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2019年05月29日 8729 0 7
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付斌副主任医师 湘雅医院 血液科 再生障碍性贫血的具体病因难找。多数再障患者很难明确病因。大部分后天获得性再障患者是原发性的,也就是受当下找不到与其发生有关系的因素。部分患者的再障发生可能与毒素(苯、氯代烃类、有机磷类)、病毒(EB 病毒、非 A-B-C-D-E-G 型肝炎病毒、艾滋病毒)、自身免疫性疾病(嗜酸性筋膜炎、免疫性甲状腺疾病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮)、胸腺瘤和妊娠等相关。另外还有医源性损害如辐射和细胞毒药物。不论何种原因,如果患者骨髓衰竭已经发生,病因祛除后造血也很难恢复,及时挽救造血仍然是最重要的治疗。最明显的例子是肝炎后再障发生后,实际上引起肝炎的病毒已经被清除,但是这时的再障治疗应该是积极免疫抑制挽救残留造血后者造血干细胞移植。再生障碍性贫血由个体素质和后天原因相互作用骨髓造血衰竭的发生是由于造血损伤过度和造血代偿不足引起。这两个过程均可以是外源因素主动导致,也可能由于内在缺陷被动导致。外源性因素及内在缺陷均可能引发免疫攻击或直接毒性从而对造血过程产生损伤。同样,外源性因素或内在因素也可以引发免疫攻击或直接毒性对造血细胞、造血环境及造血因子等造血的不同环节产生影响。目前认为多种原因引起再障的主要机制是 T 细胞免疫紊乱、释放细胞因子从而破坏造血细胞。这就可以解释为什么大部分患者使用T 细胞毒性药物可有不同程度的治疗反应。当然,再障的免疫紊乱也可能有体液免疫异常、造血微环境异常、其它免疫调节细胞功能紊乱等多种因素有关。本文系付斌医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2018年08月09日 3068 0 3
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刘永华主治医师 丽水市人民医院 血液内科 再生障碍性贫血(Aplastic Anaemia AA)是一种罕见的疾病,以全血细胞减少和骨髓增生低下为病理特点。AA病因很多,自1955 年Lorenz 和Quaiser在1955年报道(2例)病毒性肝炎患者并发严重再障以来,大多数学者认为肝炎病毒感染是造成再障的重要因素之一。肝炎相关性再生障碍性贫血(Hepatitis Associated Aplastic Anaemia,HAAA)作为一种临床综合征,已经得到广泛认识,其病理过程为肝炎的的疾病过程中继发骨髓衰竭。HAAA被定义为AA的特殊类型,一般伴随血清 ALT水平升高或在ALT升高6个月内出现,其升高水平为至少正常范围的5倍以上。HAAA占肝炎发生率的0.1-0.3%,林果为报道上海地区HAAA在肝炎住院患者中发病率为0.033%。病原学肝炎病毒包括HAV、HBV、HGV可以导致严重的造血功能障碍,微小病毒B19、EB病毒、和HIV病毒、输血传播病毒(Transfusion Transmitted Virus,TTV)或埃可病毒相关性再障已有报道。但是,大多数再生障碍性贫血发病与病毒作用机理仍然不明确。在一项对于213例年龄小于17岁儿童SAA患者(都经历了造血干细胞移植或免疫抑制治疗)的研究中发现, AA病因主要有:原因不明者为80%,肝炎相关为9%,病毒感染后(除外肝炎病毒)占7%,药物和其他毒性物质接触引起占4%。深入研究发现,大多数患者为甲肝、乙肝和丙肝病毒阴性,并且和输血、药物及毒物使用无关。在一项对于AA病因的回顾性研究中, Honkaniemi等报道7名儿童通过骨髓和肝活检诊断严重的肝炎,伴或不伴肝功能衰竭,后来发展为AA,从出现肝脏症状到AA的诊断中位时间为54天。在大多数的病例里面,肝活检发现肝小叶炎症与病毒病原学密切相关。其中有3个在肝炎的发病过程中出现网织红细胞减低,提示慢性肝炎病毒抑制了正常造血。急性乙型肝炎发病过程中出现再障亦偶有报道。此外,HAAA患者乙肝病毒变异可表现为表面抗原阴性。在一些高风险的情况如器官移植,为排除乙肝病毒突变型HAAA,有必要测定HBV-DNA。该研究还表明HAAA患者在应用拉米夫定等药物使病毒复制得到很好控制的情况下,很少出现全血细胞减少,并随着抗淋巴细胞免疫治疗球蛋白(ALG)和环孢素(CsA)等免疫抑制剂的使用后疾病好转。肝炎相关再生障碍性贫血最常见于年轻男性,常表现于肝炎急性发作2-3月后出现严重的全血细胞减少,如果得不到治疗,这种骨髓衰竭可能很快速及严重。在日本的一项研究中,525例后天性AA儿童患者, HAAA患者61例(12%),其中49例为肝炎相关性AA,这些患者中只有个别之前有甲肝、丙肝病毒、EB病毒或巨细胞病毒(CMV)感染史,无乙肝病毒感染情况。余12例HAAA病例没有发现感染肝炎病毒。在这些没有感染病毒性肝炎典型征象的HAAA患者,也不存在肝炎病毒活动期或近期感染甲肝或乙肝病毒的证据,同时也没有检出HCV抗体,聚合酶链反也没找到相关感染依据。GB病毒C(黄病毒类)、庚型肝炎病毒和TTV 最初被视为非甲、非乙、非丙、非戊型肝炎的致病因子,但这些病毒与HAAAA之间是否有因果关系有待进一步的研究。发病机制引发病毒性肝炎相关性再生障碍性贫血机制很复杂,主要有以下几个方面:1、病毒对造血干/祖细胞的影响:体外培养和动物实验均已证实病毒对造血干细胞的增殖、分化具有直接抑制作用。肝炎病毒感染骨髓造血细胞后,肝炎病毒的某些遗传物质能够与骨髓造血细胞的遗传物质整合,既可导致骨髓造血干/ 祖细胞的直接损伤破坏,也可通过对骨髓造血细胞增殖和分化产生负调控而导致骨髓造血功能障碍。2、免疫介导:部分病毒相关性再障患者因病毒感染而出现细胞免疫和体液免疫功能异常。Brown,研究表明, HAAA患者的血液及骨髓中淋巴细胞总数常下降,并有CD8+ T 细胞增加,CD4 + T 细胞减少,CD4 + / CD8 + T细胞比例失调,导致CD4 + T 细胞对造血的刺激活性下降,CD8 + T 细胞对造血的抑制活性增加。研究提示活化的CD8+淋巴细胞可对骨髓细胞产生细胞毒作用。体液免疫异常主要表现为外周血免疫球蛋白减少,对病毒的清除能力进一步下降,病毒持续损伤造血系统。另外,骨髓造血细胞与病毒宿主细胞(如肝细胞) 具有某些交叉的抗原,病毒能够通过免疫应答直接攻击并破坏骨髓造血细胞而影响造血功能。3、 细胞因子在病毒相关性再障中的作用 与病毒相关性再障关系密切的细胞因子主要有γ-干扰素( IFN-γ) 、白细胞介素-2 ( IL-2) 、促红细胞生成素( Epo) 等。INF-γ是一种抑制骨髓增殖的细胞因子,INF-γ基因在获得性再障患者的骨髓中普遍表达,但通过免疫抑制治疗后该基因表达回落。病毒感染后由于T 细胞活性升高可以使IFN-γ的分泌增加。IFN-γ一方面可以抑制造血干/ 祖细胞增殖,另一方面又可诱导造血干/ 祖细胞凋亡增加。从HAAA患者骨髓分离反应性T淋巴细胞正常供者骨髓共同培养提示可抑制造血细胞生长,进一步的研究表明这种骨髓抑制可能通过释放INF-γ达到此种效果。INF-γ还可能引起Fas受体及其配体的表达增加,而这种受体参与细胞凋亡和T -细胞介导的细胞坏死。4、造血微环境的改变:造血微环境是指造血器官实质细胞四周的支架细胞、组织。它包括微血管系统、末梢神经、网状细胞、基质以及基质细胞分泌的细胞因子。造血微环境为造血细胞增殖、分化提供必不可少的营养成分、酸碱平衡等。病毒侵入骨髓后可以损伤造血微环境,使骨髓基质中的成纤维细胞合成IL-6 减少,使IL-6 对骨髓造血过程的正调控作用减弱。病毒感染还会造成促红细胞生成素( Epo) 及粒细胞集落刺激因子( G-CSF) 的基因损伤,从而使Epo 、G-CSF 正常合成及功能受到影响,造血细胞生成减少。Chai T等在骨髓造血干细胞培养中加入HBV病毒,发现HBV不仅能感染造血细胞集落,还能感染造血基质细胞,提示病毒感染引起骨髓衰竭的原因需考虑到病毒感染改变了骨髓造血微环境。5、此外,也有研究表明,肝炎后肝功能低下, 不能提供造血所需的营养成分, 或灭活中间代谢产物及解毒功能降低而抑制骨髓造血功能。肝炎前后服用骨髓毒性药物或肝炎干扰了正常雌激素的结合与排泄, 也可抑制骨髓造血功能。有的微环境, 对造5五 展望虽然许多流行病学及实验研究显示病毒感染在再障的发病中可能占有重要地位,但是目前仍缺乏病毒感染导致再障的确凿依据。还需以临床为基础深入开展相关研究,明确病毒感染和再障发病之间的机制。并通过前瞻性研究探究是否存在一种特殊的肝炎病毒(非甲、非乙、非丙、非戊型肝炎)引起再生障碍性贫血,为再生障碍性贫血的治疗提供更多的依据。2013年08月10日 8205 0 2
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陈玲珍主任医师 广州医科大学附属市八医院 血液科 病毒性肝炎和再障的关系已较肯定,称为病毒性肝炎相关性再障,是病毒性肝炎最严重的并发症之一,发生率不到1.0%,占再障患者的3.2%.引起再障的肝炎类型至今尚未肯定,约80%由非甲非乙型肝炎引起,可能为丙型肝炎,其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性再障临床上有两种类型:急性型居多数,起病急,肝炎和再障发病间期平均10周左右,肝炎已处于恢复期,但再障病情重,生存期短,发病年龄轻,大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病;慢性型属少数,大多在慢性乙型肝炎基础上发病,病情轻,肝炎和再障发病间期长,生存期也长。其发病机理仍不清楚.肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用,还可致染色体畸变,并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环.流行病学调查发现,肝炎与再障关系密切:至少2-9%的再障患者发病前有病毒性肝炎史;2%的非甲、非乙型肝炎罹患再障;暴发性血清阴性肝炎肝功能衰竭行肝移植的患者特别是儿童有1/3发生再障,而其他器官移植者无一例发生。HAAA具有以下临床特点:①往往在肝炎发生后1-2个月恢复期时才出现严重的全血细胞减少;②肝炎类型多为非甲、非乙、非丙,非庚型肝炎也是病因之一;③肝炎本身往往较轻,但再障严重,多在一年内死亡,预后很差;④多为年青患者(18-20),小儿很少见,男性多见(占2/3);⑤实验检查有免疫系统激活的标志,对强化的免疫抑制剂治疗反应良好。治疗措施包括有条件者尽早造血干细胞移植,自体免疫细胞治疗,强化的免疫抑制治疗,雄性激素及蛋白同化激素及造血生长因子等综合治疗。2011年12月20日 6968 1 1
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徐文江主任医师 廊坊市中医院 血液科 再生障碍性贫血是由于生物、化学、物理等因素导致造血组织功能减退或衰竭而引起全血细胞减少,临床表现为贫血、出血、感染等症状的一组综合症,是造血系统比较常见的疾病。 现代医学认为再障的发病可能和下列因素有关: 1、药物:药物是最常见的发病因素。 药物性再障有两种类型: (1)和剂量有关,系药物毒性作用,达到一定剂量就会引起骨髓抑制,一般是可逆的,如各种抗肿瘤药。细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞,因此发生全血细胞减少时,骨髓仍保留一定量的多能干细胞,停药后再障可以恢复;白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞,并且也作用于非增殖周期的干细胞,因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外,苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。 (2)和剂量关系不大,仅个别患者发生造血障碍,多系药物的过敏反应,常导致持续性再障。这类药物种类繁多,常见的有氯(合)霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑(甲亢平)、甲巯咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。据国内调查,半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍,并且有剂量-反应关系。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障,氯(合)霉素的化学结构含有一个硝基苯环,其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关,它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶,导致DNA及蛋白质合成减少,也可抑制血红素的合成,幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的,一旦药物停用,血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应,引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月,也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直接损伤干细胞的染色体所致。这类作用往往是不可逆的,即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者,对氯霉素的敏感性增加。 2、化学毒物: 苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定,苯进入人体易固定于富含脂肪的组织,慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓,苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致,后者可作用于造血祖细胞,抑制其DNA和RNA的合成,并能损害染色体。改革开放以来,乡镇企业兴起,由于不注意劳动保护,苯中毒致再障发病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型,也可呈急性严重型,以后者居多。 3、 电离辐射: X线、γ线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射(如放射源事故)可致再障。 4、 病毒感染: 病毒性肝炎和再障的关系已较肯定,称为病毒性肝炎相关性再障,是病毒性肝炎最严重的并发症之一,发生率不到1.0%,占再障患者的3.2%。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定,约80%由非甲非乙型肝炎引起,可能为丙型肝炎,其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性再障临床上有两种类型:急性型居多数,起病急,肝炎和再障发病间期平均10周左右,肝炎已处于恢复期,但再障病情重,生存期短,发病年龄轻,大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病;慢性型属少数,大多在慢性乙型肝炎基础上发病,病情轻,肝炎和再障发病间期长,生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用,还可致染色体畸变,并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环。 5、 免疫因素: 再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等,患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。 6、遗传因素: Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病,有家族性。贫血多发现在5~10岁,多数病例伴有先天性畸形,特别是骨骼系统,如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等,皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高,染色体异常发生率高,DNA修复机制有缺陷,因此恶性肿瘤,特别是白血病的发生率显著增高。10%患儿双亲有近亲婚配史。 7、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH): PNH和再障关系相当密切,20%~30%FNH可伴有再障,15%再障可发生显性PNH,两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH,而再障表现已不明显;或明确地从PNH转为再障,而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞,都可称谓再障-PNH综合征。 8、其他因素: 罕有病例报告,再障在妊娠期发病,分娩或人工流产后缓解,第二次妊娠时再发,但多数学者认为可能是巧合。此外,再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症等。 发病机制是错综合复杂的,有些患者由于干细胞缺陷,有些患者由于造血微环境的损伤,有些患者则由于血中有抑制因子或细胞的抑制作用。再障是一组多种病变,它们的性质不同,治疗的方法、产生的疗效也有差异。 徐文江 廊坊市中医医院血液科 副主任中医师,电话:139306290222010年09月23日 16535 0 0
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徐文江主任医师 廊坊市中医院 血液科 一、发病原因: 再障约50%~75%的病例原因不明为特发性。而继发性主要与药物及其他化学物质。感染及放射线有关。现择要分述于下: 1、药物:药物是最常见的发病因素。药物性再障有两种类型:①和剂量有关。系药物毒性作用。达到一定剂量就会引起骨髓抑制。一般是可逆的。如各种抗肿瘤药。细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞。因此发生全血细胞减少时。骨髓仍保留一定量的多能干细胞。停药后再障可以恢复;白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞。并且也作用于非增殖周期的干细胞。因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外。苯妥英钠。吩噻嗪。硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。②和剂量关系不大。仅个别患者发生造血障碍。多系药物的过敏反应。常导致持续性再障。这类药物种类繁多。常见的有氯(合)霉素。有机砷。阿的平。三甲双酮。保泰松。金制剂。氨基比林。吡罗昔康(炎痛喜康)。磺胺。甲砜霉素。卡比马唑(甲亢平)。甲巯咪唑(他巴唑)。氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。据国内调查。半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍。并且有剂量-反应关系。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障。氯(合)霉素的化学结构含有一个硝基苯环。其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关。它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶。导致DNA及蛋白质合成减少。也可抑制血红素的合成。幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的。一旦药物停用。血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应。引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月。也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直接损伤干细胞的染色体所致。这类作用往往是不可逆的。即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者。对氯霉素的敏感性增加。 氯霉素:是一种具有二氯乙酰基支链的硝基苯化合物。氯霉素与再障发病有密切的相关性。其实际危险性为l/2万~1/3万。比未接触者高l0~20倍。国内多因素分析研究资料表明。发病前1年或半年内有服用氯(合)霉素史者。发生再障的危险性分别为对照组的6倍或33倍。美国医学会药物副反应登记处的资料显示。50%的人用该药后38天内发病。临床有两种类型 : (1)可逆性骨髓抑制:主要是红系造血受抑。可出现血红蛋白。网织红细胞减少。血清铁增高。幼稚红细胞浆及核中出现空泡。线粒体中可染铁积聚。铁动力学研究显示。血浆铁半衰期清除时间延长。骨髓放射性铁摄入减少。肝脏摄取量增加。8天后循环中红细胞放射性铁仍未出现。证明患者存在血红素及血红蛋白合成受抑。 (2)不可逆性再障:1950年报道首例氯霉素所致再障。该病起病隐袭。于接触氯霉素后数周至数月发生再障且与药物剂量。用药时间及给药途径无关。氯霉素可能影响了骨髓造血祖细胞的增殖和成熟。对mRNA形成有竞争性抑制作用。可使线粒体内蛋白合成受损。特别是铁络合酶合成受损。并可抑制CFU-GM生长。更为确切的解释是氯霉素可引起染色体的空泡化。损伤干细胞的基因结构而导致再障。也有人提出氯霉素相关性再障患者或家属骨髓细胞对该药的抑制作用异常敏感。 2、苯:在工业生产和日常生活中。人们与苯(C6H6)及其衍生物有广泛的接触机会。苯具有挥发性。易被吸入人体。在接触苯的人员中血液学异常者较常见。其中:贫血占48%。巨大红细胞增多占47%。血小板减少占33%。白细胞减少占15%。在工作环境较差的制鞋工人中。全血细胞减少占2.7%。严重苯中毒可致再障。近年来国内报道较多。上述中毒表现可在接触苯数周至数年后发生。说明个体间苯中毒的易感性差异较大。有关专家建议。苯作业中蒸气浓度的合理限量应为8h内接触量低于10ppm。20世纪初已发现苯及其衍生物(如三硝基甲苯。六氯化苯等)对骨髓具有毒性作用。其毒性作用主要由各种分解产物所引起。尤其是P-苯基奎宁可显著抑制较分化祖细胞RNA及DNA的合成。并导致染色体异常。 3、病毒性肝炎:1955年Lorenz报道首例病毒性肝炎相关性再障(HAAA)。一般认为病毒性肝炎患者中HAAA的发生率为0.05%~0.9%。在再障患者中的构成比为3.2%~23.9%。80%的HAAA由丙型肝炎病毒引起。少数为乙型肝炎病毒(HBV)所致。Hagler将HAAA分为两型: (1)A型:起病急。病情重。平均年龄20岁。肝炎和再障发病间期平均10周左右。生存期11周左右。HBsAg(-)。约占90%。 (2)B型:起病缓。病情轻。多在慢性肝炎基础上发病。肝炎和再障发病间期平均6.4年。生存期2.9年。HBsAg可(+)。约占10%。 HAAA的发生与肝炎病毒对造血干细胞的直接抑制作用有关。病毒介导的自身免疫异常或产生抗干细胞抗体。病毒损伤骨髓微环境。肝脏解毒功能减退等。在HAAA发病过程中也起一定作用。 4、放射线:放射线诱发的骨髓衰竭是非随机的。具有剂量依赖性。并与组织特异的敏感性有关。造血组织对放射线较敏感。致死或亚致死剂量(4.5~10Gy)的全身照射可发生致死性的急性再障。而极少引起慢性再障。在日本原子弹爆炸幸存者中仅几例发展为迟发的再障。大剂量局部照射也可引起骨髓微环境严重损伤。这种照射剂量大大超过了祖细胞的致死剂量。长期接触小剂量外部照射。如放射科医师或体内留置镭或钍的患者可发生慢性再障。有报道指出。在短期接触放射线后数月至数年可发生再障。放射线主要作用于细胞内的大分子。影响DNA的合成。其生物效应是抑制或延缓细胞增殖。无论全身照射或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭。 5、免疫因素:再障可继发于胸腺瘤。系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。 6、遗传因素:Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病。有家族性。贫血多发现在5~10岁。多数病例伴有先天性畸形。特别是骨骼系统。如拇指短小或缺如。多指。桡骨缩短。体格矮小。小头。眼裂小。斜视。耳聋。肾畸形及心血管畸形等。皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高。染色体异常发生率高。DNA修复机制有缺陷。因此恶性肿瘤。特别是白血病的发生率显著增高。10%患儿双亲有近亲婚配史。 7、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)PNH和再障关系相当密切:20%~30%FNH可伴有再障。15%再障可发生显性PNH。两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH。而再障表现已不明显;或明确地从PNH转为再障。而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞。都可称谓再障-PNH综合征。 8、其他因素: 罕有病例报告。再障在妊娠期发病。分娩或人工流产后缓解。第二次妊娠时再发。但多数学者认为可能是巧合。此外。再障尚可继发于慢性肾功能衰竭。严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症等。 二、发病机制: 再障发病机制极为复杂。目前认为与以下几方面有关。 1、造血干细胞内在增殖缺陷: 是再障主要发病机制。依据如下: (1)再障骨髓中造血干细胞明显减少:干细胞集落形成能力显著降低。异常干细胞可抑制正常干细胞功能。Scope等应用抗CD34及抗CD33单克隆抗体对15例不同严重程度AA患者及11例正常人骨髓单个核细胞(BMMNC)进行双色免疫荧光染色。通过荧光活化细胞分选术(FACS)检测了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖细胞数量。发现AA患者CD34 细胞较正常人减少68%(p<0.01)。CD33 细胞减少47%。CD34 /CD33-。CD34 /CD33 及CD34-/CD33 细胞分别减少67%。80%及44%。应用FACS方法从正常人及AA患者骨髓中分选出CD34+细胞。并将其分别接种到照射过的正常基质细胞上行LTBMC。结果发现AA患者CD34 细胞粒-巨噬细胞集落(CFU-GM)产率为(3.1±1.9)集落/105 CD34 细胞[正常对照为(74±22)集落/105CD34 细胞];爆式红系集落(BFU-E)为(7±8)集落/105 CD34 细胞[正常对照211±65集落/105CD34 细胞]。p均<0.01。 (2)SAA患者DNA修复能力明显降低:用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后仍不能纠正。 (3)部分经免疫抑制剂治疗有效的病例:在长期随访过程中演变为克隆性疾病。如阵发性睡眠性血红蛋白尿症。骨髓增生异常综合征。急性非淋巴细胞白血病。Tichelli等认为SAA经ATG/ALG治疗后8年。上述晚期克隆性疾病的发生率高达57%。 (4)这些患者体内均有一定数量的补体敏感细胞:体外实验也证明再障造血干/祖细胞对补体敏感性增强。 (5)应用3种X-连锁基因(磷酸葡萄糖激酶基因。次黄嘌呤核糖磷酸转移酶基因。用M27β探针检测的DXS255):检测再障发现11.1%~77%的病例为单克隆造血;Josten等用M27β探针测36例女性AA患者。仅l例其全血细胞表现为单克隆型。Kamp等联合应用PGK。H β RT及M27H 3个探针检测了19例AA。18例可进行克隆性分析。其中13例(72.2%)患者为单克隆型。进一步对其中4例进行了研究。分离纯化其髓细胞及淋巴细胞。二者均为单克隆起源。表明累及了早期干细胞。Tsuae等亦联合应用PGK。MBPRT及M27H 3个探针检测了20例儿童AA患者。18例可进行克隆性分析。其中2例(11.1%)粒细胞及成纤维细胞均为单克隆起源。AA克隆性造血并不意味着克隆性增殖。可能反映造血干细胞池的耗竭。出现严重骨髓衰竭。 (6)未经预处理的孪生子之间的骨髓移植(BMT)获得成功。 2、异常免疫反应损伤造血干细胞: 再障患者经免疫抑制治疗后其自身造血功能可能得到改善。此为异常免疫反应损伤造血干细胞最直接的证据。异基因BMT治疗SAA需用免疫抑制剂作预处理才能植活。大量体外实验证明。再障患者T淋巴细胞(主要是CD8 T细胞亚群)与造血功能衰竭密切相关。在急性再障T淋巴细胞常被激活。可抑制自身及异体祖细胞集落形成。Zoumbos等证明。再障患者T4/T8比例倒置。T8细胞活性增加。这种细胞在体外有抑制造血和释放抑制因子的作用。Gascon测定15例再障Tac 细胞。其中11例增高。Tac抗原表达增高提示患者淋巴细胞亚群处于“预激活状态”。Mentzel等分析9例再障患者。发现γδ-T细胞亚群表达δTCSl表型明显增加。Blustone等认为γδ-T细胞尤其是δTCSl-T细胞增高可能对造血起抑制作用。再障患者血清干扰素(IFN-γ)。肿瘤坏死因子(TNF-α)及白细胞介素-2(IL-2)等造血负调控因子水平多增高。患者骨髓细胞中IFN-γ基因表达增强。个别再障患者体内可检测到抑制自身造血祖细胞生长的抗体。干细胞抑制因子(SCI)RNA转录水平显著增高。Plantanias等发现。对免疫治疗有效的再障患者。体内IFN-γ明显减少。体外以抗体中和内源性IFN-γ或IFN-α后可使患者骨髓CFU-GM产率成倍恢复。登革热病毒感染后释放IFN-γ。引起淋巴毒反应。使干细胞受损而出现再障。Shinjinakai等用PCR检测23例再障单个核细胞中细胞抑制因子的基因表达。发现IFN-γmRNA在再障患者中有明显表达。且与输血无关。转化生长因子(TGF-β)是生理性造血负调节的核心因子。对造血前体细胞起可逆性的抑制作用。其特点是选择性地抑制依赖IL-3。GM-CSF。IL-6和IL-9等造血因子的造血前体细胞的增殖和分化。近年来认识到许多白细胞介素参与造血过程。有的起CSF辅助因子的作用。有的则本身有集落刺激因子活性。Nakao等检测17例再障。发现10例IL-1显著减少。其中9例为SAA。部分再障患者IL-2显著增加。部分患者IL-3(SCF)明显减少。近来国外有用IL-1和IL-3以及用抗IL-2受体的单抗治疗再障的报道。自然杀伤细胞(NK)可以抑制较成熟的造血祖细胞集落生长。人体NK细胞还具有产生IL-2/IFN-γ。IL-1及CSF等多种淋巴因子的能力。Yashhiro等检测12例再障外周血NK细胞活性减低。上述结果说明再障发病与免疫机制有一定关系。但免疫抑制剂不能完全治愈再障这一事实。说明再障并非经典的自身免疫性疾病。异常免疫反应只是再障发病因素之一。 3、造血微环境支持功能缺陷: 造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子。起支持造血细胞增殖及促进各种细胞生长发育的作用。目前尚无充分证据表明再障患者骨髓基质缺陷。但发现再障骨髓成纤维细胞集落形成单位(CFU-F)和基质细胞产生的集落刺激活性(CSA)降低。中国医学科学院血液学研究所观察到再障骨髓基质细胞萎缩。脂肪化。CFU-F减少。急性再障较慢性再障损伤更严重。多数体外试验表明。再障骨髓基质细胞生成造血生长因子(HGF)并无异常。AA患者血及尿中红细胞生成素(EPO)。粒-巨噬细胞系集落刺激因子(GM-CSF)。粒细胞系集落刺激因子(G-CSF)及巨噬细胞系集落刺激因子(M-CSF)水平增高;但AA患者IL-1生成减少。有研究证实AA患者造血干/祖细胞。尤其是BFU-E对EPO。EPO+IL-3及EPO+SCF反应性明显低于正常对照。甚至缺乏反应性。Wodnar-Filipowicz等检测了32例SAA患者血清可溶性干细胞因子(SCF)水平。发现SAA患者血清SCF水平低于正常对照者。但二者差异无显著性。血清SCF。水平高者预后更好。如果AA是由于HGF缺乏所致。那么理论上HGF就可以治愈AA。事实上。大量临床治疗结果表明。HGF(包括SCF)只能一过性升高患者外周血细胞水平。并不能改变疾病的自然病程。部分患者对HGF治疗根本无效。虽然造血微环境不是引起AA的始因。但可加重病情。 4、遗传倾向: 再障常有HLA-DR2型抗原连锁倾向。儿童再障HLA-DPW3型抗原显著增高。患者家属中常有造血祖细胞增殖能力明显降低。并可见家族性再障。再障患者对氯霉素易感性受遗传控制。对其他毒物或病毒易感性也可能与遗传因素有关。上述现象说明。少部分再障存在“脆弱”骨髓造血功能遗传倾向。 徐文江 廊坊市中医医院血液科副主任中医师,电话:139306290222010年05月31日 28705 0 0
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2010年05月21日 4575 0 0
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2010年04月26日 9859 0 6
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练诗梅主任医师 大连理工大学附属中心医院 血液内科 血液病以其病情复杂、顽固、难治、死亡率高等特点成为医学界的一块”坚冰”。引起血液病的原因很多,临床观察发现少数人是因用药不当引起血液病的。了解这些药物与血液病的关系.对预防某些血液病来说是极为重要的(1)再生障碍性贫血常用的大部分抗癌药物都有抑制骨髓造血的副作用,且与剂量相关,如阿霉素、阿糖胞苷、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥等。有的药物在正常剂量时对大多数人无害.却会引起某些人的再生障碍性贫血(与剂量关系不大),如氯霉素、磺胺类药物、等。(2)血小板减少及止血机能障碍有些药物可引起骨髓再生不良,直接破坏血小板或免疫性血小板减少。常用药物有利福平、解热镇痛药、磺胺类药物、抗糖尿病药物、镇静药、双氢克尿噻、地高辛、、甲基多巴、乙琥胺、灭滴灵、先锋霉素、红霉素等。有些药物可使血小板功能发生障碍,影响止血机能。如消炎痛、阿司匹林、双香豆素等。当血小板减少或功能出现障碍时可出现皮肤紫癜、黏膜出血,严重者可发生内脏出血。(3)过敏性紫癜由于对某些药物过敏,引起毛细血管壁的渗透性和脆性增高,出现过敏性紫癜,常常表现为皮肤紫癜,也可有腹痛、关节痛等症状。较为常见的药物有抗生素、磺胺类、解热镇痛类药物如链霉素、异烟肼、阿司匹林、安乃近等。(4)白细胞减少由于某些药物作用于骨髓、对造血功能的抑制或导致成熟障碍等,可引起白细胞减少、中性粒细胞减少,严重者可致粒细胞缺乏而致严重感染,危及生命。较为常见药物有氯霉素、保泰松、消炎痛、磺胺药、速效感冒胶囊、甲灭酸、氯奎宁,治疗甲状腺机能亢进的药物有机砷等。(5)贫血引起贫血的主要药物有氨基水杨酸、苯妥因钠、抗癫痫药、抗疟药、磺胺药、抗结核药以及叶酸、卡马西平等。(6)急性白血病现已知道烷化剂、氯霉素、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂、乙双吗啉、乙亚胺等均可引起急性白血病(血癌),病人可以出现贫血、发热、出血、肝脾及淋巴结肿大等症状,危及生命。有些药物对血液影响很大,但在应用前,患者还不能确定.而一旦引起血液的损害.往往又很难治疗.因此.患者千万不要乱用上述药,患病时应按医嘱用药。2008年06月27日 15467 3 4
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