉瘤 血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一种内皮细胞来源的软组织肉瘤，最常见的发病部位为头颈部皮肤，尤其是头皮。最近的一些研究发现血管靶向药物在控制AS方面显示出希望［42］。这些药物包括帕唑帕尼、索拉非尼、贝伐珠单抗等。帕唑帕尼的一项回顾性研究中，AS是临床获益率较高的组织学亚型［3］，而且帕唑帕尼对血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）水平升高的皮肤AS患者疗效更佳，VEGFR2高表达组的中位OS为7.2个月，而低表达组仅为2.3个月［43］。Mehren等［44］开展的索拉非尼治疗晚期软组织肉瘤的Ⅱ期研究中，AS组患者有更长时间的临床获益，中位PFS为5个月，索拉非尼在蒽环类药物治疗后进展的患者中，AS组也比其他组织学亚型控制更好［4］。有研究［5］还发现，索拉非尼联合达卡巴嗪治疗接受过二线及以上化疗的5例AS，结果在6个月时均未出现进展。一项关于贝伐珠单抗在AS（23/30例）和上皮样AS（7/30例）患者中的Ⅱ期研究表明，9%的AS患者出现部分缓解，48%保持病情稳定，中位PFS为6.5个月，而且这些患者对贝伐珠单抗的耐受性良好［45］。除血管靶向药物外，在化疗后进展的AS中使用依维莫司有较高的疾病控制率［46］，也有病例报道称个别AS患者在接受帕姆单抗后出现部分缓解［47-48］。6尤文肉瘤 尤文肉瘤（Ewing’s sarcoma，ES）是一种与神经外胚层相关的恶性肿瘤，常发生在儿童和青壮年中，男性多见，常见的原发部位有椎旁区、胸壁及下肢，其发病与血管内皮生长因子、IGF等通路相关，这些特征为靶向治疗研究提供了方向［49］。一项血管内皮生长因子抑制剂阿帕替尼治疗软组织肉瘤的回顾性研究中，ES组的中位持续反应时间为2.0个月，客观缓解率为70%［50］。学者们还发现ES患者体内IGF信号通路有所上调，从而促进肿瘤发生、发展，但西妥木单抗单药在ES中仅观察到有限的活性［15,51］，当与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（替西罗莫司）联合时则疗效可观［52］，随后研究者进行了进一步研究，在17例ES患者中，有5例发生了超过20%的肿瘤消退，且持续8~27个月［53］，IGF-1受体表达情况不能预测这种联合治疗的临床结果［54］。目前，ES的免疫靶向治疗成果不甚理想，一项Ⅱ期研究中，13例患者接受帕姆单抗治疗均无客观反应［33］。7腺泡状软组织肉瘤 腺泡状软组织肉瘤（alveolar soft part sarcoma，ASPS）十分罕见，占全部软组织肉瘤不足1%，常见于成人下肢及儿童头颈部。很多患者以肿瘤出现肺或脑转移为首发症状，特异性染色体易位导致转录因子E3 （transcription factor E3，TFE3）与腺泡状软组织肉瘤候选基因（candidate gene for alveolar soft part sarcoma，ASPSCR1）发生融合，最近发现ASPSCR1-TFE3融合蛋白具有促进血管生成和细胞增殖的作用，提供了一种有前途的治疗靶点［55］。血管靶向药物安罗替尼，在常规治疗失败后的ASPS患者中的第12周PFR为76.92%［13］，进一步研究发现，ASPS是生存期增加最多的组织学亚型，安罗替尼组中位PFS为18.23个月，对照组仅3个月［29］。血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布对ASPS具有显著的单药活性，还可导致与血管生成相关的基因下调［56-57］。此外，也有报道称舒尼替尼、阿帕替尼、帕姆单抗对ASPS具有可观的活性［58-60］。8孤立性纤维瘤 孤立性纤维瘤（solitary fibrous tumor，SFT）是一种纤维母细胞间质肿瘤，几乎在每个解剖部位都可见。目前手术切除仍是治疗的金标准，放疗和传统化疗药物的疗效有限［61］。近年研究发现，帕唑帕尼在作为一线治疗转移性SFT时疗效可观，中位OS为13.3个月，46%的患者达到部分缓解，36%维持疾病稳定［62］，作为二线或三线治疗时，中位OS为13.2个月［3］。另外索拉非尼也可能是一种有效的药物，在5例转移性或不可切除的SFT患者中，2例患者实现了超过9个月的疾病控制［63］。另一血管靶向药物，舒尼替尼在治疗晚期SFT的研究中，中位PFS为6个月，中位OS为16个月［64］，此外，伊马替尼在具有t（17；22）染色体易位的纤维肉瘤中有较好的临床反应［65］。9胃肠道间质瘤 胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间质肿瘤，由KIT基因突变驱动，虽然手术切除是最佳的治疗方法，但以酪氨酸激酶抑制剂为基础的靶向治疗已经彻底改变了治疗选择：伊马替尼可作为晚期转移性患者的一线治疗；术后高危患者的辅助治疗；切除前缩小大肿瘤的新辅助治疗制剂［66-67］。但耐药性的出现改变了一些治疗方案，包括延长用药时间，增加药物剂量或改用二线药物。其他较新的酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼和瑞戈非尼，可能为伊马替尼耐药的患者提供一些治疗选择［68］。在伊马替尼和索拉非尼治疗失败的高级别GIST中，瑞戈非尼具有显著的活性，临床获益率达79%［69］，原发性KIT1号外显子突变及琥珀酸脱氢酶缺乏的患者获益更显著［70］。另外，西地尼布在进展期GIST的Ⅱ期临床研究中，11例患者有8例持续疾病稳定超过4个月［56］。10未分化多形性肉瘤 未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS）曾称为恶性纤维组织细胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH），是一种罕见的梭形细胞肿瘤，可发生于身体任何部位［71］。19例UPS患者在接受安罗替尼治疗后，12周时PFR为47.37%［13］，而使用舒尼替尼治疗的患者，中位PFS为4.2个月，中位OS为13.6个月［9］。此外，阿帕替尼对其可能有效［38］，一项回顾性研究中，UPS队列的中位持续反应时间为5.6个月［50］，既往的一些研究还发现奥拉单抗［14］、利达福罗莫司［72］对UPS有效。11其他类型 软组织肉瘤的组织学亚型众多，除上述几种亚型，部分软组织肉瘤因发病率低、相关的临床研究缺乏，其相应的靶向治疗效果仅在个别案例中有报道。隆突性皮肤纤维肉瘤（dermato-fibrosarcoma protuberans，DFSP）是一种罕见的间质性肿瘤, 起源于真皮，特点是携带17号和22号染色体易位，伊马替尼是目前治疗不可切除或转移性DFSP的首选药物［73］。炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一种临床表现多样的间质肿瘤，患者多为儿童及青少年，50%的IMT患者存在ALK基因重排［74］，Butrynski等［39］发现克唑替尼在这类患者中表现出活性。血管周围上皮样细胞瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）可见于全身各处［75］，前体细胞目前尚不清楚［76］。其结节性硬化症基因突变所致的雷帕霉素靶蛋白通路激活，为PEComa患者的靶向治疗提供了机会［77］，既往报道称雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司及替西罗莫司对这类患者具有可观的疗效［77-78］。12结语 由于软组织肉瘤的遗传、组织学多样性，成人软组织肉瘤的治疗需要多学科的方法来达到最佳的效果。在过去的30年里，与其他恶性肿瘤相比，软组织肉瘤的靶向治疗及免疫治疗进展相对缓慢。但这一趋势正在改变，进一步的发展和研究终将改变软组织肉瘤的治疗策略和治疗选择。最后，作者已将目前研究相对较广泛的软组织肉瘤及其对应的靶向治疗药物对照表归纳于表1。参考文献（略）2019年12月22日4845
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王鑫副主任医师 河南省肿瘤医院 骨与软组织科 1、什么是肉瘤和软组织肉瘤? 肉瘤是人体肌肉、结缔组织中的原发性恶性肿瘤。也就是除了皮肤、粘膜、淋巴造血组织以外的几乎所有恶性肿瘤的统称。因此它就是一种癌症，对于患者的生命安全有着极大的威胁。 软组织肉瘤是一组源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管和淋巴管等结缔组织的恶性肿瘤。从婴儿到老年人均会有发病机会，但多发于成年人群中。软组织肉瘤形态、大小差别较大，并且多是恶性程度很高的肿瘤。病发后，不仅病情发展迅速、病程短，而且还存在血行、淋巴系统转移等严重后果。 2.软组织肉瘤最主要的治疗手段是什么? 目前软组织肉瘤首选的治疗手段是手术、放疗、化疗等综合治疗措施。 由于多数软组织肉瘤不能靠药物达到彻底清除的目的，因此手术仍是目前软组织肉瘤局部治疗的首选和最重要治疗手段。手术最好在具有专业技术水平和专业知识的相关科室进行，达到一次性彻底切除的目的。否则盲目的切除不但导致肿瘤的残留和复发，而且加速疾病的进展和转移，甚至导致病人丧失治愈的机会。所谓的“斩草除根”用在软组织肉瘤的手术治疗最为恰当。 3.软组织肉瘤最常用的化疗药物有哪些? 抗软组织肉瘤的化疗药物中，多柔比星和异环磷酰胺应用最广泛。一线化疗方案推荐多柔比星/阿霉素单药75mg/m2，每三周一次。不推荐增加多柔比星/阿霉素的剂量密度或序贯除异环磷酰胺以外的其他药物。单药多柔比星/阿霉素对软组织肉瘤的有效率在20%-30%。 异环磷酰胺单药8-10g/m2，每三周一次，单药的有效率为20%。比较以异环磷酰胺和多柔比星/阿霉素为基础的化疗方案，两者在疾病控制率和病人总生存率上没有明显区别。 4.一线化疗失败后的软组织肉瘤有没其他有效的药物治疗? 软组织肉瘤目前没有公认的二线化疗方案，对于一线化疗已使用过多柔比星/阿霉素和异环磷酰胺方案且疾病控制超过1年以上的，可以再次使用原方案治疗。 其他的二线化疗方案有：①吉西他滨是平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物;②达卡巴嗪是平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物。③艾瑞布林是平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物;④吉西他滨联合多西他赛为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案。 5.什么是靶向治疗?软组织肉瘤目前常用的靶向药物有哪些? 所谓的靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 传统细胞毒类化疗药物主要通过抑制细胞增殖产生抗肿瘤作用，毒副作用大，降低了患者的生活质量。靶向药物既具有较高的临床获益率，副作用也较化疗轻，耐受性好。目前已有多种药物应用于软组织肉瘤的治疗。 目前针对软组织肉瘤的靶向药物有：特异性靶向肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂药物如培唑帕尼、瑞戈非尼、拉罗替尼、 伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼、克唑替尼，抗血小板衍生生长因子受体(PDGFR) -α抗体、mTOR抑制剂和CDK4抑制剂等，可用于特定亚型肉瘤的治疗。一些相关药物的临床试验也正在进行中。 国内研发的靶向药物有阿帕替尼、安罗替尼等，而且安罗替尼已被我国食品药品监督管理局批准为治疗复发或转移软组织肉瘤的唯一靶向药物。国外培唑帕尼是美国FDA批准唯一较为广谱的治疗软组织肉瘤的口服小分子靶向药物，但国内并没有获批和上市。 靶向药物最常见的不良反应是疲劳、腹泻、恶心、体重减轻、高血压、转氨酶升高、食欲不振和肤色毛发改变。罕见的不良反应有血栓、气胸、左室射血分数降低。所以一定要在医生的指导下合理用药。 6.其它的最新治疗手段有哪些? 分子靶向和免疫治疗新药的研发将是未来的发展方向之一。目前有关于IGF-1R 抑制剂用于Ewing’s肉瘤、Notch抑制剂治疗韧带样瘤、MDM2抑制剂用于脂肪肉瘤以及靶向EZH2、NTRK融合基因、BRAF和免疫检查点的临床试验正在进行中。 免疫治疗方面，国外多中心II期临床研究表明K药(PD-1抗体)单药治疗多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤有一定的临床疗效。国内也有多家在研的关于免疫治疗、分子靶向治疗、以及化疗的单独使用或联合使用对软组织肉瘤的临床试验，相信不久的将来会有更多、更有效的药物应用于软组织肉瘤。2019年12月21日2141
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闫飞副主任医师 上海市第八人民医院 肿瘤科 软组织肉瘤在我国发病率约为2.38/10万，每年新发病例约4万，虽然在成人恶性肿瘤中占比约1%，但在恶性程度高和亚型众多是软组织肉瘤的主要特点，其亚型超过50种，而且每一种亚型之间的驱动基因又有不同，导致软组织肉瘤的靶向药物研发进展缓慢。 找到肿瘤的驱动因素，对症下药，一直是靶向治疗的核心，软组织肉瘤也是如此。 在上皮样肉瘤中，EZH2是驱动因素，使用在研药物Tazemetostat（EZH2 抑制剂），在早期临床中显示出一定的疗效。 在未分化脂肪肉瘤中，CDK4扩增突变是驱动因素，使用abemaciclib可取得较好的临床效果。 在ALK融合的炎性肌纤维母细胞瘤中，可使用克唑替尼进行治疗。 上皮样肉瘤、低分化脂肪肉瘤与肌纤维母细胞瘤，都是软组织肉瘤的亚型，此外还有众多其他亚型，如果分别设计针对性的靶向药物难度非常大。因此，在过去的数十年间，软组织肉瘤的药物研发相较其他实体瘤的进展明显缓慢。 软组织肉瘤抗血管治疗所幸，科学家们寻找到一种“广谱”靶向药——血管生成抑制剂，力求一药，一网打尽！ 目前，国内软组织肉瘤二线抗血管药物推荐有培唑帕尼、瑞戈非尼与安罗替尼。 培唑帕尼是第一个被美国FDA批准（2012年4月）用于二线治疗软组织肉瘤的靶向药物，其III期临床PALETTE研究显示，与安慰剂对比，培唑帕尼能显著延长患者的无进展生存期（mPFS：4.6月 vs 1.6月），但是总生存期（OS）没有显著差异。而且培唑帕尼并不是对所有类型的软组织肉瘤均有效，获批适应症中排除了脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤。 瑞戈非尼的Ⅱ期临床（REGOSARC研究）数据表明，对既往接受过蒽环类药物治疗的软组织肉瘤患者，瑞戈非尼对多种软组织肉瘤有疗效（对比安慰剂，PFS：4.0月 vs 1.0月，OS：13.4月 vs 9月），但是与培唑帕尼一样，瑞戈非尼对脂肪肉瘤的治疗效果不佳,且其软组织肉瘤适应症并未在美国获批。 但培唑帕尼与瑞戈非尼的软组织肉瘤适应症均未在中国获批。 2019年6月24日，安罗替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。这是目前中国首个获批的软组织肉瘤靶向药物，并且安罗替尼的获批适应症中包括了脂肪肉瘤。 安罗替尼获批依据：安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抑制肿瘤血管新生及抑制肿瘤生长的双重靶向作用。安罗替尼此次获批，是因其临床表现优异。 在一项二线治疗晚期软组织肉瘤的II期临床研究中，安罗替尼有效率（ORR）为12.6%，12周无疾病进展生存率达到68.4%，中位无进展生存期（PFS）为5.63个月，中位生存时间（OS）为12个月。 在与安慰剂随机对照的IIB期临床研究中（ALTER0203），安罗替尼可以显著延长患者PFS（6.27月 vs 1.47月），降低疾病进展风险。各亚组分析显示，安罗替尼显著延长滑膜肉瘤（5.73月 vs 1.43月）、平滑肌肉瘤（5.83月vs 1.43月）、腺泡状软组织肉瘤（18.23月vs 3月）等多种亚型的PFS，对其他亚型安罗替尼治疗的PFS都优于对照组。凭借优异的临床数据，该研究结果入选2018年ASCO口头报告。 安罗替尼的未来 基于临床数据，早在今年4月，第一版CSCO《软组织肉瘤诊疗指南》（2019），已将安罗替尼列为晚期或不可切除软组织肉瘤二线治疗的Ⅲ级推荐（2B类证据），腺泡状软组织肉瘤一线治疗的Ⅱ级推荐（2B类证据）。 考虑到安罗替尼现已经获批，相信在随后的指南更新版本中，安罗替尼的推荐等级会有上升。 至此，软组织肉瘤患者有了在中国唯一一个获批的靶向药物，且安全耐受，是该类患者的又一福音。 此外，安罗替尼在软组织肉瘤的主要病理亚型中都进行了探索，并积极探索一线、联合、新辅助、辅助治疗等细分治疗领域，未来可能会陆续拓宽适应症，给患者带来更多的获益，让我们拭目以待！2019年10月08日3464
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