-
岳耀先主治医师 山东大学齐鲁医院(青岛) 神经内科 这是一位65岁男性,因“四肢无力21年,加重2月”于2021-4-8入院 患者在21年前出现四肢无力、易疲劳,逐渐加重,有“晨轻暮重”情况;16年前外院新斯的明试验阳性,诊断为重症肌无力,起初未服药;14年前四肢无力加重出现吞咽困难后,开始口服激素、溴吡斯的明、甲氨蝶呤,症状改善,曾经停药;4年前劳累后出现蹲起不能、抬头吞咽费力、呼吸费力,外院行重频电刺激提示低频递减阳性,仍符合重症肌无力诊断,给予激素、环磷酰胺、他克莫司治疗后,症状改善不明显。长期口服泼尼松6-8片,血糖非常高,近2月症状再次加重。 入院后我们首先复核了疲劳试验、新斯的明试验、RNS的结果,均为阳性,符合重症肌无力的诊断标准,效果不好是不是合并了类固醇肌病?我们完善了肌肉活检,结果印证了我们的猜想——长期吃激素导致了患者的类固醇肌病,同样可表现为四肢无力的症状,治疗方案是:逐步减量激素。 但患者的重症肌无力致病抗体检测结果是阴性,这属于罕见情况,因为在全身型重症肌无力患者中,AChR阳性约占85-90%,MuSK阳性约占1-4%,LRP4阳性约占1-5%,这三种抗体全阴性的全身型患者少之又少,结合患者长期依赖溴吡斯的明且免疫治疗效果欠佳,我们给患者送检了基因,结果竟为编码AChR的基因突变导致的先天性肌无力综合征!免疫治疗无效,我们更换了对症治疗药物,患者目前症状明显好转,已停用激素。 先天性肌无力综合征指编码神经肌肉接头组分蛋白的基因突变所致的肌无力,目前已发现30多个致病基因,本病多见于儿童和青少年,像本例患者44岁起病的先天性肌无力综合征相当罕见。这个病人让我们印象深刻,因为他完全符合中国重症肌无力指南制定的诊断标准,也只是严重的病情与抗体阴性结果不符、且免疫药物疗效欠佳这2个线索让我们想到要去查基因,若是能早发现,或许患者不用多吃那么多激素,同时避免糖尿病等并发症。另一个角度讲,我们更加重视抗体检测结果:眼肌型患者在起病初期大约50%的阳性率,全身型患者约80%的阳性率,用灵敏、可靠的检测方法,尽可能拿到抗体的结果,也是坐实患者诊断、避免误诊的必要步骤。最后放一张国内外指南推荐的诊断标准,细细想,如果敏感可靠的方法检测出抗体阴性,怎么能说患者得的是一个典型的自身免疫病呢2021年07月26日 1146 0 4
-
陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 中国神经免疫学神经病学俱乐部2月1日重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)抗体是最常见的致病性抗体;此外,针对突触后膜其他组分,包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase,MuSK)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low-density lipoprotein receptor-related protein 4,LRP4)及兰尼碱受体(RyR)等抗体陆续被发现参与MG发病,这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。目前,MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins,IVIG)、血浆置换(plasma exchange,PE)以及胸腺切除为主。MG全球患病率为(150-250)/百万,预估年发病率为(4-10)/百万。我国MG发病率约为0.68/10万,女性发病率略高;住院死亡率为14.69‰,主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病,30岁和50岁左右呈现发病双峰,中国儿童及青少年MG(juvenile myasthenia gravis,JMG)患病高达50%,构成第3个发病高峰;JMG以眼肌型为主,很少向全身型转化。最新流行病学调查显示,我国70-74岁年龄组为高发人群。近年来,在MG诊疗方面取得了众多进展,积累了更多循证医学证据。为此,中国免疫学会神经免疫分会基于近5年国内外文献中的最新证据,参考相关国际指南,反复讨论,在对中国MG诊治指南(2015)更新修订的基础上编写了本指南。新指南采用MGFA临床分型替代Osserman分型,旨在对疾病严重程度进行量化评估;提出MG亚组分类,指导精准化治疗;对治疗目标进行了定义;针对胸腺切除,利妥昔单抗、依库珠单抗等生物制剂的应用,眼肌型MG(ocular MG,OMG)早期免疫抑制治疗以及免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitors,ICIs)治疗相关MG等方面提出了新的建议。1临床表现、分型及亚组分类1.1 临床表现全身骨骼肌均可受累,表现为波动性无力和易疲劳性,症状呈“晨轻暮重”,活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累,表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视,是MG最常见的首发症状,见于80%以上的MG患者。面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累可出现抬头困难或不能。肢体无力以近端为著,表现为抬臂、梳头、上楼梯困难,感觉正常。呼吸肌无力可致呼吸困难。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力;脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累。肌无力常从一组肌群开始,逐渐累及到其他肌群,直到全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展,发生肌无力危象。1.2 美国重症肌无力基金会(myastheniagravisfoundationofAmerica,MGFA)临床分型 旨在评估疾病严重程度,指导治疗及评估预后(表1)。疾病严重程度可根据定量MG评分(quantitative MG score,QMGS)评估(表2)。1.3 MG亚组分类及临床特点 MG临床表现具有极大异质性,以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类,对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义(表3)。1.3.1 OMG:MGFA I型,可发生于任何年龄阶段。我国儿童及JMG以眼肌型为主,很少向全身型转化。成人发病的OMG,在眼肌症状出现2年内容易向全身型转化,亚裔人群2年自然转化率为23%-31%,低于西方人群(50%-80%);合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激(RNS)结果、AChR抗体阳性、病情严重的OMG更易发生转化。早期免疫抑制治疗减少OMG继发转化,部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解。1.3.2 AChR-全身型MG(generalized MG,GMG):该类患者血清AChR抗体阳性,无影像学怀疑或病理确诊的胸腺瘤;依据发病年龄可分为早发型MG(early-onset myasthenia gravis,EOMG)及晚发型MG(late-onset myasthenia gravis,LOMG)。EOMG是指首次发病在50岁之前,女性发病略高于男性,常合并胸腺增生,胸腺切除可获益,与HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病风险基因相关;LOMG是指首次发病在50岁以后,男性发病略高于女性,胸腺萎缩多见,少数伴胸腺增生的患者胸腺切除可能获益。1.3.3 MuSK-MG:大约在1%-4%的MG患者血清中可检测到MuSK抗体,与AChR抗体(IgG1和IgG3)不同,绝大多数MuSK抗体属于IgG4亚型,其与AChR-IgG极少同时出现。MuSK-MG受累肌群较局限,以球部、颈部及呼吸肌受累为主,其次为眼外肌、四肢肌,主要表现为球麻痹、面颈肌无力。MuSK-MG与HLA-DQ5相关,通常不伴胸腺异常。1.3.4 LRP4-MG:在1%-5%的MG以及7%-33%的AChR、MuSK抗体阴性MG患者可检测出LRP4抗体。LRP4-MG的临床特点尚不完全明确,有研究表明该亚组患者临床症状较轻,部分患者可仅表现为眼外肌受累,很少出现肌无力危象;也有研究发现,LRP4抗体阳性患者均为GMG,表现为严重的肢带肌无力和/或进行性延髓麻痹。目前研究尚未发现LRP4-MG伴有胸腺异常。1.3.5 抗体阴性MG:极少部分患者血清无上述可检测到的抗体,包括AChR、MuSK及LRP4抗体,称为抗体阴性MG。1.3.6 胸腺瘤相关MG:约占MG患者的10%-15%,属于副肿瘤综合征,任何年龄均可发病,相对发病高峰在50岁左右。绝大多数胸腺瘤相关MG可检测出AChR抗体,除此之外,多合并连接素(Titin)抗体及RyR抗体,胸腺瘤相关MG病情略重,需要更长疗程免疫抑制治疗。2MG辅助检查2.1 药理学检查甲硫酸新斯的明试验:成人肌肉注射1.0-1.5mg,同时予以阿托品0.5mg肌肉注射,以消除其M胆碱样不良反应;儿童可按体重0.02-0.04mg/kg,最大用药剂量不超1.0mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准,选取肌无力症状最明显的肌群,记录1次肌力,注射后每10min记录1次,持续记录60min。以改善最显著时的单项绝对分数,按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=(试验前该项记录评分-注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分×100%。相对评分≤25%为阴性,25%-60%为可疑阳性,≥60%为阳性。2.2 电生理检查2.2.1 RNS:采用低频(2-3Hz)重复电刺激神经干,在相应肌肉记录复合肌肉动作电位(compound muscle action potentials,CMAP)。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3s,结果以第4或第5波与第1波的波幅比值进行判断,波幅衰减10%以上为阳性,称为波幅递减。部分患者第4波后波幅不再降低和回升,形成U字样改变。服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药12-18h后进行检查,但需充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS(30-50Hz)或者大力收缩后10s观察CMAP波幅变化,递增100%以上为异常,称为波幅递增。2.2.2 单纤维肌电图(SFEMG):使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长来反映NMJ处的功能,通过测定“颤抖”(Jitter)研究神经-肌肉传递功能。“颤抖”一般为15-35μs,超过55μs为“颤抖增宽”,一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55μs则为异常。检测过程中出现阻滞(block)也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段,敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响,主要用于OMG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。2.3 血清抗体检测2.3.1 抗AChR抗体:约50%-60%的OMG、85%-90%的GMG血清中可检测到AChR抗体。需注意的是AChR抗体检测结果为阴性时不能排除MG诊断。放射免疫沉淀法(radioimmunoprecipitation assay,RIA)是AChR抗体的标准检测方法,可进行定量检测。ELISA法较RIA法敏感性低。2.3.2 抗MuSK抗体:在10%-20%的AChR抗体阴性MG患者血清中可检测到MuSK抗体,标准检测方法为RIA或ELISA。2.3.3 抗LRP4抗体:在7%-33%的AChR、MuSK抗体阴性MG患者中可检测出LRP4抗体。2.3.4 抗横纹肌抗体:包括抗Titin和RyR抗体。Titin抗体通常采用ELISA法检测,RyR抗体可采用免疫印迹法或ELISA法检测。2.4 胸腺影像学检查约80%左右的MG患者伴有胸腺异常,包括胸腺增生及胸腺瘤。CT为常规检测胸腺方法,胸腺瘤检出率可达94%;MR有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生;必要时可行CT增强扫描;PET-CT有助于区别胸腺癌和胸腺瘤。2.5 合并其他自身免疫性疾病检测 MG患者可合并其他自身免疫病,如自身免疫性甲状腺疾病,最常见的是Graves病,其次为桥本甲状腺炎。OMG合并自身免疫性甲状腺疾病比例更高,因此,MG患者需常规筛查甲状腺功能及甲状腺自身抗体、甲状腺超声检查观察有无弥漫性甲状腺肿大,以及其他自身免疫性疾病相关抗体检测。3诊断与鉴别诊断3.1 诊断依据在具有典型MG临床特征(波动性肌无力)的基础上,满足以下3点中的任意一点即可做出诊断,包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗AChR等抗体检测。同时需排除其他疾病。所有确诊MG患者需进一步完善胸腺影像学检查(纵隔CT或MRI),进一步行亚组分类。3.2 鉴别诊断3.2.1 与OMG的鉴别诊断:(1)眼睑痉挛:发病年龄较大,表现为过度瞬目动作,可伴有眼部干燥、刺激感(需排除干燥综合征),可能会出现长时间闭眼,误认为是上睑下垂;强光刺激可加重眼睑痉挛,患者需长期戴墨镜;触摸眼角、咳嗽和说话时眼睑痉挛可得到意外改善。氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治疗有效。(2)Miller-Fisher综合征:属于Guillain-Barré综合征变异型,表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失,也可表现为单纯的眼外肌麻痹型,易误诊为MG;肌电图检查示神经传导速度减慢,脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象,部分患者血清可检测出抗GQ1b抗体或GT1a抗体。(3)慢性进行性眼外肌麻痹(chronic progressive external ophthalmoplegia,CPEO)或Kearn-Sayre综合征(KSS):属于线粒体脑肌病,CPEO表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹,可伴近端肢体无力。若同时合并视网膜色素变性、小脑萎缩以及心脏传导阻滞,即为KSS综合征。肌电图检查示肌源性损害,少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高,肌肉活检和基因检查有助于确诊。(4)眼咽型肌营养不良(oculopharyngeal muscular dystrophy):为常染色体显性遗传,存在家族史;表现为老年起病的无波动性对称性眼睑下垂,斜视明显,但无复视,逐渐出现吞咽困难、构音障碍。肌电图检查提示肌源性损害。血清肌酶多正常或轻度增高,肌肉活检和基因检测有助于诊断。(5)脑干病变:包括脑干缺血性卒中、肿瘤、副肿瘤综合征、Wernicke脑病、视神经脊髓炎谱系疾病、Bickerstaff脑干脑炎及其他感染性脑炎,均可以急性双睑下垂为首发症状,易于与MG混淆,结合病史、头颅MRI以及特异性抗体检测有助于明确诊断。(6)眶内占位病变:如眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等,可表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。(7)脑神经麻痹(III、IV、VI):一侧海绵窦感染、肿瘤、非特异性炎症、颈内动脉海绵窦瘘均可表现为单侧眼睑下垂、眼外肌麻痹伴疼痛,头颅MRI及脑脊液检查有助于鉴别诊断。此外,糖尿病也可引起单纯动眼神经或外展神经麻痹。(8)Graves眼病:属于自身免疫性甲状腺疾病,表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩,不伴眼睑下垂。眼眶CT或MRI检查显示眼外肌肿胀,甲状腺功能亢进或减退,抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒体抗体或抗促甲状腺激素受体抗体阳性。(9)先天性肌无力综合征(congenital myasthenic syndromes,CMS):是一组罕见的由编码NMJ结构及功能蛋白的基因突变所致NMJ传递障碍的遗传性疾病,依据突变基因编码蛋白在NMJ的分布,CMS可分为突触前、突触以及突触后突变。CMS临床表现异质性很大,极易被误诊为抗体阴性的MG、线粒体肌病等。多在出生时、婴幼儿期出现眼睑下垂、睁眼困难、喂养困难及运动发育迟滞等症状。青春期逐渐出现眼球固定,与MG在临床及电生理表现类似,鉴别主要依靠血清学抗体检测及全外显子测序。3.2.2 与GMG的鉴别诊断:(1)Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS):是免疫介导的累及NMJ突触前膜电压门控钙通道(voltage-gated calcium channel,VGCC)的疾病,属于神经系统副肿瘤综合征,多继发于小细胞肺癌,也可继发于其他神经内分泌肿瘤。临床表现:四肢近端对称性无力,腱反射减低,以口干为突出表现的自主神经症状,极少出现眼外肌受累,腱反射在运动后可短暂恢复,其他自主神经症状如便秘、性功能障碍、出汗异常较少见。RNS为低频刺激(2-3Hz)出现CMAP波幅递减大于10%;高频刺激(20-50Hz)或者大力收缩后10sCMAP波幅递增大于60%或100%。血清VGCC抗体多呈阳性,合并小细胞肺癌的LEMS可同时出现SOX-1抗体阳性。(2)运动神经元病(进行性延髓麻痹):尤其需与MuSK-MG相鉴别,患者均以延髓症状为突出表现,进行性延髓麻痹可出现上运动神经元损害证据;若患者病程较长,病程中出现眼睑下垂及复视,缺乏上运动神经元损害的证据,需警惕有无MuSK-MG的可能,建议行MuSK抗体检测。(3)CMS:CMS临床表现异质性大,DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突变所致CMS几乎不出现眼外肌麻痹。GFPT1突变所致CMS可表现为四肢肌易疲劳,肌活检可见管聚集或空泡样改变,GMPPB突变所致CMS血清肌酶明显升高,肌活检提示为肌营养不良样改变;CMS肌电图可表现为肌源性损害。因此,肌肉活检及高通量全外显子测序有助于确诊。(4)肉毒中毒:由肉毒杆菌毒素累及NMJ突触前膜所致,表现为眼外肌麻痹以及吞咽、构音、咀嚼无力,肢体对称性弛缓性瘫痪,可累及呼吸肌。若为食物肉毒毒素中毒,在肌无力之前可出现严重恶心、呕吐。瞳孔扩大和对光反射迟钝、四肢腱反射消失、突出的自主神经症状有助于将肉毒中毒与MG鉴别。电生理检查结果与LEMS相似:低频RNS可见波幅递减,高频RNS波幅增高或无反应,取决于中毒程度。对血清、粪便及食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定可明确诊断。(5)Guillain-Barré综合征:为免疫介导的急性炎性脱髓鞘性周围神经病,表现为弛缓性肢体无力,感觉丧失、腱反射减低或消失。肌电图示运动感觉神经传导末端潜伏期延长,传导速度减慢,传导波幅降低;脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象。咽颈臂丛型Guillain-Barré综合征(PCB)以球麻痹、抬颈及双上肢近端无力为主要表现,易误诊为MG,尤其是MuSK-MG。PCB多有前驱感染病史,查体可见双上肢腱反射减低或消失,脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象,血清抗GT1a抗体可呈阳性,与Fisher综合征共病时,GQ1b抗体也可呈阳性。(6)慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病:免疫介导的慢性运动感觉周围神经病,表现为弛缓性四肢无力,套式感觉减退,腱反射减低或消失。肌电图示运动、感觉神经传导速度减慢,波幅降低和传导阻滞。脑脊液可见蛋白-细胞分离现象,周围神经活检有助于诊断。(7)炎性肌病:多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变,表现为进行性加重的弛缓性四肢无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。血肌酶明显升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。(8)代谢性肌病:如肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病表现为弛缓性四肢无力,不能耐受疲劳,腱反射减低或消失,伴有其他器官损害。肌电图示肌源性损害。血肌酶正常或轻微升高。肌活检及基因检测有助于诊断。4MG治疗4.1 治疗目标及相关定义4.1.1 治疗目标:依据MGFA对MG干预后状态(post-intervention status)的分级(表4),达到微小状态(minimal manifestation status,MMS)或更好,治疗相关副作用(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)≤1级。4.1.2 相关定义:(1)MMS:没有任何因肌无力引起的功能受限,经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力。(2)CTCAE1级:该治疗未引起临床症状或症状轻微,不需要干预。(3)危象前状态(impending myasthenic crisis):MG病情快速恶化,依据临床医生的经验判断,数天或数周内可能发生肌无力危象(manifest myasthenic crisis)。危象前状态的及时识别、干预可避免肌无力危象的发生。(4)肌无力危象:MG病情快速恶化,需要立即开放气道,辅助通气;或者MGFA分型为V型。(5)难治性MG(refractory MG):对于难治性MG尚无统一的标准,基于现有研究证据定义为:传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂(足量、足疗程)治疗无效,干预后状态为无变化或者加重;不能耐受免疫抑制剂的副作用或有免疫抑制剂使用禁忌证,需要反复给予IVIG或者PE以缓解病情;或病程中反复出现肌无力危象。4.2 急性加重期治疗IVIG与PE主要用于病情快速进展、危及生命的情况,如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗,可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。为达到持续缓解,可同时启动免疫抑制治疗(非激素类免疫抑制剂),因激素早期可一过性加重病情,甚至诱发肌无力危象,于IVIG与PE使用后症状稳定时添加激素治疗。IVIG多于使用后5-10d左右起效,作用可持续2个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。(1)IVIG使用方法:按体重400mg/(kg·d)静脉注射5d。副作用包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等,伴有肾功能损害的患者禁用。(2)PE使用方法:剂量为1.0-1.5倍总血浆容量,在10-14d内进行3-6次置换,置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效,作用可持续1-2个月。副作用包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE,宜在感染控制后使用;如PE期间发生感染则要积极控制感染,并根据病情决定是否继续进行PE。IVIG与PE在严重MG中的疗效相当,但需注意的是使用IVIG治疗后4周内不建议进行PE,这可能影响IVIG的效果。IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定,对于MuSK-MG,推荐使用PE。此外,IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者。4.3 药物治疗4.3.1 胆碱酯酶抑制剂——症状性治疗:最常用的是溴吡斯的明,其是治疗所有类型MG的一线药物,可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。溴吡斯的明应当作为MG患者初始治疗的首选药物,依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。用法:一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg(儿童根据具体年龄使用),口服,3-4次/d,全天最大剂量不超过480mg。应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用,达到治疗目标时可逐渐减量或停药。溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等。妊娠期使用溴吡斯的明是安全有效的。4.3.2 免疫抑制治疗:免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂,如硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、他克莫司(tacrolimus,FK-506)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)、环孢素、甲氨蝶呤(methotrexate)及环磷酰胺(cyclophosphamide)。非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。值得注意的是:目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效,因此,药物选择尚无统一标准,更多依赖于临床医生的经验。(1)糖皮质激素:目前仍为治疗MG的一线药物,可使70%-80%的患者症状得到明显改善。主要为口服醋酸泼尼松以及甲泼尼龙。醋酸泼尼松按体重0.5-1.0mg/(kg·d)清晨顿服,最大剂量不超过100mg/d(糖皮质激素剂量换算关系为:5mg醋酸泼尼松=4mg甲泼尼龙),一般2周内起效,6-8周效果最为显著。75%轻-中度MG对200mg泼尼松具有很好反应,以20mg起始,每5-7d递增10mg,至目标剂量。达到治疗目标后,维持6-8周后逐渐减量,每2-4周减5-10mg,至20mg后每4-8周减5mg,酌情隔日口服最低有效剂量,过快减量可致病情复发。为避免口服大剂量激素,治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用,可更快达到治疗目标。使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化,约40%-50%的患者在服药2-3周内症状一过性加重并有可能诱发肌无力危象,尤其是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者,使用糖皮质激素早期更容易出现症状加重,因此,对上述患者应慎用糖皮质激素,可先使用IVIG或PE使病情稳定后再使用糖皮质激素,并做好开放气道的准备。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等,应引起高度重视。及时补充钙剂和双磷酸盐类药物可预防或减轻骨质疏松,使用抑酸类药物可预防胃肠道并发症。(2)AZA:与糖皮质激素联合使用,有助于激素减量以及防止疾病复发,作为GMG及部分OMG的一线用药。AZA起效较慢,多于服药后3-6个月起效,1-2年后可达全效,可使70%-90%的MG患者症状得到明显改善。使用方法:从小剂量开始,50mg/d,每隔2-4周增加50mg,至有效治疗剂量为止[儿童按体重1-2mg/(kg·d),成人2-3mg/(kg·d),分2-3次口服]。如无严重或/和不可耐受的不良反应,可长期服用。主要副作用包括骨髓抑制(白细胞减少、贫血、血小板减少)、肝功损害、脱发、流感样症状及消化道症状等,多发生在启动治疗的6周左右。硫代嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase)表型或基因型检测可预测服用AZA过程中白细胞减少的风险。长期服用AZA,应密切监测血常规和肝肾功能,服药第1个月,每周监测血常规及肝肾功能;服药后前6个月,应每个月监测血常规及肝肾功能;此后每3个月监测血常规及肝肾功能。若白细胞计数低于4.0×10^9/L,应将AZA减量;若白细胞计数低于3.0×10^9/L或肝功能检测指标为正常值上限的3倍,应立即停药。(3)他克莫司:与环孢素作用机制相似,通过抑制钙神经素发挥免疫调节作用,耐受性较好,肾毒性小。他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者,特别是RyR抗体阳性者。他克莫司起效快,一般2周左右起效,疗效呈剂量依赖性。使用方法:3.0mg/d,分2次空腹口服,或按体重0.05-0.10mg/(kg·d)。建议:可于服药或者调整药物剂量3-4d后筛查血药浓度,理想谷浓度为2-9ng/mL。研究表明,他克莫司谷浓度≥4.8ng/mL,92%的患者可达到MMS或更好状态。主要副作用包括血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制。(4)MMF:作用机制同AZA,更安全,耐受性好,长期使用可使大多数患者达到MMS或更好状态。使用方法:起始剂量0.5-1.0g/d,分2次口服;维持剂量1.0-1.5g/d,症状稳定后每年减量不超过500mg/d,突然停药或快速减量可导致病情复发及恶化。MMF不可与AZA同时使用。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应,白细胞减低,泌尿系统感染及病毒感染等。用药后的前6个月,每个月监测血常规及肝肾功,此后每3个月监测血常规及肝肾功能。MMF具有致畸性,备孕或怀孕妇女禁用。(5)环孢素:通过干扰钙调神经磷酸酶信号,抑制包括白细胞介素2(IL-2)和γ干扰素在内的促炎细胞因子分泌,从而发挥免疫抑制作用。3-6个月起效,用于对激素及AZA疗效差或不能耐受其副作用的患者。环孢素早期与激素联合使用,可显著改善肌无力症状,并降低血中AChR抗体滴度,但肾毒性较大。使用方法:按体重2-4mg/(kg·d)口服,使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度,推荐血药浓度为100-150ng/mL,并根据浓度调整环孢素剂量。主要副作用包括肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1次,严密监测血压。因环孢素肾毒性较大以及和其他药物之间存在相互作用,不作为首选推荐。(6)环磷酰胺:用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性及伴胸腺瘤的MG。与激素联合使用可显著改善肌无力症状,并在6-12个月时使激素用量减少。使用方法:成人静脉滴注400-800mg/周,或分2次口服,100mg/d,直至总量10-20g,个别患者需要服用到30g;儿童按体重3-5mg/(kg·d)分2次口服(不大于100mg),好转后减量,2mg/(kg·d)。儿童应慎用。副作用包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸以及远期肿瘤风险等。每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能。(7)甲氨蝶呤:作为三线用药,用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性或伴胸腺瘤的MG。使用用法:口服,每周10mg起始,逐步加量至20mg/周,如不能耐受口服制剂产生的消化道不良反应,也可选择肌肉注射制剂,一般肌肉注射可使患者耐受更高的剂量。副作用包括胃肠道反应及肝功能异常,可伴发口腔炎、皮疹、肺纤维化、白细胞减低。治疗时需同时添加叶酸1mg/d预防口腔炎,并应密切关注骨髓抑制及肝功损害等副作用。甲氨蝶呤有生殖致畸性,怀孕或备孕妇女禁用。4.4 靶向生物制剂 目前临床上用于MG治疗的靶向生物制剂包括已经被美国食品和药物监督管理局(FDA)批准使用的靶向补体的依库珠单抗(eculizumab),以及适应证外用药的靶向B细胞的利妥昔单抗(rituximab,RTX)。此外,一些靶向免疫系统不同组分的生物制剂仍在临床前研究,如靶向B细胞激活因子(B lymphocyte stimulating factor,BLyS)的Belimumab以及靶向FcRn的Efgartigimod等。4.4.1 靶向B细胞治疗:RTX为人鼠嵌合的单克隆抗体,通过靶向B细胞膜分子CD20实现特异性清除B细胞,用于对激素和免疫抑制剂疗效差的难治性GMG,特别是MuSK-MG,对部分AChR-MG有效。RTX用药方案目前尚无统一标准,通常为诱导治疗序贯维持治疗。临床推荐诱导方案包括标准方案及低剂量方案。(1)标准方案:诱导剂量按体表面积375mg/m2,间隔1周给药1次,连续给药4周,序贯给药1g,间隔2周治疗1次,共2次;(2)低剂量方案包括:按体表面积375mg/m2,间隔2周给药1次,共2次或100+500mg单次治疗。维持剂量为按体表面积375-750mg/m2。通常在给药后第4周,患者外周血B细胞比例可降至0,1次给药为1个循环,作用可维持6个月,6个月后B细胞开始爬升。维持治疗更多为经验性治疗,有医生建议临床复发时追加RTX治疗,也有医生建议每隔6个月给予一次RTX治疗。CD27+记忆B细胞的监测有助于判断疾病复发以及指导RTX追加给药。RTX主要副作用包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。4.4.2 补体抑制剂:补体在AChR-MG发病中发挥着重要作用。依库珠单抗为靶向补体级联反应的关键组分补体C5的人源化单克隆抗体,可有效抑制C5激活。一项关于依库珠单抗在MG有效性及安全性的III期临床研究(REGAIN identifier:NCT01997229)以及其开放性扩展研究显示:依库珠单抗对其他免疫抑制治疗无效的AChR抗体阳性GMG(AChR-GMG)有显著疗效,56%的患者可达到MMS或药物缓解。2017年FDA批准依库珠单抗用于AChR-GMG成年患者的治疗,其价格昂贵,建议用于中重度、难治性MG。Zilucoplan为另一类靶向补体C5的大环肽类新型抑制剂,可特异性结合C5,阻止C5裂解为C5a和C5b,同时可阻止C5b和C6的结合,双重作用可有效阻止补体级联反应。与依库珠单抗不同的是,Zilucoplan是一种可以自我给药的皮下注射制剂。研究表明(NCT03315130)Zilucoplan可使中重度AChR-GMG症状得到快速且持续的缓解。4.4.3 其他生物制剂:(1)Belimumab:以BLyS为靶点的人源化IgG1-λ单克隆抗体,BLyS在B细胞激活、成熟及存活中发挥关键作用。Belimumab能够清除所有的浆细胞、激活B细胞及天然B细胞,但不能清除记忆B细胞。一项观察Belimumab在AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、随机双盲安慰剂对照研究(NCT01480596)结果显示,接受Belimumab治疗组在12-24周症状达到持续缓解的比例较安慰剂组更高。(2)Efgartigimod(ARGX-113):靶向FcRn的抗体片段,其与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体的Fc部分,Efgartigimod通过与FcRn结合阻断IgG循环,导致引起自身免疫疾病IgG抗体的快速消耗。Efgartigimod在MG治疗中的二期临床试验已经完成,与安慰剂比较,Efgartigimod可明显改善MG临床症状(NCT02965573);关键性III期临床试验(ADAPT)结果显示,67.7%接受Efgartigimod治疗的AChR-GMG患者达到治疗终点(NCT03669588)。4.5 胸腺切除4.5.1 伴胸腺瘤MG:合并胸腺瘤的MG应尽早行胸腺切除手术,经胸骨正中入路扩大胸腺切除已成为治疗胸腺瘤及合并胸腺增生MG的标准手术方式。扩大胸腺切除指的是在不损伤喉神经、左侧迷走神经及膈神经的前提下,安全切除肿瘤及异位的胸腺组织。异位胸腺组织大多数存在于前纵隔脂肪中,除此之外,还包括位于包膜、侧甲及横膈膜的脂肪组织。4.5.2 非胸腺瘤OMG:对其他治疗无效的OMG患者可行胸腺切除,据报道缓解率为6%-50%。一项研究回顾性分析了110例行胸腺切除的OMG患者,中位随访33.5个月,84.6%的患者达到了完全缓解;一项荟萃分析显示,非胸腺瘤OMG可从胸腺切除获益,该疗效需多中心随机对照研究进一步证实。4.5.3 非胸腺瘤GMG:针对非胸腺瘤AChR-GMG,推荐在疾病早期行胸腺切除,可减少其他免疫抑制剂使用。一项首个全球多中心随机对照研究(MGTX)发现,胸腺切除可长期改善AChR-GMG的临床症状,有助于激素减量和减少合并使用AZA等免疫抑制剂。MuSK-MG不推荐行胸腺切除。胸腺切除起效时间为6-24个月不等。部分MG患者经胸腺切除后可完全治愈,也有部分MG患者胸腺切除仍需长期免疫抑制治疗。胸腺切除方式包括经典的经胸骨正中胸腺切除以及近年来广泛应用的微创手术切除胸腺,如电视辅助胸腔镜(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)及“达芬奇”系统机器人。微创手术已成为胸腺切除的主流术式,与开胸手术相比,微创手术创伤小,住院时间短,止痛药物使用少,创口外观处理效果更美观。目前尚无这两种术式的随机对照比较研究。胸腺切除需在患者病情相对稳定,能够耐受手术的情况下进行。若症状严重,除非怀疑高度恶性胸腺瘤者外,可先给予相应治疗,待病情稳定后再行手术,有助于减少、防止术后肌无力危象的发生。4.6 自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplant,AHSCT) AHSCT在MG中的研究仅为小样本病例报道。国内有学者使用体外纯化的自体外周血CD34+细胞移植治疗5例难治性MG,结果显示患者远期疗效好,耐受性良好。一项单中心研究对7例行AHSCT治疗的难治性MG进行长达12年随访,所有患者均不需要服用任何药物,达到完全缓解。AHSCT有望成为MG治疗的重要手段之一,尤其是难治、复发MG患者。4.7 其他治疗 对于眼睑下垂者,可采用眼睑支架或胶带(eyelid crutches/tape),或通过手术来改善。眼肌手术对长期固定性斜视可能有效。4.8 不同类型MG患者的治疗4.8.1 儿童及JMG:中国JMG以眼肌型多见,并可自发缓解。因此,JMG以溴吡斯的明治疗为主,不能达到治疗目标时可添加激素及其他非激素类口服免疫抑制剂。激素具有抑制生长发育的副作用,应避免长期使用,若需要长期使用,必须采用最低有效剂量维持以减少不良反应。小剂量糖皮质激素(按体重0.25mg/kg)可有效缓解临床症状,且无相关治疗副作用。JMG可定期应用PE或者IVIG,作为免疫抑制剂的替代选择。胸腺切除在JMG治疗中证据不足,不作为常规推荐。4.8.2 MG合并妊娠:(1)计划妊娠:如计划妊娠,应避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的药物,若正在使用上述药物时,建议停药后方可妊娠。(2)孕期:MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数患者的病情不会加重,也不会影响分娩的时间和方式。溴吡斯的明仍为妊娠期的一线用药,不推荐静脉使用胆碱酯酶抑制剂,可诱发子宫收缩;激素相对安全,可以服用;尽管研究证实AZA相对安全,但也有一小部分专家不推荐妊娠期使用AZA。妊娠子痫不推荐使用硫酸镁,因其可阻断NMJ,推荐使用巴比妥类药物。(3)分娩:提倡自然分娩;肌无力母亲分娩的新生儿可出现短暂性肌无力,应严密观察,一旦发生立即转移至新生儿监护室。4.8.3 成人OMG:成人OMG,尤其是晚发型、合并胸腺瘤、AChR抗体阳性及RNS异常的患者,推荐早期使用激素及免疫抑制剂。尽管目前尚无随机对照研究的证据,但多项回顾性研究及荟萃分析结果表明,早期使用泼尼松及其他免疫抑制剂不仅可改善眼肌无力症状,还可防止OMG继发全身化。4.8.4 成人GMG:激素和免疫抑制剂联合使用为成人GMG的一线治疗。伴有胸腺异常,如胸腺瘤或胸腺增生,应早期行胸腺切除。4.8.5 难治性MG:可使用RTX、依库珠单抗或者大剂量环磷酰胺治疗,也可尝试胸腺切除及AHSCT。4.8.6 MuSK-MG:MuSK-MG与AChR-MG在发病机制和临床表现均不同,MuSK-MG对激素反应好,急性期PE可迅速缓解肌无力症状,多项回顾性研究证实RTX可显著改善MuSK-MG的临床症状,延长复发时间以及降低激素用量。MuSK-MG不推荐胸腺切除。4.8.7 危象前状态或肌无力危象:患者一旦确诊为危象前状态或肌无力危象,应积极给予快速起效治疗(IVIG或PE),同时评估其呼吸功能,监测动脉血气,并进一步判断肌无力危象的类型(表5)。一旦出现呼吸衰竭(I型或II型),应及时气管插管,正压通气。筛查危象诱因,如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致,并积极采取相应控制措施(如控制感染、停用加重病情的药物等)。若为肌无力危象,酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量,直到安全剂量范围内(全天量小于480mg)肌无力症状改善满意为止,不主张静脉给予胆碱酯酶抑制剂,可增加呼吸道分泌物,导致气道管理困难;若为胆碱能危象,应停用胆碱酯酶抑制剂,酌情使用阿托品,一般5-7d后再次使用,从小剂量开始逐渐加量,目前胆碱能危象已很少见。机械通气的患者需加强气道护理,定时翻身、拍背、吸痰及雾化,积极控制肺部感染,逐步调整呼吸机模式,尽早脱离呼吸机。4.8.8 ICIs相关MG(ICIs-MG):在使用ICIs治疗肿瘤的同时,引起既往MG病情加重或复发,以及ICIs治疗后新发的MG,可以同时合并肌炎及心肌炎。ICIs主要通过激活并促进T细胞抗肿瘤免疫,从而杀伤肿瘤细胞。ICIs包括细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抑制剂(ipilimumab等)、程序性死亡受体1(PD-1)及其程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂(nivolumab、pembrolizumab等)。ICIs-MG病情较重,肌无力危象发生率高。需要更积极治疗,推荐大剂量甲强龙冲击联合IVIG或PE,是否需要停用ICIs需根据肿瘤治疗情况。4.9 MG患者合并其他疾病 MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性麻痹、Hashimoto病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barré综合征、再生障碍性贫血等疾病,部分患者还可能累及心肌,表现为心电图异常、心律失常等。因此,在积极治疗MG的同时,还要兼顾可能合并的其他疾病。4.10 治疗MG过程中需注意的事项MG患者慎用的药物包括:部分激素类药物、部分抗感染药物(如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物)、部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、β-受体阻滞剂、维拉帕米等)、部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等)、部分抗精神病药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等)、部分麻醉药物(如吗啡、哌替啶等)、部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。其他注意事项包括:禁用肥皂水灌肠;注意休息、保暖;避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。随着免疫抑制治疗在MG的广泛应用,绝大部分患者预后得到了明显改善,肌无力危象发生率和死亡率明显降低。许多靶向免疫系统不同组分的生物制剂,如靶向B细胞和补体的单克隆抗体,使少数难治性MG的病情得到有效控制。胸腺切除在非胸腺瘤AChR-GMG治疗中获得了更多研究证据的支持,将成为此类患者的治疗选择之一。早期免疫抑制治疗可防止OMG继发全身化,有望成为高转化风险OMG的标准化治疗。总之,MG临床表现具有很大异质性,在临床实践中,需考虑患者的发病年龄、疾病严重程度、是否合并胸腺瘤、血清学特点、治疗并发症以及治疗费用等,尽量做到安全、有效、精准化治疗。指南/共识制定专家委员会成员(按姓氏拼音顺序排列)安中平(天津市脑系科专科医院);卜碧涛(华中科技大学同济医学院附属同济医院);常婷(空军军医大学唐都医院);陈向军(复旦大学附属华山医院);程琦(上海交通大学医学院附属瑞金医院);楚兰(贵阳医学院附属医院);董会卿(首都医科大学宣武医院);杜彦辉(宁夏医科大学总医院);段瑞生[山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)];方树友(郑州大学附属第一医院);高聪(广州医学院第二附属医院);高枫(北京大学第一医院);管阳太(上海交通大学附属仁济医院);郭力(河北医科大学第二附属医院);侯熙德(南京医科大学附属第一医院);胡学强(中山大学附属第三医院);黄德晖(解放军总医院第一医学中心);李海峰(首都医科大学宣武医院);李宏增(空军军医大学唐都医院);李泽宇(内蒙古医科大学附属医院);李柱一(空军军医大学唐都医院);廖小平(海南医学院);刘广志(首都医科大学附属北京安贞医院);刘卫彬(中山大学第一附属医院);莫雪安(广西医科大学神经病学研究所);戚晓昆(解放军总医院第六医学中心);秦新月(重庆医科大学附属第一医院);邱伟(中山大学附属第三医院);施福东(天津医科大学总医院);檀国军(河北医科大学附属二院);汪鸿浩(南方医科大学附属南方医院);王化冰(首都医科大学附属北京天坛医院);王佳伟(首都医科大学附属同仁医院);王津存(空军军医大学西京医院);王丽华(哈尔滨医科大学附属第二医院);王满侠(兰州大学第二医院);王维治(哈尔滨医科大学附属第二医院);魏东宁(解放军309医院);吴卫平(解放军总医院);吴晓牧(江西省人民医院);肖保国(复旦大学神经病学研究所);徐雁(北京协和医院);许贤豪(北京医院);张华(北京医院);张美妮(山西医科大学第一医院);张星虎(首都医科大学附属天坛医院);张旭(温州医科大学附属第一医院);赵玉武(上海交通大学附属第六人民医院);周红雨(四川大学华西医院);周文斌(中南大学湘雅医院)中国神经免疫学和神经病学杂志 2021年1月第28卷第1期作者:中国免疫学会神经免疫分会(常婷 执笔)2021年06月11日 5940 0 7
-
吕志国副主任医师 长春中医药大学附属医院 脑病中心 以前南碱受体抗体浓度很高,重症肌无力一定很重吗,大家都知道乙酰胆碱受体抗体是诊断众人几率的特异性抗体,其中85%以上的全身型重症肌无力和50%以上的眼肌型重症肌无力,其抗体是阳性的,但是以前那些受体抗体阴性,不能排除重症肌无力的可能,但是呢乙酰胆碱受体抗体浓度低度的高低与重症肌无力的轻重是。 并不正相关的,我们在临床中可以发现很多眼肌型的重症肌无力乙酰胆碱受体抗体浓度很高,但是他病情并不是很重,但是有些全身型的重症肌无力患者,他都已经快危象了,但是我们发现以前那种受体抗体的滴度却很低,因此我们可以看出乙酰胆碱受体抗体的浓度与重症肌无力的轻重并没有直接的关系,但是对于同一个个体乙酰胆碱受体抗体的浓度水平可以反映一个患者的病情的整体趋势,比如说乙酰胆碱受体抗体浓度在逐渐的升高,那可能提示这个患者的病情在逐渐恶化,如果它的浓度趋于平稳或者下降,那么他的病情就在平稳,所以呢,我们乙酰胆碱受体抗体不能看数值,只能看。 看它的数值是没有意义的。2021年03月28日 920 0 2
-
范江主任医师 上海市第一人民医院(北部) 胸外科 现如今的生活节奏很快,996和007已经是当代年轻人的标配, 如果你突然发现有一天,自己有些胸闷,手脚还有些无力,你想和主管请个假在家休息休息,或者请一段时间的病假,那么很有可能再回来上班的时候,你的岗位就已经有人取代了。 但是感觉到胸闷,浑身无力,就一定是我太“娇气”了么? 也不一定,有一种病就有可能产生这样的症状,只不过你很少会想想到去检查。 这就是胸腺瘤所产生的,重症肌无力症状。 胸腺瘤是什么? 胸腺瘤起源于胸腺上皮组织,是前上纵隔最常见的肿瘤,人群发病率为0.17/100,000。文献报道,约30%的胸腺瘤患者合并MG,而约20%的MG患者合并胸腺瘤。从2015年开始,世界卫生组织(World health organization, WHO)的胸腺肿瘤分类中明确定义,不论分型分期,所有胸腺瘤都属于恶性肿瘤。胸腺瘤的5年和10年无疾病生存期分别为84%和73%,复发率为16.9%。。 胸腺瘤就长在胸骨的后方,心脏的前方,如果大家看过钢铁侠的话,可以说就是钢铁侠的能量核心的部位。但是它在人幼年的时候能够发挥免疫作用,但是人成年之后,胸腺通常会慢慢退化,也并不是发挥免疫功能的主要器官。但是这个东西如果发生增生也很讨厌,会导致很多和自身免疫相关的疾病,其中一个就是重症肌无力。是因为胸腺所产生的某种抗体,会和神经肌肉接头发生反应,导致他们无法接收到刺激信号。 重症肌无力未必有胸腺瘤,胸腺瘤也未必有重症肌无力症状 重症肌无力和胸腺瘤这两件事情,是大概率相伴随的,但是两者也可以不同时存在。只不过,在存在胸腺瘤的患者当中,重症肌无力的比例更高,在重症肌无力的患者当中,大部分能够发现胸腺瘤的存在,而切除了胸腺瘤,就有可能缓解重症肌无力的症状 所以很多朋友如果近期有胸闷和手脚无力,眼皮抬不起来的症状(我好像现在就有),那么请你也不要大意了,可以来医院做一个普通的胸部CT,就能看出到底有没有问题了(如果没有的话,那就确实是太辛苦了……) 胸腺瘤能治疗吗? 当然可以,一般的胸腺瘤只需要通过微创手术,1-2个小时就可以切除干净,如果存在肌无力的症状,通过完整的胸腺切除也能够缓解甚至治愈。 但是前提是,必须要完整切除。 我们碰到了许多做了胸腺瘤手术后复发的,也见过很多重症肌无力的患者术后复发的,大多是当时选择了常规的胸腔镜手术,并没有把双侧的胸腺切除干净,这样的复发风险是非常高的。所以胸腺手术,也需要外科医生非常良心的操作,才能让患者真正地告别这个疾病。2021年02月09日 4987 1 10
-
佘世锋主任医师 广东省中医院 脾胃病科 知识导读 重症肌无力血清抗体的检查报告单,很多朋友都见过,这张检查单中的7个项目,分别代表什么临床意义?对疾病的治疗和预后又有什么提示?广东省中医院脾胃病科佘世锋 在每周的门诊中,很多患者拿着重症肌无力血清抗体的报告单来咨询我们。对一些诊断不清的患者,我们也建议患者查血清抗体。2016年我们写过一篇重症肌无力抗体的文章,很多朋友看过,都说很有帮助。近4年,对于重症肌无力抗体的研究不断深入,临床可查的项目也增多了,我们结合近年的研究成果,再来讨论重症肌无力抗体检验报告怎么看,代表什么临床意义,希望对大家有帮助。1.乙酰胆碱自身抗体(ACHR-Ab) 重症肌无力( myasthenia gravis,MG)是一种累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病,ACHR-Ab是重症肌无力患者的特异性抗体,也是MG最早最经典的抗体,大约80%~85%全身型MG患者和50%~75%眼肌型MG患者血清中可以检测到这种抗体。结合肌无力病史,如果抗体检测结果为阳性,则可以确立重症肌无力诊断。 2.人抗骨骼肌受体络氨酸激酶抗体(MUSKAb) 在一些人群中,血清ACHR-Ab阴性MG中40%~70%可检测到MuSK自身抗体,故MUSKAb主要用于血清ACHR-Ab阴性重症肌无力诊断。欧美国家患者这种抗体阳性率较亚洲国家患者高,中国人少见。该抗体多见于年轻的成年人,有明显的女性易患倾向,病程早期常迅速恶化,眼球和颈部肌肉受累严重,易发生危象。临床上,MUSKAb-MG患者对溴吡斯的明、静脉免疫球蛋白反应差,对糖皮质激素及免疫抑制剂、血浆置换疗效较好。 3.横纹肌抗体 MG 患者血清中还有多种横纹肌抗体,主要包括人抗连接素抗体(Titin-Ab)和人抗兰尼碱受体钙释放通道抗体(RyR-Ab)。Titin-Ab和RyR-Ab与胸腺瘤有高度相关性,在胸腺瘤相关MG中的阳性率为70%,是潜在的恶性肿瘤标志物。这2种抗体在晚发型MG中较常见,且具有高特异度。其发病年龄在60岁之后,而其在早发型 MG中很少出现。Titin-Ab和RyR-Ab是重型MG的标志物,此类患者对胸腺切除术无反应,需要长期进行免疫抑制治疗。 (1)人抗连接素抗体(Titin-Ab) 人抗连接素抗体(Titin-Ab)是一种诊断伴胸腺瘤重症肌无力,尤其是上皮细胞型胸腺瘤较为敏感、特异、简便易行的实验室参数,而且能弥补胸腺CT/MRI对MGT诊断的不足。其敏感性虽不及胸腺CT/MRI,但特异性明显高于后者。研究报道,70%~90%的胸腺瘤MG患者存在Titin-Ab。Titin-Ab与MG病情的严重程度及ACHR-Ab水平有明显相关性,对MG疗效的判断有一定价值,还可作为评估非胸腺瘤MG患者临床严重程度的指标。 (2)人抗兰尼碱受体钙释放通道抗体(RyR-Ab) RyR-Ab与胸腺瘤MG密切相关,RyR-Ab阳性患者通常表现为明显的延髓和呼吸肌无力。临床表现更严重。相比人抗连接素抗体(Titin-Ab),RyR-Ab检测对诊断伴胸腺瘤的重症肌无力具有较高的敏感性和特异性,并且与重症肌无力患者临床症状的严重程度呈正相关。 4.人抗乙酰胆碱酯酶抗体(AchE-Ab) 该抗体与胆碱酯酶结合后阻碍乙酰胆碱降解,造成突触后膜持续去极化而影响正常传递可能是导致肌无力症状出现的原因。研究发现,AchE-Ab多见于眼肌型重症肌无力患者。其他自身免疫性疾病患者血清中也可检测到该抗体,这提示AchE-Ab可能并非重症肌无力特异性抗体。 5.抗LRP4抗体 LRP4是一个低密度脂蛋白受体(LDLR)家族成员。研究者指出,LRP4-MG男女比例为1:2.5,好发年龄40岁左右,且女性患者发病年龄略小于男性。LRP4-MG起病症状较轻,极少出现肌无力危象、极少伴随胸腺瘤。在治疗方面,LRP4-MG与ACHR-MG一样,对常规MG药物反应良好,但不建议对此类患者常规行胸腺手术。目前关于3LRP4抗体潜在致病性的机制还有待研究。 6.P型电压门控钙通道(VGCC)自身抗体 关于P型VGCC自身抗体文献研究报道较少,主要用于诊断兰伯特-伊顿肌无力综合征(LEMS)和辅助确诊其他相关神经免疫性疾病,需要与重症肌无力相鉴别。VGCC 抗体根据其电生理学特性可分为5个亚型(T,L,N,P,Q型)。而在LEMS患者中P型VGCC自身抗体最为重要。本病需要与重症肌无力相鉴别,LEMS是一种较为罕见的自身免疫疾病,但50%-60%的LEMS患者均发现伴有小细胞肺癌,与重症肌无力相比,累及的肌群不一样且对抗胆碱酯酶药无效。结 语 重症肌无力发病机制复杂 ,多种自身抗体参与其中 ,其自身抗体的病理机制目前仍未完全明确 ,但现有研究提示抗体类型与临床特点 、胸腺病变和预后有关。抗体检测对于明确重症肌无力诊断、分型、选择适当的治疗方案以及胸腺瘤诊断具有重要意义,部分抗体对临床严重程度和预后有一定的提示作用。2020年07月04日 32051 0 8
-
张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 重症肌无力 (myasthenia gravis ,MG)是 一 种累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病,80%左右的患者血清中可检测到乙酰胆碱受体(AChR)。在一些人群中,血 清 AChR 抗 体 阴 性 MG (serum antibodiesnegative myasthenia-gravis, SNMG)中 40%~70%可 检测到 MuSK 自身抗体,与经典的乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力(AChR-MG)相比,肌肉特异性酪氨酸激酶抗体阳性的重症肌无力(MuSK-MG)的疾病特点、发病机制不同。MuSK-MG可能与基因、激素水平、环境等因素有关,MuSK 阳性率在 0%~19.1%, 提示中国MuSK-MG的患病率较低。 (一)临床表现 MuSK-MG多见于年轻的成年人,更多见于女性,超过70%,起病年龄常不超过40岁,眼球和颈部肌肉受累严重。典型而不特异的临床表现有:肌痛,吞咽困难,面部和颈部肌肉无力。肌无力部位更局限,常发生于眼球肌,颈部和呼吸肌,但很少只累及眼外肌。相比AChR-MG,眼睛症状更温和,常进展为双侧眼肌瘫痪。四肢肌肉很少累及,但在少数病例中可见肩部肌肉无力。肌肉萎缩发生率更高,尤其是面部,舌头和咀嚼肌肉;肌肉萎缩常见于慢性疾病患者,但也可见于疾病早期,经过积极的治疗可以得到改善。因为症状非特异发病较少,MuSK-MG的诊断可能被忽视或大大的推迟。 (二)辅助检查 1.药理学实验:对于AChR-MG,依酚氯铵或新斯的明试验的灵敏度约90%;但对于MuSK-MG,灵敏度只有50%-70%。 2.肌电图:肌电图可呈阴性,当面部肌肉受累,肌电图阳性率增加。 3.血清抗体检测:建议所有抗AChR抗体阴性的患者都应检测抗MuSK抗体。血清抗MuSK抗体特异性高,当与临床症状一致时可明确诊断。MuSK抗体滴度与病情严重程度有较高的相关性。在AChR抗体阳性的患者中,MuSK抗体阳性罕见。 (三)治疗 1. 对于非胸腺瘤全身型MuSK抗体阳性MG患者,以及60岁及以上患者中的大多数,我们建议不进行胸腺切除术。 2. 大剂量激素和血浆置换有效,疾病复发常见,尤其是发病第1年,需要接受住院治疗。如患者病情反复恶化,血浆置换首选,注射免疫球蛋白有效率11%~45%,可作为备选治疗方案。 3. 抗胆碱酯酶药:吡斯的明对大部分MuSK-MG患者无效,标准剂量常可导致显著的烟碱副作用,其中近10%的患者发生了更严重的胆碱能超敏反应。13%-32%的患者接受吡斯的明长期治疗后显示病情改善和较高的耐受性。 4. 免疫抑制剂:有研究表明,利妥昔单抗可能提供较好的疗效。 LRP4是一个低密度脂蛋白受体(LDLR)家族成员,是对MuSK激活、AChR聚集和NMJ形成非常关键的蛋白的受体。研究者指出,LRP4可能是双血清反应阴性患者中的一种自身抗体,这种抗体在2%-45%的双血清阴性MG患者中被检测到,LRP4-MG男女比例为 1∶2.5,好发年龄40岁左右,且女性患者发病年龄略小于男性。LRP4-MG起病症状较轻,在眼肌型 MG中,约有 20%为 LRP4-MG,而 AChR-MG约占50%,MuSK-MG 极少出现眼肌受累。LRP4-MG极少出现肌无力危象。但须注意的是,AChR抗体/LPR4抗体或MuSK抗体/ LPR4抗体双阳性的患者较AChR抗体或MuSK抗体单阳性的MG患者更容易出现肌无力危象。同 MuSKMG 一样,LRP4-MG极少伴随胸腺瘤。在治疗方面,LRP4-MG与 AChR-MG 一样,对常规MG药物反应良好,但不建议对此类患者常规行胸腺手术。2020年04月24日 16498 1 3
-
贾钰华主任医师 南方医科大学南方医院 中医内科 转氨酶被认为是检查肝细胞损害程度的灵敏指标,常做的转氨酶检查项目有谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)检查。转氨酶除了来源于肝脏外,还有一些其他来源,比如肌肉、心脏、肾脏和红细胞等。由于肌肉组织中存在大量转氨酶,所以转氨酶升高也常见于很多肌肉类疾病,并且在疾病早期就会升高。 如果孩子没有任何肝功能异常症状,比如厌油腻、黄疸、消瘦,胆红素、白蛋白等其他肝功能指标也正常,仅仅是转氨酶升高。这时就要考虑带孩子前往小儿神经肌肉门诊进行常规肌肉疾病检查,比如肌酸肌酶(CK)等,看肌肉是否出了问题。 专家指出,小儿肌肉类疾病在儿童神经系统疾病中比较常见,种类也很多,比如肌营养不良症、先天性肌病、重症肌无力、多发性肌炎、皮肌炎、周期性瘫痪以及代谢性肌病等。患上肌肉类疾病后,往往表现为四肢肌肉无力、萎缩,也可出现麻木、肌肉疼痛等症状。2019年11月16日 4866 2 50
-
陶拓宇副主任医师 南京脑科医院 神经内科 什么是肌电图?肌电图就是通过电刺激神经、针扎入肌肉来检查神经、肌肉是否有问题一门技术。一般包括神经传导和针级肌电图。肌电图报告原则中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组等搞了一个规范[1]。如果相信做检查医生,只要看一下报告结论就可以了。以下是对常见肌电图报告做的解释。如果想知道肌电图报告是怎么产生的,可以参考最后一点需要提醒的是:肌电图是一门主观性极强的客观性检查,同一个人肌电图报告因不同的人检查可以出现完全相反的结果,哪种可靠,这要看检查者水平而不是后面审核者。附一份美国神经肌肉电诊断学会推荐的一种报告样本[2]参考文献[1] 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组,中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组.肌电图规范化检测和临床应用共识修订版[J].中华神经科杂志,2015,48(11):950-964.[2] https://www.aanem.org/getmedia/ac9a1ad8-238a-4fc8-b3e1-86049bab33bd/Newsletter_Report.pdf.2019年09月13日 12507 0 2
-
2019年08月08日 4136 0 0
-
左刚副主任医师 河南中医药大学第三附属医院 康复科 重症肌无力(MG)是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病,临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳,活动后症状加重,经休息后症状减轻。患病率为77~150/100万,年发病率为4~11/100万。女性患病率大于男性,约3:2,各年龄段均有发病,儿童1~5岁居多。 概述 重症肌无力(Myastheniagravis,MG)是重点累及神经肌肉接头(NMJ)处突触后膜上乙酰胆碱受体(AcetylcholineReceptor,AchR)的、主要由乙酰胆碱受体抗体(AchRab)介导、细胞免疫依赖、补体参与的自身免疫性疾病(AID)。 本病是神经肌肉接头处传递障碍的慢性疾病,也就是说支配肌肉收缩的神经在多种病因的影响下,不能将"信号"正常传递到肌肉,使肌肉丧失了收缩功能。通过现代医学的不断研究发现,重症肌无力的发病是自身免疫引起的。激素具有抗炎、抗过敏、抗休克等作用,可改变应激状态,在重症肌无力的治疗中得到了广泛的应用,取得了良好的治疗效果,挽救了大量患者的生命,但长期口服激素,可致依赖,极易产生丘脑──垂体──肾上腺皮质──胸腺轴功能抑制,致垂体、肾上腺皮质储备能力下降,若突然停药或迅速减量,很容易引起疾病复发,患者出现危象。 症状通常晨轻晚重,亦可多变。病程迁延,可自发减轻缓解。感冒、情绪激动、过劳、月经来潮、使用麻醉、镇静药物、分娩、手术等常使病情复发或加重。全身所有横纹肌均可受累,受累肌肉的分布因人因时而异,颅神经支配的肌肉特别是眼外肌最易累及,常为早期或唯一症状;轻则眼球运动受累,多呈不对称性眼睑下垂,睁眼无力、斜视、复视、有时双眼睑下垂交替出现;重者双眼球固定不动。晚期的全身型患者,可有肩胛带肌、肱二头肌、三角肌和股四头肌等的萎缩。 目前对于肌病的治疗,传统大多采用西医治疗手段,常用药物如抗胆碱酯酶类药,免疫抑制剂,激素及生物制剂等,或是手术治疗.虽能暂时缓解症状,但往往治标不治本,容易反复,长期服用易产生依赖性和耐药性,而且毒副作用大,若长期失治或至晚期不好恢复。 重症肌无力 遗传性 重症肌无力有一定的遗传易感性,通过调查有一部分患者有阳性家族史。约12%~20%患重症肌无力的母亲所生的新生儿患重症肌无力,通常出生时即有体征,但偶尔拖延12~18h,常合并吸吮困难和下咽困难,哭声无力,乙酰胆碱受体抗体通过胎盘进入胎儿血中是主要的病因。抗体在胎血中不断降解破坏,临床症状也就相应好转,故此型称为暂时性的,其症状多在3周内自然消失,当逐步减少药物用量或停药,未发现复发的危险。对危重的病婴应立即给予治疗,根据病情给口服新斯的明1~5mg,并维持期呼吸功能及营养支持。 (一)先天性重症肌无力 此型指正常母亲的新生儿患重症肌无力,家庭中常有重症肌无力病人。42%病例于2岁时,66%于20岁以前发病。病婴中无乙酰胆碱受体抗体,其发病机制与遗传有关。突触后膜结构畸形;几乎完全缺乏有功能的接头褶,微小结构减少,终板乙酰胆碱受体不足。此型与暂时性新生儿重症肌无力不同,症状为持续性,无完全缓解。症状多在出生时或其后不久出现,眼外肌受累明显,常可累及面部肌肉而影响摄食。全身肌无力少见。 (二)家族性婴儿型重症肌无力 指正常母亲的婴患重症肌无力,家族中有其他重症肌无力病人,如兄弟或姊妹,为常染色体隐性遗传出生时有严重的呼吸困难和摄食困难,尤以呼吸暂停的特点而有别于前两型,常因呼吸衰竭致使婴儿死亡。多在2岁内症状发作,有自然缓解倾向,随年龄增长可好转,但也可因感染后再将近引起窒息致死。抗胆碱酯酶药物治疗有效,故应早期确诊。 (三)胆碱酯酶缺乏 此型重症肌无力是由于在终板亚神经结构缺乏乙酰胆碱酯酶所致,发生于儿童累及眼肌和颅神经Ⅸ~Ⅻ支配的肌肉,躯干肌肉也受累,肢体近端较远端重。腾喜龙试验阴性,用抗肿碱酯酶药物或增加乙酰胆碱释放的胍无效,而强的松治疗效果明显。 (四)青少年肌无力 全部肌无力病例的4%在10岁前发病,24%病例在20岁前发作,女性占优势(4:1)。此型与婴儿型相反,遗传因素相对小,主要是免疫机制在发病机制中起作用。病程进展慢,有明显起伏。胸腺瘤少见。 病因 胸腺: 重症肌无力是一种影响神经肌肉接头传递的自身免疫性疾病,其确切的发病机理目前仍不明确,但是有关该病的研究还是很多的,其中,研究最多的是有关重症肌无力与胸腺的关系,以及乙酰胆碱受体抗体在重症肌无力中的作用,且大量的研究发现,重症肌无力患者神经肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体(AchR)数目减少,受体部位存在抗AchR抗体,且突触后膜上有IgG和C3复合物的沉积,并且证明,血清中的抗AchR 抗体的增高和突触后膜上的沉积所引起的有效的AchR数目的减少,是本病发生的主要原因,而胸腺是AchR抗体产生的主要场所,因此,本病的发生一般与胸腺有密切的关系,所以,调节人体AchR,使之数目增多,化解突触后膜上的沉积,抑制抗AchR抗体的产生是治愈本病的关键。 遗传易感性: 近年来人类白细胞抗原(HLA)研究显示,MG发病可能与遗传因素有关,根据MG发病年龄,性别,伴发胸腺瘤,AChR-Ab阳性,HLA相关性及治疗反应等综合评定,MG可分为两个亚型:具有HLA-A1,A8,B8,B12和DW3的MG病人多为女性,20~30岁起病,合并胸腺增生,AChR-Ab检出率较低,服用抗胆碱酯酶药疗效差,早期胸腺摘除效果较好;具有HLA-A2,A3的MG病人多为男性,40~50岁发病,多合并胸腺瘤,AChR-Ab检出率较高,皮质类固醇激素疗效好;在国内许贤豪诊治的850例MG病人中,有双胞胎2对(均为姐妹)。 重症肌无力 其他: 近年研究发现,MG与非MHC抗原基因,如T细胞受体(TCR),免疫球蛋白,细胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相关,TCR基因重排不仅与MG相关,且可能与胸腺瘤相关,确定MG病人TCR基因重排方式不仅可为胸腺瘤早期诊断提供帮助,也是MG特异性治疗基础。MG病人外周血单个核细胞(MNC)肾上腺糖皮质激素受体减少,血浆皮质醇水平正常,动物实验提示肾上腺糖皮质激素受体减少易促发EAMG。 症状 这种疾病女性比男性更常见,通常开始于20~40岁间,也可以发生在任何年龄。最常见的症状是眼睑无力(上睑下垂),眼肌乏力,这将引起复视,以及活动后,肌肉特别易疲劳。在患有重症肌无力的病人中,40%眼肌首先受累,最后可有85%的患者受累,说话和吞咽困难以及双侧上臂和下肢无力也是常见的症状。 检查 为确诊可作以下检查: 1.①新斯的明试验:以甲基硫酸新斯的明0.5mg肌注或皮下注射,如肌力在半至1小时内明显改善时可以确诊。如无反应,可次日用1mg、1.5mg、直至2mg再试,如2mg仍无反应,一般可排除本病。为防止新期的明的毒碱样反应,需同时肌注阿托品0.5-1.0mg。 ②氯化腾喜龙试验:适用于病情危重、有球麻痹或肌无力危象者。用10mg溶于10ml生理盐水中缓慢静脉注射,至2mg后稍停,若无反应可注射8mg。症状改善者可确诊。 2.电生理检查: 常用感应电持续刺激,受损肌反应及迅速消失。此外,也可行肌电图重复频率刺激试验,低频刺激波幅递减超过10%以上,高频刺激波幅递增超过50%以上为阳性。单纤维肌电图出现颤抖(Jitter)现象延长,延长超过50微秒者也属阳性。 3.其他:血清中抗AChRab测定约85%患者增高。胸部X线摄片或胸腺CT检查,胸腺增生或伴有胸腺肿瘤,也有辅助诊断价值。 诊断 当一个人出现全身乏力,尤其是当肌无力累及到眼肌或颜面部的肌肉时,或肌无力随着受累肌肉使用而加重,休息后又恢复时,医生应怀疑有重症肌无力。因为乙酰胆碱受体被阻断,增加乙酰胆碱数量的各种药物都是有益的。实验性地使用它们中的一种能够帮助证实诊断。腾喜龙是最常用的作为诊断性试验的药物,当静脉注射时,它可暂时性增加重症肌无力患者的肌力。 其他诊断性试验包括:用肌电图测量神经和肌肉的功能以及查血中的乙酰胆碱受体抗体。 一些重症肌无力病人患有胸腺瘤,后者可能是免疫系统功能异常的原因,胸部的CT扫描能够确定是否存在胸腺瘤。 鉴别 1.肌无力综合征(Lambert-Eaton syndrome) 50岁以上男性患者居多,约2/3伴发癌肿,以小细胞型肺癌最多见;主要是四肢近端的躯干肌肉无力,下肢症状重于上肢;消瘦和易疲劳,行动缓慢,肌肉在活动后即感到疲劳,但如继续进行收缩则肌力反而可暂时改善;偶见眼外肌和延髓支配肌肉受累;约1/2病例有四肢感觉异常,口腔干燥,阳萎;阳碱酯酶抑制剂对治疗无效,腱反射减弱但无肌萎缩现象,而重症肌无力40岁以下女性多见;常伴胸腺肿瘤;全身肌肉均可受累,以活动最多的肌肉受累最早;肌无力晨轻午重,活动后加重,休息后减轻或消失;腱反射通常不受影响;胆碱酯酶抑制剂治疗有效。 2.MG合并甲状腺毒症(thyrotoxicosis) 有作者认为MG与甲状腺毒症有关,甲状腺毒症眼肌麻痹通常根据眼球突出(早期不明显)和对新斯的明无反应来判断。 3.红斑狼疮和多发性肌炎无眼外肌麻痹,但MG可与自身免疫病并存。 4.神经症患者主诉肌无力实际是易疲劳,可自述复视(疲倦时短暂症状)及喉缩紧感(癔症球),但无睑下垂,斜视等,反之,MG也可误诊为神经症或癔症。 5.进行性眼外肌瘫痪及先天性肌无力状态也可误诊为MG,前两者提上睑肌等眼外肌为永久性损伤,对新斯的明无反应,另一种可能是对抗胆碱酯酶药无反应,错误地排除MG,须注意对其他肌肉进行肌电图检查。 6.MG患者无睑下垂或斜视,但构音障碍可误诊为MS,多发性肌炎,包涵体肌炎,脑卒中,运动神经元病及其他神经疾病,应注意鉴别。 7.进行性肌营养不良眼咽肩带肌型及Guillain-Barré综合征Fisher变异型早期,可有睑下垂,但Fisher型腱反射消失或出现共济失调,EMG检查可鉴别。 重症肌无力 8.肉毒中毒(botulism)作用于突触前膜,导致NMJ传递障碍及骨骼肌瘫痪,用腾喜龙或新斯的明后症状改善,易与肌无力危象混淆,早期表现视力模糊,复视,上睑下垂,斜视及眼肌瘫痪等,可误诊为MG,肉毒中毒通常瞳孔散大,光反应消失,迅速出现延髓肌,躯干肌及肢体肌受累。 9.有机磷杀虫剂中毒及蛇咬伤均可引起胆碱能危象,但有明确中毒史,蛇咬伤史,可资鉴别。 10.进行性肌营养不良症眼肌型(Kiloh-Nevin型)多在青壮年发病,起病隐袭,病情无波动,主要侵犯眼外肌,严重时眼球固定;家族史,血清肌酶谱和肌活检等可鉴别。 并发症 由于肌无力病者因呼吸,吞咽困难而不能维持基本生活,生命体征时,称为肌无力危象,发生率约占肌无力总数的9.8%~26.7%。 根据肌无力危象发生的原因可分为3种类型:肌无力性危象,胆碱能性危象和反拗性危象。 1.肌无力性危象系由疾病发展和抗胆碱酯酶药物不足所引起,临床表现吞咽,咳嗽不能,呼吸窘迫,困难乃至停止的严重状况,体检可见瞳孔扩大,浑身出汗,腹胀,肠鸣音正常和新斯的明注射后症状好转等特点。 2.胆碱能性危象约占危象例数的1.0%~6.0%,由于抗胆碱酯酶过量所引起,除肌无力的共同特点外,病者瞳孔缩小,浑身出汗,肌肉跳动,肠鸣音亢进,肌注新斯的明后症状加重等特征。 3.反拗性危象是由感染,中毒和电解质紊乱所引起,应用抗胆碱酯酶药物后可暂时减轻,继之又加重的临界状态。 重症肌无力可伴有其他疾病,如胸腺瘤,其次为甲状腺功能亢进,少数可伴有类风湿关节炎,红斑狼疮和自体溶血性贫血等。 治疗 1.药物治疗: (1)抗胆碱脂酶类药物:如口服吡啶斯的明60-360mg/次,3-5次/日,溴化新斯的明15-90mg/次,3-5次/日。对心率过慢,心律不齐,机械性肠梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。 (2)极化液(10%葡萄糖250-500ml内加10%氯化钾10-15ml,胰岛不比8-16u)加新斯的明0.5-2.0mg,地塞米松5-15mg静滴1次/日,10-12次为一疗程。间歇5-7天重复一疗程,一般2-3疗程可出现显效,极化液可使终板机能和乙酰胆碱-胆碱脂酶系统的代谢功能恢复。也可同时口服或静注钙剂。钙离子不仅在神经骨干传递过程中起重要作用,并有加强乙酰胆碱的分泌功能。 (3)免疫抑制剂:根据免疫功能情况分别应用:如①口服强的松45-80mg次/日,持续3-5个月。②静滴环磷酰胺200mg,与VitB6 100-200mg一起加入10%葡萄糖250ml中,1次/2日,10次为一疗程;或50mg口服每日-3次。③硫唑嘌呤25-50mg口服,2-3次/日,并可长期与强的松联合应用。此外,也可用环孢菌素(6mg/kg/天)进行治疗。 2.胸腺治疗: 药物疗效欠佳伴有胸腺肿大和危象发作的病人,可考虑胸腺切除术,但以病程较短(5年以内)青年(35岁以下)女性病人的疗效较佳,完全缓解常在术后2-3年,有效率80%。但单纯眼型疗效差。对有胸腺瘤者,为防恶变,应尽早手术。对不宜手术的年老体弱或恶性胸腺瘤患者,也可以深度X线,兆伏级X线或钴60作放射源行胸腺放射治疗,有效率约70%左右,病程越短(3年以内),年龄越轻(40岁以下),疗效越好,对儿童应从严掌握。 3.血液疗法: 有条件时可使用血浆替换疗法:也可试用高效价丙种球蛋白100-200mg/kg,用生理盐水500ml稀释后静滴,1次/周,共3-5次,但丙球具有抗原性,有肌注丙球引起变态反应性脑炎的报导,故不宜滥用。 4.中医中药疗法: 本病祖国医学认为属脾肾虚损,故治以培脾补肾,益气滋阴,常用补中益气汤、六味地黄丸或左归丸主之,也有良好疗效。2016年01月04日 1892 0 0
重症肌无力相关科普号
张维医生的科普号
张维 主任医师
中国中医科学院广安门医院
针灸科
500粉丝86.7万阅读
陈伟民医生的科普号
陈伟民 副主任医师
上海德济医院
神经内科
2128粉丝64.5万阅读
韩春锡医生的科普号
韩春锡 主任医师
深圳市儿童医院
神经内科
2538粉丝157万阅读