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车旭主任医师 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 肝胆外科 根据最近的一项研究结果，阿司匹林可能是降低慢性病毒性肝炎患者肝癌和肝相关死亡风险的有效疗法。在瑞典进行的全国性研究结果表明，低剂量的阿司匹林可大大降低此类疾病的风险。瑞典传染病监测注册数据库用于获取2005年至2015年之间诊断为急性和慢性乙型病毒性肝炎（n = 13,276）和丙型病毒性肝炎（HCV）（n = 36,999）的50,275名成年人的数据。其中14205例服用小剂量（75毫克或160毫克）阿司匹林，而36070例未服用阿司匹林。数据显示，阿司匹林使用者的10年肝细胞癌（HCC）累积发生率为4.0％，而未服用阿司匹林的使用者的发生率为8.3％。结果的多变量调整显示，阿司匹林使用者的肝癌风险比非使用者低31.0％。服用阿司匹林3–5年或超过5年后，该风险显着降低（分别调整后的危险比：0.66、0.57），而3个月至1年之间（调整后的危险比：0.90）或间歇性，停药，或不使用阿司匹林。如果患者停止服用阿司匹林，则肝癌的风险也会增加。这些患者的风险比继续服用阿司匹林的同龄人高22％。研究作者评论说：“无论性别，肝炎病因或潜在的代偿性肝硬化，我们的结果都是一致的。持续的时间-反应关联使潜在的因果关系更加可信。”该研究结果有许多局限性，包括仅在基线时才测量肝硬化，而在整个8年的中位随访中并未测量肝硬化，并且缺乏有关持续病毒学应答率或HBV患者所用治疗的信息。2020年03月26日
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谢艳迪副主任医师 北京大学人民医院 肝病研究所 近年来，随着对抗病毒治疗的重视，部分人认为只要采取病因治疗，去除病因和诱因，其肝脏炎症会消失，故质疑抗炎保肝药物的存在及有效性，甚至认为抗炎保肝药物没有存在的必要。其实不然，在抗病毒治疗的同时，抗炎保肝同样具有不可替代的重要作用：①病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子，炎症已经长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应）。②核苷（酸）类似物( NUCs)抗病毒治疗主要控制病毒复制，而干扰素(IFN)类主要通过免疫调节抗病毒，但是并不能及时、直接和充分控制肝脏的炎症。③抗病毒之所以需长期进行，是因为缺乏宿主的强有力免疫应答（缺乏后劲）。④由于药物免疫调节作用，干扰素(IFN)类治疗中，常见ALT增高，NUCs也有短期细胞毒性T细胞( CTL)增强作用导致ALT增高，故炎症常持续一定时间，且HBV被抑制后仍常见ALl增高。⑤存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等）。⑥对于尚无法有效开展病因治疗（包括缺乏病因治疗或者无法耐受病因治疗等）的肝炎患者而言，保肝抗炎治疗显得尤为重要。由此可见，抗病毒治疗并不能完全解决病毒性肝炎（乙型及丙型）的炎症问题，需要抗炎保肝的辅助治疗。因此，抗病毒治疗并不是最好的抗炎保肝方法，抗炎保肝药物在肝炎的治疗中具有举足轻重的作用，应该受到重视。为此，在我国的CHB防治指南及肝脏炎症诊治共识中均提到了合理应用保肝抗炎药进行治疗。2020年02月22日1395
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束斌主治医师 北京清华长庚医院 肝胆胰外科 大家平时应该听说过肝炎，特别是乙肝，它是病毒性肝炎的一种，也是我国导致肝硬化和肝癌的首要原因。每年的7月28日为世界肝炎日。2019世界肝炎日的主题是，为消除肝炎投资，目标主要是敦促政府加大对肝炎控制的政治和财政承诺。据世卫组织统计，2015年底时，全世界有3.25亿人患有乙型和丙型病毒性肝炎。肝炎每年造成140万人死亡，是仅次于结核病的第二大致命传染病。285万人在2017年成为新感染者。然而，超过80%的肝炎患者缺乏预防、检测和治疗。作为公众，为了自己和家人的健康，我们应该对肝炎做更多了解，更好预防，及时检测，如果不小心成为患者，要积极治疗。肝炎主要分为五类：甲肝、乙肝、丙肝、丁肝，以及戊肝。甲肝和戊肝主要通过被污染的食物和水传播。两者一般引起自限性疾病，以急性肝炎为主，及时治疗，预后较好。预防措施包括饭前和便后洗手，确保用水安全，不要共用个人物品，以及接种甲肝疫苗。乙肝、丙肝、丁肝这三种肝炎具有导致肝癌的风险，需要格外警惕。它们都是通过母婴、血液以及性传播。而日常接触，如吃饭，拥抱，甚至接吻都不会传染的。预防措施包括使用清洁针具，确保血液安全，采取安全性行为，使用安全的纹身和穿孔器具，以及接种乙肝疫苗。乙肝通过终生药物治疗，可延缓肝硬化发展速度，降低肝癌发病率，让患者长期保持健康。接种乙肝疫苗是主要的预防办法。丙肝是可以治愈的。通过3个月的抗病毒药物治疗，95%以上的丙肝感染者可以得到治愈。但目前尚无针对丙肝的有效疫苗。丁肝病毒需要依靠乙肝病毒进行复制，所以仅与乙肝同时或重叠感染。目前，治疗成功率一般较低。但是可以通过注射乙肝疫苗进行预防。以上是关于病毒性感染，你需要知道的“肝货”，希望大家对肝炎做更多了解，更好预防，保护好自己的肝脏。2019年08月28日5260
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王春喜主治医师 上饶市第二人民医院 门诊部 有个乙肝网友咨询我，说他服用替诺福韦治疗效果很好，也没有发现什么不良反应，肾功能和无机磷及尿液B2微球蛋白检测都是正常的。他的主治医生建议换用新版替诺福韦（TAF 丙酚替诺福韦），医生还告诉他：替诺福韦只能控制血液内的乙肝病毒，而TAF不但能够控制血液里的病毒，还能够控制肝细胞内的病毒。这个医生的说法有道理吗？下面的的解释有点专业了，请您耐心读下去。（TAF 丙酚替诺福韦）在肝细胞内主要通过羧酸酯酶1进行水解以形成替诺福韦。细胞内的替诺福韦随后经过磷酸化，形成药理学活性的代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助乙肝病毒的逆转录酶整合嵌入HBVDNA （这会导致DNA链终止），从而抑制乙肝病毒复制，达到控制肝炎活动的目的。我们现在常用的、相对便宜的替诺福韦的全称是富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），它在人体内首先需要经过二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助乙肝病毒的逆转录酶整合嵌入HBVDNA （这会导致DNA链终止），从而抑制乙肝病毒复制，达到控制肝炎活动的目的。细心的读者，不难看出，不管是TAF还是TDF，最终在人体内都是转换为二磷酸替诺福韦而发挥抗乙肝病毒作用的，所以这个医生说“替诺福韦只能控制血液内的乙肝病毒，而TAF不但能够控制血液里的病毒，还能够控制肝细胞内的病毒。”您觉得正确吗？TDF和TAF其实是一类药物，只不过TAF的剂量只有TDF的十二分之一，对于肾脏和骨骼的安全性更好，转氨酶恢复正常的比例也更高，目前最大的问题是价格比较高昂，每个月需要1180元。从长远的的角度来看，TAF取代TDF是大趋势，但是如果没有肾脏基础疾病，继续服用替诺福韦仍然是非常安全的。如果只是从安全性角度考虑，恩替卡韦应该要优于TAF。2019年01月24日2435
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邢卉春主任医师 北京地坛医院 肝病中心 ☆ 当前有相当多的患者服用核苷（酸）类药物治疗慢性乙肝或乙肝肝硬化，但有些患者了解到服用核苷（酸）类药物有耐药的可能就惶惶不可终日。其实正规、合理的应用这些药物，发生耐药的机会还是很少的。但如果不规律用药、随意换药或停药，则是容易诱发耐药的。如何发现是否耐药呢？在病毒控制很好的患者中，只要检测HBV DNA就可以了。如果用高精度的检测方法均检测不到HBV DNA，那说明没有耐药，若再次检测到了，就要高度警惕耐药的可能。此时就需要做一个耐药基因的检测。根据耐药变异位点的不同，可能对不同药物的敏感性有下降，这就是耐药了。但有时做了检查，没发现耐药变异，也不能确定一定不耐药，还要根据综合情况来分析。如果确实是病毒反弹升高，则需要及时调整治疗方案。以免肝脏受到进一步破坏，加重肝损伤。2015年10月03日3275
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张旭烨主治医师 平顶山市第一人民医院 儿科 巨细胞病毒感染所致新生儿和婴儿的疾病，绝大多数是婴儿肝炎综合征。主要表现为黄疸，血胆红素增高，并且一定要有直接胆红素明显增高。仅仅是总胆红素增高、以间接胆红素增高为主的婴儿黄疸，即使稍有转氨酶上升，并不能肯定是巨细胞病毒感染所致；在这种情况下，即使患儿体内检查到巨细胞病毒或者抗体，也不应该进行抗病毒治疗。 即使患有婴儿肝炎综合征，出现巨细胞病毒抗体阳性，也不能确证就是巨细胞病毒感染所致。因为可以导致婴儿肝炎综合症的病因有许多种，必须在排除了其它病因之后，才能够确诊。 由于抗病毒药存在可能的近期或远期的不良反应，临床使用的指征是非常严格的。因此，即使患有巨细胞病毒所致婴儿肝炎综合征，如果并不严重，权衡利弊，也不一定都需要抗病毒药治疗。 更昔洛韦在治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎时，大部分患儿ALT下降，肝功能好转，但也有小部分患儿ALT反而升高的，说明更昔洛韦有致肝酶升高的可能。有报道称更昔洛韦可致药物性肝病。故在使用前应向家长交代这种可能性，因为在婴儿巨细胞病毒性肝炎的治疗中，肝酶是家长非常关心的指标之一，也是治疗有效的标准之一。更昔洛韦在治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎上是有明显疗效的，但应注意的是对WBC、PLT的抑制作用，特别是对肝酶的影响，尽管这些影响可以用其他药物缓解，但仍应提前向家长交代清楚，同时还要观察胃肠反应、皮疹和静脉炎的情况。2013年01月26日6580
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 用于治疗慢性病毒性肝炎的α干扰素有2种：一种是普通α干扰素，国内有很多品牌；另一种是进口的聚乙二醇α干扰素，俗称长效干扰素，每周注射1支，要1000元出头。这么贵，用的人还不少，究竟有什么好处呢？长效干扰素为什么能长效？ 如果你今天从血液中检出1000万个乙肝病毒，在一天多一点的时间里，有半数被你的免疫系统清除掉，同时有相近数量的病毒从肝脏产生，这样才能保持相对稳定的病毒水平。普通干扰素注射1次只能维持血液浓度6～7个小时，能抑制病毒复制的时间很短。一个星期打3针，相当于打了3 拳，在没有打针的那几天，病毒会恢复复制而赢得对药物的一定耐受性，可能是限制其抗病毒效应的重要原因。 在普通干扰素上联接一些没有生物活性的聚乙二醇大分子，分子量就大大增加了。大分子的干扰素联结物皮下注射后吸收显著延缓，全身组织间隙分布减少，肾脏清除率降低，使在肝脏和血液中的时间延长。 现在有2种长效干扰素：一种叫派罗欣的分子量有40千道，肾清除率只有普通干扰素的1/100，一次皮下注射180微克后，可维持血液浓度1周，每周注射1次，能保持稳定的血液水平；另一种叫佩乐能的分子量12千道，每周成人注射80微克，小儿50微克，刚批准用于慢性乙型肝炎，现在经验还很少。长效干扰素有什么优点？当前治疗慢性乙肝有两种药物可供选择：干扰素或核苷类药。两者的作用机制不同，核苷类药有直接抑制乙肝病毒复制的作用，控制症状较快，但长期不能停药，停药后多数会复发；干扰素也有直接抗病毒作用，但主要是免疫调节，激发对病毒的免疫清除作用，对e抗原的清除率较高，停药后能持续抑制病毒复制，使炎症持续缓解，复发较少，治疗有效的病人有些表面抗原也能转阴，因为激发免疫清除，故在治疗期间血清转氨酶多不下降，但治疗后效果比较持久，不易复发。当然每个病人对激发免疫的反应不一样，不是每个病人都有效。 长效干扰素相对普通干扰素来说，能保持稳定的血液浓度，对病毒复制能发挥稳定的抑制压力，故能增强抗病毒效应。 普通干扰素作为药物抗原对免疫系统进行间歇性刺激，这样可能会产生对干扰素的中和抗体，使其丧失抗病毒作用；长效干扰素能保持稳定的血液浓度，可防止产生中和抗体。普通干扰素隔日注射，过周末要隔2日注射，有些病人就有感冒样反应；长效干扰素每周注射1次，就能保持稳定的血液浓度，所以一般自我感觉较好。长效干扰素的治疗效果如何？ 一项国际大规模的临床试验，"大三阳"慢性乙型肝炎814例（我国病人占43.5%），用派罗欣180微克每周1次，治疗48周。以肝功能恢复正常、病毒降至不活动水平、"大三阳"转为"小三阳"算作有效。治疗有效的病例停药后会有复发，效应不全的病例停药后也会有延迟效应，故以停药半年时计算持续效应，持续效应率为32%，比治疗结束时的效应率高5个百分点。 派罗欣临床试验是在美国药检局的严格监视下完成，有苛刻的条件；试验过程是由另一家公司来操办的，病人分组、药物使用等都是由独立的计算机中心指派的，这样就保证了临床试验的客观性。32%的有效率与临床应用中的体验有距离。这有一些缘故：按一种叫ITT的规定，只要打了1针，因故退出试验的也算无效；在试验病例中，治疗前HBV DNA 9.7～10.1次方、谷丙酶<80的病人分别占32%和35%，病毒水平很高、转氨酶太低的较难治疗的病人占了1／3，如果除去这些较难治疗的病人，有效率就能提高20个百分点。长效干扰素有什么缺点？长效干扰素贵了些，但效果较好，主要因为在血液中能长时存在。也正因如此，不良反应要多一些、重一些。如白细胞、血小板减少，甲状腺炎症，诱发糖尿病等，现在用得多了，医生有了经验，只要严密观察，治疗是安全的。哪些病人适合用长效干扰素？年轻病人首选长效干扰素，核苷类药物（拉米扶定，恩替卡韦，阿德福韦）治疗效果不好的病人可改用长效干扰素。当然普通干扰素治疗效果不好的病人，改用长效的有相当一部分也能获得疗效。 年轻的育龄妇女希望早些治好了能要孩子，长效干扰素的把握要大一点。 "小三阳"的慢性乙型肝炎因为病毒变异，用普通干扰素复发率很高，用长效干扰素激发免疫较高，复发率相对较低。 经济宽裕、对疗效追求较高的病人，可选择长效干扰素。长效干扰素是新一代的干扰素，将来可能会取代普通干扰素。工作繁忙，为简化治疗。使用长效干扰素可以不去医院，一切都准备妥当，针头很细，你自己可以在大腿或腹部皮下注射。取得更好长效干扰素疗效的基本影响因素 干扰素是激发了人体的免疫才起作用的，每个人的反应很不一样。干扰素治疗"大三阳"的慢性乙肝，近期疗效要达到3条：1）血清转氨酶正常；2）HBV DNA检测不出；3)e抗原（HbeAg转阴，最好出现e抗体）。一般"大三阳"的患者需要治疗12个月，若出现e抗原滴度下降或转阴，则要延长疗程，以期望更好的治疗目标S抗原转阴。干扰素治疗"小三阳"的慢性乙肝要达到：1）血清转氨酶正常；2）HBV DNA 检测不出。 "小三阳"患者很容易复发，至少要治疗12个月以上。目前派罗欣的国际临床已证实其治疗"小三阳"慢性乙肝，四年长期随访，有近11%的S 抗原的转换率。选用长效干扰素，怎么使其更好的应答效果呢？目前临床经验表明，对于ALT在2-5×ULN，HBV DNA 105-9拷贝/ml的病人有较好的免疫应答；对于ALT≤2×ULN 的病人，HBV DNA >103, 应建议做肝穿刺，如果有炎症，也适合用干扰素治疗。使用长效干扰素可能产生哪些副作用，如何处理？ 使用干扰素出现不良反应后最好在医生指导下处理。 无论是使用普通干扰素还是长效干扰素，在使用过程中都会出现一定的不良反应。但是临床上对这些不良反应都是有办法处理的，有的不良反应甚至不需要处理。随着治疗的延续会减轻或消失，或者停药后可恢复正常。 普通干扰素与长效干扰素不良反应种类相似，主要区别是普通干扰素感冒样症状持续时间较长，白细胞和血小板变化不明显；长效干扰素感冒样症状持续时间短，存在白细胞和血小板降低的现象。下面详细介绍长效干扰素常见的不良反应。 第一，感冒样症状（发生率：70%～80%） 发烧症状通常在注射第1针后的24小时内出现发烧症状，体温可达38℃～39℃；1周后打第2针时已有所减轻：再过1周打第3针时发烧症状已经减轻或者消失了。如果存在发热症状，可对症治疗，服用解热镇痛药即可。全身肌肉酸痛打第1针后的24小时内出现全身肌肉酸痛症状，直到第3针后症状减轻。可服用止痛片来缓解不适。 临床上将"发热症状"和"全身肌肉酸痛"共同称为感冒样症状。产生感冒样症状的原因，医学研究人员认为是干扰素调动了人体的免疫系统参与对乙肝病毒的"战斗"，身体反应激烈所致。 第二，白细胞、血小板减少（发生率：70%～80%） 白细胞和血小板减少，通常在第3针后所做的血常规检查中可发现。患者大多数无自觉症状，少数人会出现牙龈出血、头晕、乏力等症状。针对白细胞和血小板减少，医生会给予升白细胞药物和升血小板药物。严重者可用促白细胞生长的药物。 导致白细胞和血小板减少的原因还不明，专家分析可能与使用干扰素后血液成分在主要脏器和外周血中分布不一有关。有一个现象也许可以证明这一假设。因为其他原因的白细胞和血小板减少症者，其发生细菌感染的概率比常人要大，而使用干扰素导致的血小板和白细胞减少者，治疗期间很少发生细菌性感染，说明这些患者体内白细胞总数可能没有减少。 第三，稀疏性脱发（发生率：20%～30%） 使用长效干扰素1个月到半年期间，患者会有稀疏性脱发现象。随着治疗时间的延长，脱发现象可慢慢减少，并且有新生头发逐渐长出。这是一种原因不明的脱发现象，且不需治疗，停药后头发就可重新长出。顾及个人形象者，可以戴假发来度过这段治疗期。 警惕治疗中的两个疑惑 1、部分患者治疗过程中ALT升高 在治疗过程的早期，丙氨酸转氨酶（ALT）在原有基础上不降反升，可视为干扰素提高人体免疫力，个体免疫功能增强的表现，这种情况下，乙肝病毒被清除得更好，这时不用做什么处理。不过，极个别人如果同时出现黄疸，则需停1～2针进一步观察。 2、部分患者治疗结束后反而ALT升高 这种现象的出现可以视为长效干扰素在体内作用力的延续，它继续激发人体免疫系统。通常不用做处理ALT会恢复。 但如果存在以下情况，则应区别对待。患者本身有脂肪肝或者合并感染了其他类型的病毒性肝炎，也会导致ALT升高。对症处理后，ALT也可恢复正常。不良反应多为何还要用干扰素？ 乙肝抗病毒治疗分三个阶段目标：第一阶段是达到HBV-DNA转阴、肝功能恢复正常；第二个阶段是使代表病毒复制活跃程度的e抗原出现血清转换（相当于e抗原转阴，e抗体出现），当出现e抗原血清转换后，意味着可以考虑停药了：第三个阶段是表面抗原（HBsAg）转阴。 在抗病毒药物中，长效干扰素e抗原血清转换率最高（40%左右），停药后复发率低，且有10%左右的表面抗原转阴的概率（指长效干扰素派罗欣），这是目前抗病毒药物中比例最高的。如果医生选择了适应症准确的患者使用长效干扰素，那么更容易达到第二甚至第三阶段目标。 由于长效干扰素在治疗效果上有突出表现，相对于其治疗过程中发生的可逆转的不良反应，其治疗收益显然更大，所以应该坚持下去。2012年12月22日14080
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吕淑兰主任医师 哈医大二院 感染病科 患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 60岁遗传乙肝2009年病毒性肝炎。2011年肝脏纤维化，有结节 2009年在医大一院看的让服用六味五灵片转氨酶下来了到正常范围，可是2011年检查肝脏上又有结节，大夫说怀疑是肝硬化 能否找您看病？我家是外地的我要6月3日到哈尔滨不知道您能在吗？哈尔滨医科大学附属第二医院感染病科吕淑兰：我们已经见面。看过病啦。患者：是的，谢谢您还记得哈尔滨医科大学附属第二医院感染病科吕淑兰：请定期到医院复查。患者：您好，吕大夫，我昨天做的肝功检查，丙氨酸氨基转移酶18.33比上个月还有点低呢，没有上升怎么办呢？您不是让我先服用软肝脏的药物，再等转氨酶上升到70左右再服用降病毒的药物，可是现在没长怎么办呢?哈尔滨医科大学附属第二医院感染病科吕淑兰：请你到医院复查肝超声，是否有肝硬化。2011年07月04日4068
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