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金明华主任医师 山东省公共卫生临床中心 胸外科 胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮细胞的胸膜肿瘤，良性者较少，恶性胸膜间皮瘤多见。早期诊断困难，预后差。80%的发生与接触石棉有关，其他致病因素可能包括感染猿猴病毒、非特异性工业化合物接触及遗传等。由于石棉仍被广泛应用，因此预测的发病率将继续增加并在未来的10年内达到发病高峰。目前仍然缺乏有效的方法治疗，中位存活时间仅为4~12个月，胸膜间皮瘤的诊断和治疗已成为继肺癌之后我们需要面对的另一个医学难题，需要给予更多的重视和关注。1、 胸膜间皮瘤的诊断提高诊断率尤其是早期诊断率，对改善其预后具有重要价值。近年来对此进行了很多探讨，胸膜间皮瘤临床表现各异，主要临床表现为胸腔积液(约60%)和胸痛(约60%)；全身症状包括体重减轻、乏力等，诊断时出现全身症状者<30%< font="">，通常在疾病晚期出现，无症状者<10%< font="">。常见体征有胸腔积液相关体征(叩诊浊音、呼吸音减低等)胸廓固定、呼吸音减低或支气管呼吸音、杵状指(较少)以及局部侵犯体征(上腔静脉阻塞综合征、神经或食管受压等) 。上述这些临床表现对于的诊断特异性并不高，易与胸膜转移瘤、包裹性胸腔积液和周围型肺癌等疾病混淆，临床上极易被误诊。1．1 影像学诊断影像学检查在胸膜间皮瘤的诊断中占有重要地位。虽然X线胸片的诊断敏感度和特异度较低，但其仍是诊断的最基本手段，当病变具有胸膜增厚、结节或肿块，局部肋骨溶骨性破坏以及大量胸腔积液的线表现时，应考虑到胸膜间皮瘤。胸部CT在评价侵犯范围、程度以及疗效方面明显优于X线胸片，还可引导穿刺；磁共振成像的血管流空效应、多平面成像能力和良好的软组织分辨率使其在显示水平叶间胸膜、膈肌胸膜和膈下腹膜的受累中优于CT，但在发现肿瘤内钙化及肋骨破坏方面不如CT。近年来出现的正电子发射断层扫描能确定纵隔淋巴结转移以及远处未知的转移灶，对分期和制定治疗计划有很大帮助，在诊断上有较好的应用前景。1．2 组织学诊断 胸膜间皮瘤的确诊需要依靠组织学检查，胸膜活检和胸腔积液细胞学检查简便易行，但阳性率不高。相比之下，电视胸腔镜活检以及外科手术开胸活检阳性率很高，尤其是电视胸腔镜活检，不仅能窥视整个胸腔，直接观察病变的大小、分布以及临近脏器的侵犯情况，并可在直视下取到足够的活检标本，且操作相对简便，创伤小，患者容易接受，可以说是目前诊断胸膜间皮瘤的最佳手段。单纯的胸腔穿刺确诊率为26%，胸腔积液细胞学联合胸膜活检阳性率可达39%，而胸腔镜活检的确诊率可以达到98%。1．3 标志物的筛选很多患者就诊时已处于晚期，因此研究者试图从血液、浆膜腔积液中筛选出检测方便、特异度好、敏感度高的标志物，其中研究较多的有可溶性间皮相关蛋白和骨桥蛋白等。提示是一很有应用前景的早期诊断指标。1．4 基于基因芯片的诊断方法探索 分子生物学技术迅速发展使得可以通过基因芯片技术高通量、高并行性分析肿瘤发生、发展过程中的基因表达谱变化，新近有许多研究进行了基于基因芯片的诊断新方法的探索。基于基因芯片的诊断虽然目前还处研究阶段，但已显露出较好的应用前景。1.5、分型 通常根据生长方式和大体形态将胸膜间皮瘤分为局限型和弥漫型，局限型多为良性，少数为低度恶性，弥漫型来源于胸膜本身，几乎均为高度恶性。通常有4种组织类型:(1)上皮型，约占40%，常伴有胸腔积液并有较好的预后；(2)肉瘤型，约占20%，通常不伴有胸腔积液，预后最差；(3)混合型，约占35%；(4)结缔组织增生型，最少，约占5%。1.6、 分期 为了预测患者预后和指导治疗，研究者尝试了各种分期方法。 1990年国际抗癌联盟在其他肿瘤适用的分期基础上提出了一种分期方法，1994年国际间皮瘤学会在此基础上进行了经验性改良，对于分期的描述更为详尽科学，并将分期与患者的远期预后和存活率相结合进行评价。2002年，此分期系统被国际抗癌联盟和美国癌症联合会采纳并被用在评价新治疗措施的前瞻性临床试验中。尽管通过影像学检查对患者进行分期评价非常必要，但正确的分期对多数患者而言只有通过手术才能明确。2 、治疗现状与进展胸膜间皮瘤的治疗虽然有外科手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗等多种方法，但迄今为止，尚无证据表明哪一种方法更好。现有的传统治疗方法只能改善生存质量和有限地延长存活期，然而近年来多学科的综合治疗显示出令人鼓舞的结果，一些新的治疗方法也在深入研究之中，给胸膜间皮瘤的治疗带来了新的希望。2．1 外科手术与放射治疗 外科手术的目的是切除肿瘤缓解呼吸困难，增加辅助治疗措施的疗效。胸膜外全肺切除术和胸膜部分切除(剥脱)术是目前最常用的两种手术方法。前者要求术中将患侧的壁层胸膜和脏层胸膜、肺脏以及横膈和部分心包完整切除，手术创伤大，围手术期病死率高。后者要求术中尽可能切除(剥脱)全部脏层和壁层胸膜而保留肺组织，创伤相对较小，在临床上得到广泛的应用。中位存活时间为13个月。胸膜间皮瘤放射治疗的目的主要有:预防性的放射治疗，以避免胸腔镜检查或胸腔引流管拔除时导致的肿瘤细胞种植转移；缓解症状；作为综合治疗的一部分，进行手术后的辅助治疗。对进行胸部放疗时要充分考虑周围重要生命脏器如心、肺、食管、脊髓等的保护，这增加了在避免严重并发症前提下给予足够放射剂量的难度。对于早期的患者，接受完全手术治疗后进行高剂量的胸部放疗可减少局部复发率、延长存活时间。2．2 化学治疗化疗的主要目的是提高总存活率，改善生活质量和缓解肿瘤症状。目前仅有为数不多的化疗药物取得了较好的疗效。2．2．1 顺铂和抗叶酸制剂联合化疗顺铂联合抗叶酸制剂(培美曲塞、雷替曲塞)均取得优于以往化疗方案的效果，成为化疗中的重要研究进展。2．2．2 单药化疗 众多的非随机试验表明，传统的单药化疗对的有效率较低。阿霉素是化疗研究最多的单药，但其治疗反应率仅为15%，中位存活时间为7-13个月，其他如卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、紫杉醇等单药化疗平均治疗反应率为10%~20%。近年来出现的新化疗药物如脂质体蒽环霉素、吉西他滨和培美曲塞单药疗效也不令人满意。培美曲塞是一种多靶向叶酸抑制剂，通过抑制多种叶酸依赖的酶起作用，单独应用时的总反应率仅为14%。2．2．3 联合化疗联合化疗方案多以蒽环类抗生素或铂类药物为基础，这些方案治疗反应率大多小于20%，中位存活期为6~12个月。2．3 分子靶向治疗分子靶向治疗在非小细胞肺癌得了重要突破，希望分子靶向治疗也能为带来曙光。尽管在研究中尝试了多种靶向药物治疗，但已有的结果不尽满意，分子靶向治疗的临床可行性待于更深入的研究。2．4 免疫治疗和基因治疗细胞通过诱导细胞及体液免疫反应的紊乱从而影响自身抗肿瘤免疫反应。当前的免疫治疗通常为全身或胸腔局部给予干扰素或白介素等，但临床效果报道不一。局部治疗可以抑制胸腔积液的生成并促进其吸收，减少包裹性积液的产生，提高患者的生存质量。常采用胸腔灌注热化疗的方法，热化疗是热疗与化疗的综合应用，利用热的生物效应杀死肿瘤细胞并增强化疗药物的抗肿瘤作用，两者起到协同抗肿瘤作用。当前，局部治疗的效果报道不一，需要更深入的研究。3、结语及展望胸膜间皮瘤恶性程度高，进展快，目前仍缺乏有效的治疗方法，但其发病率还在不断上升，预计2010-2020年将达到发病高峰，这给我们提出了新的挑战，如外科手术的作用能否得到随机试验的证实?放疗在治疗中的作用能否在今后得到肯定?培美曲塞和顺铂联合化疗提高了治疗反应率，取得了很大的进步，但还有没有更好的联合化疗方案?免疫治疗、基因治疗和靶向治疗等的可行性和临床前景如何?诸多问题需要我们更为深入地进行研究。虽然目前还缺乏循证医学证据，但可以预言，多学科的综合治疗模式将是今后胸膜间皮瘤的研究方向，在未来的2~3年内，目前正在进行的国际性大型临床试验有望为胸膜间皮瘤的治疗提供有用的信息，值得我们期待。2011年03月03日
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