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黄向阳主任医师 华西第四医院 风湿免疫科 白塞病 （Beh?et syndrome，BS）是一种少见的慢性全身性血管炎症性疾病，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤及眼部损害。文章结合国内外相关指南，全面论述BS的发病机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗推荐及预后。 白塞病 （Beh?et syndrome，BD）是一种以血管炎为基本病理表现的慢性、复发性、系统全身性疾病，以反复口腔和生殖器溃疡、眼部及皮肤损害为主要临床特征，并可累及关节、血管、消化道、神经等全身多个系统。 1 病因及发病机制 1.1 遗传易感性 BD具有一定遗传基因易感性。人类白细胞抗原（HLA）-B51/B5阳性可显著增加BD风险。HLA-B15、HLA-B27、HLA-B57或HLA-26阳性与发生BD风险呈正相关，HLA-B49或HLA-A03阳性与发生BD风险呈负相关。ICAM-1、内质网氨基肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidase，ERAP1）、 VEGF、 白介素（IL）-10、IL-23受体等基因多态性和家族性地中海热（Mediterranean fever， MEFV）基因错义突变可能与BD相关。TNFAIP3单基因减功能突变导致A20单倍剂量不足，引起早发性复发性口腔溃疡、生殖器溃疡及胃肠道溃疡等BD样临床表现。 1.2 感染因素 T细胞和（或）抗体可能通过识别宿主与感染微生物的热休克蛋白共同存在的表位，从而触发和（或）延续BD。研究显示，链球菌、幽门螺杆菌、单纯疱疹病毒、EB病毒或细小病毒B19 DNA等可能在触发和（或）延续BD发挥作用。 1.3 固有免疫应答改变 活动性BD患者单核细胞上Toll样受体2和4活性增加， 肠道病灶表达Toll样受体2和4 mRNA水平增加。BD患者可出现血清MBL水平降低和MBL基因突变。MBL不足可能导致BD患者抗微生物免疫应答受损。 1.4 炎症因子和细胞免疫应答 Th1、Th2、Th17应答可能同时在BD中发挥作用。BD患者外周血CD4∶CD8比值相对降低，抑制性T细胞比例相对降低，γδT细胞数量增多。活动性葡萄膜炎BD患者眼液中存在IL-2、IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎症因子。血清IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、VEGF和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平可能与疾病活动性有关；活动性脑白塞（Neuro-behcet disease，NBD）患者脑脊液IL-6水平升高。BD患者体内活化T细胞对自发和CD95介导的细胞凋亡存在耐受性。 1.5 自身抗体和免疫复合物形成 BD患者可能出现针对口腔黏膜抗原、内皮细胞、 T细胞共刺激分子CTLA-4、杀伤细胞免疫球蛋白样受体、驱动结合蛋白、视网膜S抗原等自身抗体。其他可疑BD视网膜自身抗原包括α-原肌球蛋白、光感受器间视黄醇结合蛋白、硒结合蛋白。 1.6 内皮活化和凝血功能改变 内皮功能异常是BD的特征性表现。受累血管内皮细胞活化是BD血管炎和血栓形成的调节器。BD患者血清、红细胞、滑液和房水中一氧化氮及代谢产物浓度升高，进而激活内皮细胞。BD患者血浆中活化蛋白C（activated protein C，APC）和可溶性血栓调节蛋白浓度降低，可能与全身性高凝状态相关。 1.7 其他 BD患者中性粒细胞及单核细胞活性增强，黏附分子和细胞因子分化和表达增强，促进炎症反应。BD患者免疫细胞存在DNA甲基化改变，提示表观遗传学改变可能在BD病理生理方面亦发挥一定作用。 2 临床表现 2.1 黏膜病变 几乎所有患者均有复发性口腔阿弗他溃疡，常为多发，累及范围较广；溃疡有疼痛感，呈圆形，边界清晰，有黄白色坏死基底，周围可有红斑，大溃疡可遗留瘢痕。生殖器溃疡是BD特异性病变，见于75%或以上患者，其复发频率通常低于口腔溃疡；溃疡深大，疼痛剧，愈合慢，更易形成瘢痕，常累及外阴、阴道、肛周、宫颈、阴囊和阴茎等处。 2.2 皮肤病变 见于75%以上患者，可表现为痤疮样皮损、丘疹-囊泡-脓疱疹、假性毛囊炎、血栓性浅静脉炎、坏疽性脓皮病型病变、多性红斑样病变及紫癜样皮疹。结节性红斑样皮损和针刺试验阳性是特征性的皮肤体征。部分患者可有甲翳毛细血管异常，主要为毛细血管扩张。 2.3 眼部损害 见于25%～75%患者，表现为视物模糊、视力减退、眼球充血、 疼痛、畏光流泪、异物感、头痛等。葡萄膜炎常常是BD显著性体征，常双侧受累、呈发作性，累及全葡萄膜炎，孤立性前葡萄膜炎少见。前房积脓见于约20%患者，可伴有视网膜血管炎。后葡萄膜炎、视网膜血管炎、血管闭塞和视神经炎可能造成不可逆的视觉损害，以致失明。 2.4 血管损害 基本病变为血管炎，可累及循环系统中所有大小的动静脉血管。血管周围和血管内炎症可导致出血、管腔狭窄、静脉血栓、动脉扩张或动脉瘤。肺动脉近端大分支的肺动脉瘤是BD最常见的肺血管病变，可表现为咯血、咳嗽、呼吸困难、发热和胸膜炎性痛。肺动脉瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血，严重时导致死亡。少部分患者可出现Hughes-Stovin综合征，表现为肺动脉血栓形成和肺动脉瘤伴周围血栓性静脉炎。 2.5 胃肠道损害 常见症状包括腹痛、腹泻和血便，与炎症性肠病难以鉴别。可累及全消化道，表现为单个或多个溃疡，可继发肠出血或穿孔。 2.6 神经系统损害 见于不足10%患者，分为炎症性脑实质性损害或继发于脑血管病变的非脑实质性损害。脑实质性损害主要由皮质脊髓束、脑干、室周白质、脊髓和基底节病变所致，常为亚急性，表现为头痛、行为改变及脑实质病变区域相应的功能障碍。脑干损害（可扩展到中脑、基底节和间脑）表现为局灶性病变或萎缩、眼肌麻痹、颅神经病变、小脑或锥体功能障碍等体征或症状。非脑实质性损害表现为脑静脉血栓形成、颅内高压综合征（假性脑瘤）、急性脑膜综合征，以及罕见的由动脉血栓形成、动脉夹层或动脉瘤引起的脑卒中。 2.7 关节炎 约半数患者会发生非侵袭性、非对称性且通常非变形性关节炎，常累及大、中关节，包括膝、踝和腕关节。HLA-B27阳性患者可累及骶髂关节，需与强直性脊柱炎鉴别。 2.8 其他 可有发热、乏力和不适感等全身症状。附睾炎、输卵管炎、精索静脉曲张和肾脏损害见于少部分BD患者。肾脏损害疾病谱包括肾脏淀粉样变性、IgA肾病、新月体性肾小球肾炎、肾脏血管病变和间质性肾炎。心脏损害较少见，可发生心包炎、心肌炎、冠状动脉炎（瘤）、心内膜炎、室性心律失常等。内耳受累可引起耳鸣、头晕、听力损失甚至耳聋。 3 辅助检查 无特异性实验室诊断指标。疾病活动期可有红细胞沉降率增快、C反应蛋白和炎症细胞因子水平升高。脑实质NBD时脑脊液中白细胞总数增多和蛋白水平升高，糖浓度正常；NBD疾病活动时脑脊液中IL-6细胞因子水平升高，与白细胞总数和蛋白含量呈正相关。HLA-B5/HLA-B51可呈阳性。针刺反应试验（pathergy test）阳性率为60％～78％，与疾病活动相关。血管影像学检查可显示血管炎、血管血栓形成或血管瘤。急性或亚急性期脑实质NBD磁共振成像（MRI）显示脑干、脑室旁白质和基底节处存在增高信号；慢性期MRI检查应注意与多发性硬化鉴别；此外，BD易合并眼部病变及肠道病变，应定期进行眼科及胃肠镜专科检查。 4 诊断及鉴别诊断 4.1 1990年国际BD分类诊断标准 反复口腔溃疡+其他 4 项临床表现中至少2项者，可诊断为本病。注意每项临床表现需除外其他疾病。见表1。 4.2 2013年国际BD评分诊断标准 总分值≥ 4分，可诊断BD。注意每项评分指标均需除外疾病。见表2。 4.3 2014年NBD国际共识诊断标准 NBD确诊标准需同时满足以下3个条件：（1）符合1990年国际BD分类诊断标准；（2）BD相关的神经系统症状和体征伴异常的影像学和（或）脑脊液表现；（3）除外引起神经系统损害的其他疾病。NBD可能标准需同时满足以下条件之一：（1）具有全身性BD和特征性神经系统损害表现， 但未满足1990年国际BD分类诊断标准；（2）符合1990年国际BD分类诊断标准， 具有非特征性神经系统损害表现。 4.4 鉴别诊断 以关节症状为主要表现者，需注意与幼年特发性关节炎、 强直性脊柱炎、瑞特综合征相鉴别；皮肤黏膜损害应与多形红斑、渗出性多形红斑、Sweet综合征、寻常性痤疮、结节性脂膜炎、周期性粒细胞缺乏症、周期热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎（PFAPA）等鉴别；胃肠道损害应与克罗恩病（Crohn 病）和溃疡性结肠炎相鉴别；神经系统损害应与感染性、变态反应性脑脊髓膜炎、脑脊髓肿瘤、多发性硬化等鉴别；血管病变应与川崎病、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病等鉴别。 5 治疗 总体原则：控制炎症，缓解现有症状，防止不可逆的器官损伤。 5.1 黏膜及皮肤受累 口腔和生殖器溃疡应采用局部糖皮质激素治疗方法；秋水仙碱治疗口腔溃疡的疗效存在争议性；预防皮肤黏膜病变（尤其是结节性红斑和生殖器溃疡）复发首选秋水仙碱（证据等级：ⅠB，推荐等级：A）；脓疱性或痤疮样病变的局部治疗和全身治疗同寻常痤疮（证据等级：Ⅳ，推荐等级：D）；导致腿部溃疡的原因可能是静脉血栓或闭塞性血管炎，应联合皮肤科和血管外科医生协同制定治疗计划；其他选择性应用药物包括TNF-α阻断剂、硫唑嘌呤（azathioprine， AZA）、沙利度胺、干扰素-α或阿普斯特（apremilast）（证据等级：ⅠB， 推荐等级：A）。 5.2 眼部受累 早期诊断与评估BS葡萄膜炎病情的严重程度，与眼科医师密切协作，最终达到诱导和维持缓解状态，以防止永久性视力障碍；眼球后段受累（包括后葡萄膜炎）应采用AZA（证据等级：ⅠB，推荐等级：A）、环孢素A（证据等级：ⅠB，推荐等级：A）、干扰素-α（证据等级：ⅡA，推荐等级：B）或抗TNF-α单抗类（证据等级：ⅡA，推荐等级：B）治疗；全身应用糖皮质激素治疗时需联合其他免疫调节剂如AZA；威胁视力的急性葡萄膜炎需应用大剂量糖皮质激素、英夫利昔单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）或干扰素-α治疗；伴有单眼恶化者在系统治疗的基础上可选择玻璃体内糖皮质激素注射（证据等级：ⅡA，推荐等级：B）；针对孤立性前葡萄膜炎，具有预后不良因素（青年、男性及早期发病）者应系统性使用免疫抑制剂治疗（证据等级：Ⅳ，推荐等级：D）。 5.3 深静脉血栓（deep venous thrombosis， DVT） 应用糖皮质激素联合免疫抑制剂如AZA、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）或环孢素A治疗急性DVT（证据等级：Ⅲ，推荐等级：C）；鉴于急性DVT为血管炎所致，不推荐单用抗凝药物治疗；并发动脉瘤时单用抗凝药物可能增加出血风险；应用抗TNF-α单抗类治疗难治性DVT，且排除高风险出血风险及肺动脉瘤后，可联合加用抗凝药物；应用大剂量糖皮质激素（冲击治疗后逐渐减量）治疗急性颅内静脉窦血栓，可短期联合使用抗凝药物，并全面筛查颅脑外血管。 5.4 动脉瘤 推荐大剂量糖皮质激素联合CTX治疗肺动脉瘤，抗TNF-α单抗类可作为二线治疗药物；肺动脉瘤大出血高风险者栓塞治疗优于开放性手术（证据等级：Ⅲ， 推荐等级：C）；在进行主动脉或外周动脉瘤手术修复干预前，需联合应用糖皮质激素和CTX治疗；若已出现主动脉或外周动脉瘤症状，应尽早进行手术或支架置入术 （ 证据等级：Ⅲ，推荐等级：C）。 5.5 胃肠道受累 应通过内镜检查和/或影像学检查明确胃肠道受累情况，并排除非甾体抗炎药（ non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）相关溃疡、炎症性肠病和感染（如结核）（证据等级：Ⅲ， 推荐等级：C）；并发消化道穿孔、大出血或肠梗阻等急腹症时，应行急诊手术探查；急性发作期应采用糖皮质激素联合氨基水杨酸类药物（5-ASA）或AZA治疗， 重症或难治性胃肠道受累患者应考虑联合抗TNF-α单抗类和（或）沙利度胺治疗（证据等级：Ⅲ， 推荐等级：C）。糖皮质激素［泼尼松0.5～1.0 mg/（kg·d）， 逐渐减量］联合抗TNF-α单抗类（ADA或IFX）作为诱导缓解药物治疗严重胃肠道受累（表现为腹痛、 腹泻、 消化道出血）并发深部溃疡患者；5-ASA诱导治疗可有效控制轻中度胃肠道疾病活动；5-ASA和秋水仙碱可作为维持缓解药物用于胃肠道受累临床缓解患者；免疫抑制剂如AZA应用于糖皮质激素依赖、耐药或抗TNF-α单抗类耐药患者；胃肠外营养（TPN）指征包括严重全身症状和并发肠狭窄、肠瘘管形成、胃肠道出血、肠穿孔；手术治疗绝对适应证包括严重肠狭窄、肠穿孔、消化道大出血或大面积脓肿形成，相对适应证为导致患者生活质量低下的难治性肠道并发症如肠瘘管形成；鉴于存在术后复发和二次手术高风险，术后可考虑应用5-ASA、免疫调节剂、抗TNF-α单抗类、甲硝唑和肠内营养治疗。 5.6 神经系统受累 推荐大剂量糖皮质激素（冲击治疗后逐渐减量，总疗程大于6个月）联合免疫抑制剂（首选AZA，其他可选择性药物包括吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和CTX，应避免使用环孢素A）治疗急性脑实质损害；推荐抗TNF-α单抗类作为重症或难治性脑实质损害患者的一线治疗药物（证据等级：Ⅲ，推荐等级：C）。 5.7 关节受累 推荐秋水仙碱作为急性关节炎的一线治疗药物；关节腔内注射糖皮质激素可应用于急性单关节炎；AZA、干扰素-α或TNF-α单抗类可用于治疗复发性或难治性关节炎（证据等级：ⅠB， 推荐等级：A）。 6 预后 皮肤、关节及黏膜损害将影响患儿的生存质量，一般不造成永久性损伤。眼、血管、神经和胃肠道受累常提示预后不佳，可出现严重损害甚至导致死亡。2020年05月31日
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