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王凌主任医师 复旦大学附属妇产科医院 妇科内分泌与生殖医学科 作者：梁颖婷，王凌来源：微信公众号：王凌为您导读十月怀胎，一朝分娩怀上宝宝固然可喜但若生出21-三体综合征的孩子，将给家人带来沉重的负担与打击…对待出生缺陷这个话题不能轻视，但也不必过度紧张多学习，多了解将有助于准妈妈们合理规避风险本节将与大家介绍常见的染色体疾病——21-三体综合征并带领大家进一步了解近年发展起来的无创产前基因检测技术——孕妇外周血胎儿游离DNA检测一、什么是21-三体综合征？21-三体综合征也称唐氏综合征、先天愚型，是染色体畸变中最常见的一种，为第21号染色体多一条所致。在活产婴中发病率为1/600-1000。该疾病随着母亲的年龄上升发病率增加。本病主要特征为智能落后、特殊面容和生长发育迟缓，常合并有胎儿心脏畸形、唇腭裂等畸形。该类宝宝目前无有效的治疗方法，所以主要时做好产前诊断和遗传咨询，唐氏综合症也是产前筛查的重点。二、哪些人是高危人群？每对夫妻都有生育染色体疾病患儿的风险。孕母年龄愈大，风险愈高，＞35岁者发病率明显上升。若母亲为21q21q平衡易位携带者，子代发病风险率为100%。对高危孕妇应做相应产前诊断，以预防本病患儿出生。三、目前有哪些筛查方法？1唐氏综合征血清学筛查唐氏儿孕妇的母血里一些因子有一些共性的变化，比如妊娠相关血浆蛋白、甲胎蛋白偏低，绒毛膜促性腺激素HCG偏高等等，但不过单靠它们，只能查出60-70%的唐氏儿，准确性较差，常联合超声进行筛查。2B超即在妊娠11~13 周+6检测胎儿颈部透明层（NT）厚度，也就是平时所说的NT检查，可以筛查出部分患儿。由于检查的时间相对较早，故受欢迎，但这项方法对检查者的技术要求高，检查有一定的误差，故高危者，需考虑进一步绒毛活检或羊膜腔穿刺检查。3孕妇外周血胎儿游离DNA检测孕妇外周血胎儿游离DNA（cell-free fetal DNA, cff DNA）检测是近年无创DNA产前检测技术发展成果，利用新一代DNA测序技术对母体外周血中的游离DNA片段进行测序，通过生物信息分析获得胎儿遗传信息，计算出胎儿患上染色体非整倍体的风险。仅就唐氏综合征而言，检出率达99%。（更多信息往下看↓）最近，王凌医生团队发表了一项其关于无创产前基因检测（Non-Invasive Prenatal Testing，NIPT）的研究，研究评估了NIPT在临床的应用，并比较了目前使用的两代无创性检查技术在高风险孕妇中胎儿染色体异常的检测结果，进一步证实了NIPT是一种快速可靠的产前筛查方法，可用于检测胎儿染色体非整倍性及染色体微缺失或微重复。4羊膜穿刺检查（羊水穿刺）是本病产前诊断的最终确诊方法，但为有创性，有1‰左右的流产风险，但对高危孕妇是常规检查。问答孕妇外周血胎儿游离DNA检测问：这个检查是什么？有什么优势吗？答：是基于母血浆（清）中胎儿游离DNA富集技术及新一代测序技术，通过对孕妇外周血中胎儿游离DNA的检测，就可以筛查胎儿染色体疾病，具有准确性较高、侵入性小、早孕周检测等优势问：这个检查主要是查哪些疾病呢？答：主要为3种常见胎儿染色体非整倍体异常：21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合症）、13-三体综合征问：哪些人应该做这个检查?答：①血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险高②有介入性产前诊断禁忌证③孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间，但要求评估21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征风险者。问：这个检查是怎么做的？答：只需常规静脉抽血，无需穿刺抽取羊水或脐带血，故为“无创性”问：什么时候查呢？答：通常在孕12+0～22+6周。问：有没有哪些人不能做呢？答：有的，有下列情形的孕妇进行检测时，可能严重影响结果准确性，故列为不适用人群：①孕周2019年02月10日
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游泽山主任医师 中山一院 妇科 本病案来源网上咨询。患者第二胎，30岁，孕期定期产检 孕早、中期唐氏筛查均为低风险，NT2.2毫米，孕早期，孕中期筛查B超也正常。新生儿在孕36周早产剖宫产出生，出生后评分10分。但出生后发现孩子面形像唐氏儿，故给新生儿做了染色体检查，结果是为21一3体。恐有医疗纠纷，担心病人不理解，不知怎么跟病人解释，故在网上咨询相关专家。 关于唐氏筛查阴性，出生唐氏儿，这可不是第一例。会不会有医疗纠纷，要不要赔偿，我认为责任不在医院，更不在医务人员。不过病人是很可怜的。意外的打击让很多人都承受不了。我们作为医务人员也要理解。什么叫唐氏筛查？唐氏筛查是通过化验孕妇的血液，检测母体血清中甲型胎儿蛋白、绒毛促性腺激素和游离雌三醇的浓度，并结合孕妇的年龄、体重、孕周等方面来综合判断胎儿患先天愚型风险大小的方法。它的检出率只有百分之八十，也就是说，一百个唐氏儿就会有二十个唐氏儿会漏诊。所以说唐氏筛查正常，而出生一个不正常的唐氏儿，是没办法的事，是无法避免的，这是唐氏筛查的局限性。那么为什么唐氏筛查会有这样的局限性呢？这是因为唐氏筛查依据是血清学检查，比如：绒毛膜促性腺激素，唐氏儿的绒毛成熟会晚一些，所以绒毛膜促性腺激素就会偏高一些！但唐氏儿与正常的胎儿之间是有交叉的。甲胎蛋白也一样，唐氏儿偏低一些，但与正常胎儿也有交叉。B超检查NT更是这个理，多数唐氏儿因为淋巴系统的发育成熟会晚一些，所以NT会厚一些，大约80%左右的唐氏儿NT会大于3毫米，但亦有20%左右的唐氏儿会小于3毫米。反过来亦然，正常胎儿的NT也有大于3毫米的。比例大约5%左右。这里没有绝对的事情，仅有一个相对的值。 我想再啰嗦一下。唐氏筛查的假阳性是什么意思，很多人初听起来5%不是很高。其实，它是包涵了百分之五的正常人。讲得通俗一点，10000早孕妇女做唐氏筛查，为了查出隐藏在里面的大约十个左右的唐氏儿，唐氏筛查会让500人作陪衬，也就是5%的假阳性率。结果还会漏诊两个唐氏儿。我以前是搞产前诊断的，整天做羊穿做脐带穿刺的，阳性率真不高，一百个羊膜腔穿刺也碰不上一个唐氏儿。当然，我不是想多发现几个唐氏儿，但事实告诉我们，唐氏高风险的患者，生出唐氏儿的风险并不高。要知道羊膜腔穿刺是侵入性产前诊断，是有风险的。我当时非常渴望能从妈妈的外周血中分离出胎儿细胞来进行产前诊断。后来，香港的专家首先发现在妈妈外周血中有大量的胎儿DNA可用于产前诊断。华大基因在国内最早开展产前胎儿DNA无创筛查。使筛查的准确性有了一个质的飞跃。相关报道：漏诊率已经降低到千分之一以下，也就是说一千个唐氏儿漏诊不到一个。它的假阳性率，也非常低！一百个高风险的胎儿，九十个胎儿是真的有问题的。我现在盼望的是，无创筛查哪一天会取代目前的唐氏筛查！期望无创进入普筛，更好地造福社会！造福中华民族子孙后代！ 本文系游泽山医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年03月15日32578
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盛志强副主任医师 济宁市第一人民医院 儿童保健康复科 提到基因检测，很多家长都感觉没必要，白花钱。所以关于基因检测的一些问题，现在给家长统一回答。 基因检测有什么用？ 一是辅助诊断。比如说造成运动发育迟缓的一些疾病，像进行性肌营养不良、脊髓性肌萎缩等，这些疾病的确诊最后要靠基因检测。再比如，像造成语言发育迟缓的脆性X染色体、Rett综合征等疾病的确诊也是靠基因检测。特别是临床上遇到的一些“疑难杂症”，通过基因检测可能会有阳性发现。所以对于临床诊断不清的疾病，都有必要做基因检测，明确诊断后，就不用往北京上海等大城市通宵排队四处求医。 二是寻找病因。比如说精神发育迟滞、孤独症、脑性瘫痪、矮小症等，引起这类疾病的原因一部分是因为遗传因素。有些家长可能会说“孩子爸妈、爷奶都没有，不可能是遗传”。但是遗传性疾病并不一定都是从父母遗传来的，很多是因为基因新发变异造成的。 三是指导生育。如果孩子患有一些遗传性疾病，父母又想要二胎，那就建议行基因检测，看看孩子和父母的基因型，指导优生，防止再生一个类似的孩子，给家庭和社会带来沉重的负担。 四是判断预后、早期治疗。如果是一些预后较差的疾病，早期确诊后就不用倾家荡产，最后人财两空。另外像Prader_Willi综合征的孩子，如果在婴儿期得到早期诊断，可以通过控制饮食、早期使用生长激素等预防并发症。 五是精准治疗。像癫痫这类疾病，基因检测不但可以明确癫痫的类型、预后，同样可以指导用药，个体化的治疗，提高疗效，并能防止一些严重的药物不良反应，像有些基因型的癫痫不能用卡马西平，而有些基因型的癫痫却不能用丙戊酸钠。 做的基因检测项目是不是越贵越好？ 绝对不是。基因检测如同查血一样，有查肝的、肾的、心的等等，同样是查肝的，有乙肝、丙肝、肝功等等，基因检测也是有很多项目的，同一项目也有不同的检测方法，每个基因项目都是适应症，所以并不是基因检测价格越贵越好，更不是查了基因就万事大吉了。需要医生根据孩子的临床表现和初步疑诊，选择合适的基因检测项目和检测方法，如果选错检查项目或者检测方法，是检查不出来疾病的，所以基因检测需要送检医生有丰富的临床和遗传学经验。 基因检测结果异常就一定有问题吗？ 基因检测中两个最重要的注意事项，一个是选择合适的检测项目和检测方法，这是基础，选错检测项目和方法一切都等于零。第二个就是基因检测结果的正确解读，因为基因检测结果不像查个血常规，血红蛋白低就是贫血，血小板低就是血小板减少症，基因检测结果的解读需要医生有扎实的遗传学理论。如果孩子的临床表现（表型）和基因检测结果（基因型）相一致，那可能就是这个变异造成的疾病，如果表型和基因型不一致，那就要仔细考虑考虑这个基因检测结果的参考价值了，甚至即使有染色体或者基因的变异，也不定就说明孩子一定有问题，这就提到一个遗传学概念，叫“多态性”。总之，染色体基因异常并不一定是致病因素，需要结合孩子的症状、家族史、遗传学理论、既往文献等综合考虑。 市场上给孩子测天赋基因的准吗？ 目前基因检测仅用于医学研究，天赋基因并没有大数据做支撑进行基因结果的解读。 关于基因检测的更多内容，可以在我门诊时来咨询。2017年04月26日33878
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薛秀珍主任医师 河科大第一附属医院 产科 1.常规唐氏筛查：2.无创DNA筛查；3.羊水穿刺细胞培养一般唐氏筛查在：早孕期和中孕期进修行，多在11-13周+6时测胎儿颈部透明带厚度（NT）；14～22周抽血，此项检查阳性率较低，适合于低风险人群；无创DNA检查：在12-26周之间抽血，同样属于筛查范畴，但筛查阳性率明显高于一般筛查，可达98%以上，也只限于筛查21三体、18三体和13三体三种疾病，如果异常需行羊水穿刺细胞培养验证，因此，做得时间不能过晚，否则就无法进行羊水检查了，一般在18～20周较好；羊水穿刺细胞培养是最为准确的，阳性率达99%以上，除了诊断上述三种疾病以外，对其他染色体异常者也可诊断，但有一定的流产率。所以要根据有无高危因素综合考虑，选择合适的方法进行筛查。 本文系薛秀珍医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年09月13日4262
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崔向荣副主任医师 山西省儿童医院 生殖医学中心 最近有患者经常向我咨询，为什么做唐氏筛查，需要告知检验科医师准确的孕周时间，这个有必要吗？针对这类型的问题生殖小青年，就对患者朋友进行一个简单普及！其实我们通常所说的唐氏筛查往往指的是唐氏血清学筛，而除了唐氏血清复查以外我们还有很多筛查遗传病的方法，目前较为普及的便是通过二代测序进行的无创产前筛查（NIPT）和超声筛查等。还有像我们所说的有创性产前诊断，它主要通过取胎儿细胞，进行细胞培养，进而染色体核型分析，是目前诊断的金标准。包括早孕基（9-12周）绒毛穿刺、中孕期（16-22周）的羊膜腔穿刺及中晚期（21-39周）的脐血穿刺。但是这些方法呢，技术及设备条件要求要要、周期长、标本采集为侵入性操作，费用昂贵，同时像穿刺诊断还有流产的风险。所以很多普通患者还是更倾向于相对便宜、无创的唐氏血清学筛查，所以今天生殖小青年还是为大家介绍最为传统的无创血清学筛查。首先我们来介绍一下什么是唐氏综合征？唐氏综合征（Down Syndrome，DS）又称 21-三体综合征、先天愚型，是一种最常见的染色体病。我国唐氏儿发生率 1/600～1/800，但 2/3 的唐氏儿在妊娠早、中期自发流产或死胎，其实际发生率更高。唐氏儿存在严重智力障碍、体格发育障碍，50%伴有各种先天畸形，生活不能自理，至今尚无有效治疗方法。不但给患儿造成终身痛苦，也给家庭和社会带来沉重的负担。因此对胎儿进行血清学或遗传学筛查、超声检查，必要时行介入性产前诊断，防止唐氏儿出生，对提高人口素质具有重要意义。简单介绍唐氏血清学筛查的历史进程血清学筛查是指通过经济、简便、无创的检测方法，从普通人群中发现怀有唐氏综合征胎儿的高风险孕妇，以便对其进行进一步产前诊断，最大限度地减少唐氏综合症患儿出生。1984 年英国 Merkatz 等最先发现怀有 DS 胎儿的孕妇，血清 AFP 水平为正常孕妇的 70%。1987年 Bogart 等发现怀有 DS 胎儿的孕妇，血清中的β-hCG 的水平是正常孕妇的 2 倍。1988 年 Canick 等发现怀有 DS 胎儿的孕妇，血清中的uE3 的水平比正常孕妇低 25%。1993 年 Brambati 等发现怀有 DS 胎儿的孕妇，血清中妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）含量显著低于正常孕妇。单个血清学指标筛查 DS，检出率低且假阳性率高，逐渐被多指标联合筛查取代。孕中期 AFP、β-hCG 二联筛查，在 5％假阳性率情况下，DS 检出率为 60%～65%；加上 uE3，DS 检出率为 65%～77%。孕早期PAPP-A、β-hCG 二联筛查，DS 检出率率为 65%。目前，血清学筛查的主要模式为孕早期 PAPP-A、β-hCG 二联筛查，孕中期 AFP、β-hCG、uE3三联筛查。唐氏血清学筛查的具体操作流程1. 检测前抽取静脉血：抽孕妇肘前静脉血2～3mL，离心后取上清液保存于4℃低温冰箱，一周内完成检测。2. 实验室检测：采用相关仪器（不同实验室采用遗传不同）测定血清标志物：妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)、游离绒毛膜促性腺激素(Free β-hCG)、甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(uE3)。孕早期测定PAPP-A、β-hCG，孕中期测定AFP、β-hCG、uE3。3. 风险计算：运用lifecycle筛查软件，输入孕妇血清标志物值、出生时间、体重、抽血日期、末次月经、孕周（月经不调者B超确定孕周）、胎数、是否有不良孕产史（包括自然流产、习惯性流产、死胎、死产、生育畸形儿情况）、有无胰岛素依赖性糖尿病史及吸烟史等信息，进行风险评估。4. 风险评估：21-三体风险值≥1/270为唐氏综合征高风险。如果评估为高风险的患者我们该怎么办？血清学筛查高风险孕妇常规建议进行介入性产前诊断，即通过绒毛活检术、羊膜腔穿刺术、脐带穿刺术等方法获取细胞，进行体外培养后，分析胎儿染色体核型。由于介入性产前诊断具有胎儿丢失、宫内感染、出血等风险，患者及其家属存在侥幸心理等原因，部分高风险孕妇拒绝进行产前诊断。目前国内很多机构也开展了无创性产前诊断，即通过检测母血中胎儿有核红细胞、游离DNA、游离RNA进行诊断。虽然取得了一定进步，但是由于母血中胎儿的遗传物质较少，其分离、富集方法繁琐复杂，且仅检测21-三体、18-三体、13-三体，价格昂贵（是唐氏血清学检查的4-6倍）。目前该技术在产前诊断中总体上仍处于市场推广阶段，不过年底个别省份有可能降到1000元以内。本文系崔向荣医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年07月16日6673
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黄凤华主任医师 武汉大学中南医院 产科 超声检查发现：心腔内个或多个强回声光斑或光点，是一个染色体异常的标记物，就是一个标志，唐氏有关的标记，应该引起注意。有些可能会自己消失，不消失也不影响心脏的跳动和功能。它不是心脏异常，根本用不着复查或做心脏超声。如何处理呢？ 超声医生看到它，会仔细寻找是否还有其它标记物，如果胎儿没有其他异常，那么预后良好。如果超声报告同时还发现其它的异常，比如肾盂增宽、侧脑室增宽等，需要给胎儿检查，是否合并畸形或其它异常（包括唐氏检查），甚至要做羊水或脐带血穿刺查染色体。如果染色体是正常的，如果孕妇年龄是正常生育年龄，单一的强回声光斑，是独立的标记物，不会增加这个孩子的唐氏风险，预后良好。2012年10月28日7876
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张颖主任医师 天津医科大学总医院 产科 唐氏综合征筛查是采用经济、简便对胎儿无创伤性的方法，对孕妇腹中的胎儿进行唐氏综合征（21-三体综合征）发生风险评估的一种方法。筛查的方法既有血清学筛查又有超声学筛查，也有二者结合的筛查。目前全国乃至我市进行的较成熟的筛查是孕中期的血清学筛查。 1.筛查的时间：怀孕15周至20周加5天。 2.筛查的方法：取孕妇静脉血3mL（不需空腹），检测血液中的甲胎蛋白和绒毛膜促性腺激素，将检测的结果以及孕妇的年龄、孕龄输入计算机，由国际通用的专门软件进行分析，最终得到21-三体综合征发病的风险评估值。 3.筛查的疾病种类：21-三体综合征筛查除了能够筛查21-三体综合征，还可以筛查18-三体综合征和神经管缺陷（主要是无脑儿和开放性脊柱裂）即NTD。 4.筛查结果的判读：21-三体综合征风险的截断值是≧1:270。凡≧1:270者都是筛查高风险。如筛查结果1:40为筛查高风险，即40人中有1个人生育21-三体综合征的胎儿；<1:270为低风险，如筛查结果为1:900，即900人中有1个人生育21-三体综合征的胎儿，为筛查低风险。18-三体综合征风险的截断值是≧1:350。凡≧1:350者为筛查高风险，<1:350为低风险。 神经管缺陷的筛查指标是AFP 的MOM值，该值≧2.5为高风险，﹤2.5为低风险。 5.影响筛查结果的因素：(1)孕周一定要准确，必要时要通过超声确定孕周。孕周的准确与否是影响筛查结果准不准的最主要因素。(2)孕妇的年龄，如有些孕妇身份证的出生年月与实际不符，也会影响筛查结果。(3)孕妇体重，由于稀释作用使筛查指标水平降低，但一般体型的孕妇，体重影响不大。(4)孕妇吸烟，会使AFP升高3% ， hCG降低3%，从而影响筛查结果。(5)种族差异：AFP在亚洲及黑人的水平较西班牙人和白人高。 6.对21-三体综合征筛查高风险的解释：(1)21-三体综合征可以发生在父母完全正常、无家族史的胎儿。因只有易位型21-三体综合征的发生与遗传有关，占21-三体综合征患儿的5%，其余的95%21-三体综合征患儿的发生均与遗传无关。 (2)21-三体、18-三体综合征高风险，只说明胎儿患这两种先天异常的可能性较大，但不是确诊，建议其羊膜腔穿刺进行羊水胎儿染色体核型分析，以排除染色体病。21-三体综合征筛查在1:275~1:800、18-三体综合征筛查在1:355~1:800之间，虽然不需要羊膜腔穿刺进行胎儿染色体的检测，但应该进行系统超声检查即老百姓所说的“四维B超”。如筛查风险< 1:800，只需定期进行常规的产前检查。(3)对于年龄≥35岁的高龄孕妇，即使筛查结果是低风险，医生也应告知产前筛查和产前诊断的区别，给孕妇提供选择细胞遗传学检查的机会。(4)虽然畸形的发生率为千分之几，但是每个家庭遇到了都是百分之百的灾难。应及早发现及时终止妊娠。(5)对于NTD高风险的孕妇，应建议B超检查排除神经管缺陷的可能性。(6)筛查低风险只说明胎儿患某一种先天缺陷的可能性很小，但不是绝对排除。 7.21-三体综合征产前筛查中易被误导的问题：(1)产前筛查中高风险的胎儿肯定有问题。产前筛查是风险概率的分析，不是胎儿异常确诊的方法。根据我们几年来大样本的临床分析，筛查高风险孕妇通过羊膜腔穿刺行羊水染色体的检测，胎儿染色体的异常率在3%左右。(2)是一种能确定新生儿聪明不聪明的方法。21-三体综合征筛查主要是筛查染色体异常，只能检查出因染色体异常造成的智力低下，对其他原因造成的智力低下是不能检测出来的。(3)所有21-三体综合征均能通过筛查来发现，做过产前筛查肯定不会有胎儿异常。因筛查的检出率不可能是100%，有一定的漏诊率，所以筛查低风险不等于没风险。2012年03月12日15966
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杨修臣副主任医师 曲阜市人民医院 妇产科 唐氏综合征是最常见的染色体异常性疾病，占受孕人数的1%，每700个出生婴儿中就有1个唐氏综合征患儿。大多数在早期发生自然流产。唐氏综合征胎儿通常生长迟缓，有严重的头、面、心脏和肢体畸形。所有唐氏综合征患儿都有精神异常，还可伴有消化道和肌肉、骨骼畸形。因为目前唐氏综合征还无法治疗，故只有进行早期诊断，终止妊娠，才能达到优生的目的。目前已开展的羊水穿刺及绒毛活检仅限于高危人群，并仅能检出20%的唐氏综合征胎儿。此外，绒毛活检及羊水穿刺均为侵入性检查，分别可引起胎儿羊膜束带综合征、截肢损伤等并发症，且有1%～2%的流产率。所以，近年来许多学者致力于早期(8～14孕周)母体血清标记物的筛查及胎儿的超声波检查的研究，现将有关的研究进展综述如下。 一、妊娠早期母体血清标记物筛查 1.甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)：AFP是胎儿血清中最常见的球蛋白，其结构和功能类似于白蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期胎儿肝脏大量产生。胎儿上皮完整时，少量的AFP从胎儿泌尿道排入羊水中。非孕妇的血清中可以发现很少量的AFP。孕妇血清中的AFP在早、中孕期逐渐增加，大约在孕28～32周时达到相对稳定期。当胎儿出现开放性神经管缺陷或腹壁缺陷时，羊水和母体血清中的AFP显著升高。 由于各个实验室报告的数值不同，所以，所有实验室均以正常人群中位数的倍数(multiple of the unaffected population median, MoM)作为检验结果的标准。正常人群为1.0 MoM。 母体血清AFP筛查最初用于开放性神经管缺陷的诊断。大多数有开放性神经管缺陷胎儿的母体血清AFP高于2.0 MoM。如AFP轻度升高(2.0～3.0 MoM)时重复血清测定有意义。如第二次AFP在1.0～2.0 MoM之间，提示胎儿可能正常。而唐氏综合征的母体AFP低于1.0 MoM［1］。Aitken等［2］报道结果为0.65 MoM并多在0.47～0.86 MoM之间。一般来讲，AFP需同时结合其它检查，对筛查唐氏综合征才有意义［3，4］。 2.游离雌三醇(uE3)：雌三醇是由经胎儿肾上腺和肝脏最后由胎盘合成的一种甾体类激素。它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环。在母体肝脏内很快地以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代谢。母体血清中uE3水平随着孕周的增长而增加。唐氏综合征胎儿的母体血清uE3偏低，推测可能与胎儿生长迟缓有关。 3.绒毛膜促性腺激素(hCG)：hCG是妇产科医生们所熟悉最常使用的妊娠试验激素。它是由α和β二聚体的糖蛋白组成。α亚单位为垂体前叶激素所共有。β亚单位是hCG所特异的。完整的hCG全部是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生。现认为是由滋养层过渡型细胞和合体细胞产生的。在妊娠的前8周增加很快，以维持妊娠。在大约8周以后，hCG逐渐下降，直到大约20周达到相对稳定。孕妇血清中的hCG主要以完整形式存在，游离β-hCG占总hCG的1%～8%。唐氏综合征时母体血清hCG升高，约为2.11 MoM。有报道唐氏综合征在孕8～14周时总hCG、游离α-hCG和游离β-hCG，分别为1.23、0.86和1.79MoM。Jauniaux［5］在对58 862例单胎早期妊娠进行筛查，13例Dovn综合征中有11例(84.6%)的总hCG>2.5 MoM。Noble［6］对76例唐氏综合征胎儿及800例正常胎儿，在孕10～14周时测定母体血清游离β-hCG浓度，发现唐氏综合征胎儿的母体血清游离β-hCG浓度显著高于正常(P95百分位数。而Wald等［4］测定了77例唐氏综合征胎儿早孕时母体血清的抑制素-A为1.19 MoM，认为对诊断唐氏综合征也有所帮助。 二、妊娠早期超声检查 超声检查在唐氏综合征筛查中占有重要地位。其主要作用有：(1)各种血清筛查是以孕龄为基础，AFP、uE3、hCG和抑制素-A均随孕龄的增加而变化，故必须用超声来确认孕龄。(2)由于唐氏综合征胎儿往往伴有宫内生长迟缓和畸形，超声检查可直接发现这些异常。(3)唐氏综合征还有一些特殊的表现，如张力减退，粗短颈和近端肢体骨短小。研究认为某些异常可早在孕8～14周时发现，现分述如下。 1.颈部半透明厚度(nuchal translucency,NT)：在中孕及晚孕期，胎儿颈部水囊状淋巴管瘤(nuchal cystic hygromas)或颈部水肿与染色体异常有密切关系。Cullen等［8］报道了145例颈部水肿胎儿中有52例(36%)有染色体异常，其中三体综合征占43例。而44例水囊状淋巴管瘤中33例(75%)有染色体异常。因而，有必要在孕早期检测有否颈部水肿作为染色体异常的标记。以5MHz探头于腹部作探测，先找到胎头的矢状切面，测胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度，此为NT。探测时切勿将羊膜误作为胎儿皮肤。 Nicolaides等［9］对孕10～14周的孕妇进行了827次胎儿NT测定，其中51例胎儿NT厚度为3～8mm，其中18例(35%)为染色体异常，均为三体征，都发生在35岁以上；而776例胎儿NT厚度为0～2mm者，有10例(1%)为染色体异常，其中4例为三体，6例为47，XXY、47，XXX及嵌合型者。 至中孕期时，胎儿NT可发展为两方面：(1)水囊状淋巴管瘤，往往为Turner综合征的体征，是由于颈部淋巴管囊过度膨胀所致。(2)水肿胎儿的早期症状。水肿胎儿发病原因是多方面的，三体占了多数，其余为胎儿心血管、肺部畸形、骨骼发育不全、宫内感染或其它代谢及血液、器官功能紊乱等。 目前，在临床上不再用颈部水肿或水囊状淋巴管瘤这些名称，而用NT(颈部透明度)来表示观察结果。在染色体正常组中，大部分增厚的NT在孕20周时会自然消失。 孕10～14周时，>80%的三体胎儿的颈部半透明厚度增加［10］。Zimmermann［3］等对孕妇年龄25～44岁，孕10～13周的1 151例进行超声筛查，在23例染色体异常胎儿中有9例NT>3 mm。Jauniaux等［5］发现，66.7%的病例NT超过95百分位数。Martinez等［11］对553例孕10～13周孕妇筛查，以NT≥3 mm作为分界线，534例正常胎儿中有19例NT≥3mm，19例染色体异常胎儿中11例NT>3mm，检出率为57.8%，特异性为96.4%。以3mm为分界线，21、18、13三体的检出率高达80%，假阳性4%～5%［10］。 2.胎儿头臀长度(CRL)：唐氏综合征的宫内生长迟缓可有两种不同的表型，取决于多余的染色体从双亲的来源。如来源于父方，则生长良好，胎头大小比例正常。而来源于母方，就会出现严重不对称的生长迟缓。Jauniaux等［5］报道，孕早期62.5%(10/16)的唐氏综合征胎儿的CRL低于第5百分位数。提示，CRL可作为唐氏综合征孕早期筛查项目之一。 3.脐动脉搏动指数(umbilical artery pulsatility index,UAPI)：Martinez等［11］还发现，在534例染色体正常的胎儿孕10～13周时有26例UAPI超过第95百分位数；19例染色体异常胎儿中有11例UAPI超过第95百分位数；检出率为57.8%，特异性为95.1%。脐动脉血流检测间接地提供了一个可靠的胎儿胎盘循环灌注状况方法。这个研究提示，UAPI可作为早期唐氏综合征筛查的一个指标。染色体异常时UAPI升高的原因还不清楚。可能与胎盘形成不足和滋养叶表面剥离有关。染色体异常的胎儿常常有早期功能改变和形态发育异常，主要出现在高流产率及早期宫内生长迟缓的胎儿。 4.胎心率：Jauniaux等［5］还发现，在13例21三体染色体异常胎儿中有4例早期(孕10～14周)胎心率低于第5百分位数(30.8%)。而Jauniaux等［12］在1996年的报道中发现21三体胎儿的平均心率明显高于正常胎儿。胎心率增加的原因可能与心脏发育延迟及心脏畸形有关。心动过缓可能与胎儿发育不良及胎儿死亡的先兆有关。 三、早期多项目综合筛查 由于单独血清学筛查或超声检查唐氏综合征检出的阳性率低，综合血清学及超声检查可提高检出率，降低假阳性率。选择筛查项目必须符合下列3点：(1)所选择筛查项目必须是疾病比较常见的和显著的标记；(2)必须是既快捷又便宜和低的假阳性率(通常≤5%)；(3)阳性结果必须有利于诊断试验及随访［1］。下面介绍几种早期妊娠多项目综合筛查及结果。 1.PAPP-A+游离β-hCG：孕10～13周时测定PAPP-A及游离β-hCG，唐氏综合征的检出率大约为65%，假阳性率为5%［1］。 2.NT+PAPP-A：孕10～13周NT≥3 mm和低PAPP-A水平的染色体异常检出率为39%，假阳性率为2%，游离β-hCG和AFP可以协助诊断。 3.抑制素-A+游离β-hCG：抑制素-A结合游离β-hCG染色体异常的检出率为30.3%，假阳性率为5%［6］。 4.CRL+NT+胎盘部分水泡状变性：超声检查CRL、NT及部分水泡状胎盘，染色体异常的检出率为88.9%(16/18)，84.6%染色体异常者β-hCG高于正常(11/13)［5］。水泡状胎盘主要为三倍体及性染色体异常性疾病的表现。 5.UAPI+NT：UAPI结合NT，染色体异常的检出率为84.2%，假阳性率为6.6%，阳性预测值31.3%，阴性预测值99.4%［11］。 四、中期妊娠的非侵入性筛查 早期遗漏筛查者、早期筛查可疑者或阳性者，需要在中期妊娠继续筛查。由于唐氏综合征有多发性畸形及特殊的表型，结构的异常在中期妊娠逐渐明显，超声检查在早期更易检出畸形；而且，一旦检出畸形可行中期妊娠引产，以减少畸形儿的出生。早、中孕期连续筛查可提高检出率。本文所指的中期妊娠是指孕14～22周。 1.母体三项血清标记物的检测：母体血清中的AFP、uE3及β-hCG在孕中期的检测意义同孕早期一样，唐氏综合征者仍表现为低AFP、低uE3及高β-hCG［13］，故孕中期对这三项血清标记物的检测在筛查唐氏综合征中仍有一定意义。 2.孕妇尿游离β-hCG的测定：测定孕妇尿中的游离β-hCG比测定血清hCG更容易方便，但易受尿量的影响。为了减少误差，Hayashi等［14］测定了孕14～19周孕妇尿游离β-hCG与肌酐比值，发现3例唐氏综合征胎儿母体尿游离β-hCG与肌酐比值≥2.0，检出率为100%。 3.胎儿结构异常的检查：唐氏综合征胎儿颈部厚度(>5mm)、水囊状淋巴管瘤、脑室扩张(≥10mm)、肾盂扩张(>3mm)及肠回声均可通过超声检查发现。研究证明，如超声检查发现上述某一种异常，再加上三项血清标记阳性，染色体异常的危险性增加5.6倍。反之，超声检查正常，即使三项血清标记阳性，染色体异常的危险性则减少56%。 4.胎耳长度测量：在采用染色体核型分析以前，往往根据新生儿体型畸形来诊断唐氏综合征，包括偏平脸、低张、颈部增厚、身材矮短、第5手指中节缺如、通贯手及外耳发育不良。其中外耳测量是最为可靠的体征。因为胎耳较小，并不是IUGR之故，而是为胎耳本身发育不良所致。目前在推广非侵入性唐氏综合征筛查时，超声测量胎耳长度值得推荐。 Awwad等［15］于1994年认为超声测胎耳长度为唐氏综合征主要的超声标记之一。对孕20～28周中期妊娠孕妇418例应用Aloka SSD—650超声仪测到胎耳纵长。418例中10例有染色体异常(4例21三体、6例18三体)，其余408例均为正常染色体胎儿。根据正常408例胎耳长度与孕周的关系，得出直线回归方程式。 EEL(预计胎耳长)=-6.00+1.075GA(孕周)然后，将超声测得的胎耳长(MEL)与预计胎耳长(EEL)算出其比值，在唐氏综合征中其比值比正常胎儿为低，21三体为0.78(S=0.05,P2010年12月02日15817
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张弘主任医师 苏州大学附属第二医院 妇产科 孕妇在孕15－20周会接受一项称为“唐氏筛查”的检查，这种检查是初步筛查出有可能胎儿患神经管缺陷（如无脑儿、脊柱裂等）、13-3体综合征、18-3体综合征、21-3体综合征的高危孕妇，结果分为高危（风险）组和低危（风险）组，高危组的孕妇需通过羊水穿刺获得胎儿细胞进行染色体核型分析得到确诊。 常有准妈妈来咨询，高风险怎么办，要不要做羊水穿刺？会不会伤到胎儿？准确率有多少？所以要先明白几个道理。 唐氏筛查一般是通过母体血清中甲型胎儿旦白(AFP)、β绒毛促性腺激素（β-HCG）浓度，游离雌三醇的检测结果，结合孕妇年龄、体重、孕产史和孕周，计算出相应疾病的危险系数，其结果是一个风险值，如1：2000，即表明有2000分之一的可能性患该疾病。根据所采用的软件系统不同，进入分析的参数略有差异，有些软件还将胎儿颈部胶质厚度参与计算，因此各个单位的参考风险系数是不同的。 但是应该指出的是，不管是什么结果，这只是个筛查结果，不管是高危组和低危组，都存在一定的误差，即假阴性和假阳性。假阳性就是报告显示异常而胎儿是正常的，假阴性则是报告正常，而胎儿为患病儿。要不要做羊水穿刺，要具体问题分析。原则上排除了干扰因素后（一般比较多见的是孕周误差）建议还是做确诊，即羊水胎儿细胞染色体分析。如果是低风险，就继续孕期检查。 孕周误差主要是针对一些月经周期不规则或是周期较长（超过37天）的孕妇，纠正孕周后再进行分析，排除因孕周误差引起的误判。 唐氏综合征（DOWn’s syndrome，DS）是最常见的染色体病，发病率为活婴的1.5‰，其主要特征为智力低下、先天性多发畸形、生长发育迟缓，迄今无有效的治疗手段。患儿的出生给家庭和社会带来极大的负担，若在产前得以诊断，可以免除家庭和社会的负担，在国外，超过35岁的高龄产妇是常规做羊水穿刺的，虽然穿刺有一点风险，如：引起感染、出血、流产等，但发生率极低，权衡利弊，高风险的准妈妈还是该做羊水穿刺确诊。2008年12月24日84118
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