原发性肝癌

2022年我国原发性肝癌发病率全国第5，死亡率全国第2。（第1页）①CT和MR部分：进一步强调了Gd-EOB-DTPA增强MRI（普美显MRI）在早期肝癌、小肝癌诊断中的重要作用。新增定义：直径≤1.0cm的肝癌定义为亚厘米肝癌（subcentimeterhepatocellularcarcinoma，scHCC）。根据文献报道，scHCC局部切除术后5年生存率为98.5%，明显高于直径1.0～2.0cm的小肝癌（5年生存率为89.5%）。推荐使用Gd-EOB-DTPA增强MRI来诊断scHCC。（第12页）②肝癌血液分子标志物更新：相比于上一版本，异常凝血酶原与基于7个microRNA组合的检测试剂盒的地位得到了提高，在全文中更频繁与AFP一起被提及。（第15-16页）③肝癌诊断路线图新增路径：在肝癌高危人群、至少每6个月进行1次超声显像及血清AFP检测的前提下，发现肝内直径≤1cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影3种检查中至少1项检查以及Gd-EOB-DTPA增强MRI检查同时显示“快进快出”的肝癌典型特征，则可以做出肝癌的临床诊断；若不符合上述要求，可以进行每2～3个月的影像学检查随访并结合血清AFP、DCP、7个microRNA组合以明确诊断，必要时进行肝病灶穿刺活检。其余对发现肝内1-2cm结节、＞2cm结节、AFP持续升高的肝癌高危人群诊断路径相比上版本都做出了一些改进。（第29-31页）肝癌CNLC分期较上版本无变化。（第32-34页）①治疗路线选择：CNLCIIIa期的首选治疗从“TACE”更新成了“TACE/+系统抗肿瘤治疗”，也就是说可以首选TACE，也可以TACE联合系统治疗。其他分期治疗选择无变化。（第34页）②新增外科术后随访标准：肝癌术后1～2个月患者需复诊1次，之后需每隔3个月密切监测影像学（超声显像，必要时选择动态增强CT、动态增强MRI扫描以及Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描）及血清AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤学标志物的改变，2年后可适当延长至3～6个月，持续时间建议终身随访。目前证据不支持更频繁的随访对生存的益处。（第37-38页）③肝癌转化治疗：主要指不适合手术切除肝癌患者剩余肝体积的转化以及肿瘤学转化（降期）。指南对这两部分内容都做了一部分的更新。在肿瘤转化中，指南提出局部治疗TACE或HAIC与系统抗肿瘤治疗的联合可进一步提高转化率。对于肿瘤负荷较大或合并门脉癌栓（尤其是主干癌栓），暂时不能接受外科手术治疗的肝癌患者，多项临床研究显示HAIC治疗具有较高的客观缓解率，部分患者经HAIC治疗后肿瘤体积缩小或门脉癌栓退缩，提高了转化治疗的成功率。HAIC联合TACE、放疗、靶向药物和/或免疫治疗可能进一步提高转化的成功率。（第45页）④肝癌新辅助治疗的定义更新：新辅助治疗是指对于适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌患者（CNLCⅠb～Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期），在术前先进行局部治疗或系统抗肿瘤治疗，以期消灭微小病灶、降低术后复发转移率、延长生存期。术前评估的高危复发转移因素包括：血管侵犯、单发肿瘤直径＞5cm、多发肿瘤、邻近脏器受累、术前AFP水平较高、术前血清HBVDNA高载量等。（第46页）⑤肝癌辅助治疗：新增术后评估高危复发转移因素：肿瘤破裂、肿瘤直径＞5cm、多发肿瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴结转移、切缘阳性或窄切缘、组织分化EdmondsonⅢ～Ⅳ级等。对于具有术后高危复发转移风险的患者，目前尚无国际标准的辅助治疗方案。对于适合手术切除同时具有术后高危复发转移风险的肝癌患者，术后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等辅助治疗以降低术后复发转移率，延长生存时间。新增举例：采用氟尿嘧啶/奥沙利铂/亚叶酸钙（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并微血管侵犯的肝癌患者复发转移，改善生存。IMbrave050研究结果显示，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体可以减少28%的术后复发转移风险。（第47-48页）⑥肝移植新增：新指南认为局部治疗在肝癌肝移植的降期治疗或桥节治疗中有重要作用。（第52页）⑦新增冷冻消融的介绍：CRA治疗途径与RFA和MWA相同，可经皮、经腹腔镜或开腹直视下完成。CRA治疗≤2cm肝癌效果与MWA、RFA治疗手段相似。（第57页）⑧消融后辅助治疗：新增IMbrave050研究结果，在以治愈为目的的手术切除或消融后具有术后高危复发转移风险的肝癌患者中，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体与主动监测相比，提高了无复发生存率。此项研究中，消融后高危复发转移风险的标准定义为：单个肿瘤且最大肿瘤直径＞2cm且≤5cm或多发肿瘤≤4个且最大肿瘤直径≤5cm。（第60页）⑨血管介入部分：将上一版“经动脉化疗栓塞”篇幅改成了“经动脉介入治疗”，依然是主要介绍TACE，但新增了HAIC的展开描述以及TARE的名词解释。（第61-62页）⑩TACE新增：1.强调规范的动脉造影。2.cTACE与DEB-TACE治疗的总体疗效无显著差异，但肿瘤的客观有效率方面DEB-TACE具有一定的优势。3.治疗前确定个体化的TACE治疗目标至关重要。对于局限于肝段或直径＜5cm的肝癌，应使肿瘤完全去血管化和/或周边门静脉小分支显影，达到肝动脉和门静脉双重栓塞效果。对于巨块型肝癌需结合患者的肝功能、体能状态、门静脉通畅等情况，尽量使肿瘤去血管化。对于肿瘤累及全肝且肿瘤负荷较高的患者，可采用分次TACE治疗，先处理负荷较高肝叶的肿瘤，待2～4周患者肝功能恢复后再处理剩余肿瘤，以减少患者肝功能损伤，提高TACE治疗的安全性。（第66页）⑪TACE联合治疗：TACE联合消融治疗、TACE联合外放射治疗、TACE联合手术治疗、TACE联合HAIC治疗、TACE联合系统治疗都有较多新增描述。（第68-71页）⑫新增HAIC介绍：HAIC作为一种经动脉介入治疗方式，目前尚未形成统一治疗技术标准。近年来，我国学者采用mFOLFOX为基础的灌注方案使晚期肝癌患者HAIC疗效得以提高。研究表明，mFOLFOX-HAIC治疗对于多次TACE治疗产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、肝外寡转移的肝癌患者，疗效优于索拉非尼治疗；另外对肝癌伴门静脉癌栓患者（CNLCⅢa期）采用HAIC联合索拉非尼治疗疗效优于单用索拉非尼治疗。（第71页）⑬一线系统治疗：新增甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体（双艾）、替雷利珠单抗。一线系统抗肿瘤治疗方案可以优先选择阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物或甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体。多纳非尼、仑伐替尼、替雷利珠单克隆抗体、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系统化疗仍然用于肝癌的一线治疗。一线系统治疗进展方面重点提及HIMALAYA研究：度伐利尤单抗（PD-L1）+替西木单抗(CTLA-4)(STRIDE方案，双免联合方案)，该方案在美国FDA、欧盟、日本批准用于不可切除肝癌的治疗，优势是不增加门静脉高压导致的出血风险，在我国未获批。（第80-83页，第95页）⑭二线系统治疗：新增雷莫西尤单抗（抗VEGFR2）、帕博利珠单抗。目前二线系统治疗方案获批是基于一线索拉菲尼或系统化疗失败后与安慰剂对照的III期临床研究，在我国可以选择瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠单克隆抗体、雷莫西尤单克隆抗体（血清AFP水平≥400μg/L）、卡瑞利珠单克隆抗体和替雷利珠单克隆抗体。对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的患者，二线治疗方案选择可根据疾病进展方式和具体一线方案不同，选择批准的二线治疗药物，也可选择未曾使用过的一线治疗的药物。（第84-85页，第95-96页）⑮对最近6个月发生胃肠出血和内镜检查提示高危静脉曲张的病人，在使用贝伐单抗前要充分治疗食管胃底静脉曲张，或换其他治疗。系统抗肿瘤治疗对于中重度肝功能不全患者（Child-Pugh评分7以上）的研究数据有限，此类患者需在医师指导下谨慎使用，并严密监测肝功能。（第87页）⑯经动脉治疗进展：尽管目前普遍认为TACE疗效优于HAIC，但有一项针对不伴血管浸润或肝外转移的不可切除大肝癌患者的随机对照研究显示mFOLFOX-HAIC疗效优于TACE。新增许多项TACE联合系统治疗的研究描述。（第105-109页，附录5）⑰新增对TARE治疗进展的描述：尽管TARE是肝癌患者有效的血管内介入治疗方法，已经在国外临床应用了20余年，但国内目前仍未获批用于原发性肝癌患者的治疗，也缺乏中国肝癌患者TARE的数据。期待90Y微球的获批和临床应用，为我国肝癌患者增加新的治疗方法。（第110-111页，附录6）感谢郑光磊师弟对于本公众号的支持，并细心准备本次材料。

   原发性肝癌科普知识普通外科中心 赵晓飞原发性肝癌（肝癌）是我国很常见的恶性肿瘤，目前在所有恶性肿瘤中排名第4位，在肿瘤致死的病因中排名第2位，极大威胁我国的人民生命和健康，而且全世界每年新增的肝癌病人中接近50%都是中国贡献的，那么和欧洲、北美国家相比，为什么中国肝癌的发病率如此之高？除此之外，还有很多疑问，比如：肝癌的致死率高，预后较差，面对这样的困境，我们应该如果应对？哪些人群容易患肝癌？我们如何做到早期发现？现在最新的治疗方法有哪些？本文将从肝癌的好发人群、肝癌早期筛查、肝癌的治疗几个方面来介绍，希望通过这篇文章，可以让大家更好地了解肝癌及其治疗。肝癌的好发人群有哪些？在我国肝癌虽然发病率高，但有相对好发人群，也就是说具有这些危险因素的人群容易患有肝癌，而对于没有这些危险因素的人群其发病率并没有那么高，对于好发人群的筛查是做到早期诊断早治疗的关键，也是改善预后的有效的方式，那么我们来了解一下肝癌的好发人群有哪些？在我国，肝癌高危人群主要包括：乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40岁的男性。肝癌的好发人群多久查一次？每次需要查哪些项目呢？肝癌的筛查相对简单，需要借助于肝脏超声显像和血清甲胎蛋白（AFP）进行肝癌早期筛查，如发现异常则需要进一步检查。建议好发人群至少每隔6个月进行1次检查通过实现社区、医院一体化筛查新模式，做到应筛尽筛、应治早治。如果发现了肝脏可疑占位或者甲胎蛋白升高后，则需要进一步检查来明确是不是发生了肝癌，如增强CT、增强核磁、超声造影或PET-CT，如果还是不能明确诊断，必要时还可以进行肝脏占位穿刺活检。如果已经诊断肝癌该如何治疗？肝癌的治疗手段很多，包括常见的方式包括：肝癌手术切除、肝癌消融、TACE、肝移植、放疗、靶向、免疫、钇90、CAR-T、中药等等。相信不少肝癌病人会遇到这样的困扰，到底该如何选择？为什么同样诊断肝癌但治疗方式完全不一样呢？确实，肝癌的治疗方法很多，而且肝癌的治疗方法的选择非常关键，尤其是初始治疗，不同的治疗方式是决定病人生存时间的关键因素，因此更应该慎重选择。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》是我国对于肝癌的诊疗最高级别、最权威的指导，我们根据指南来看看该如何选择。 在此，我们看到了不同分期肝癌的治疗方式是不一样的，早期和部分中期的肝癌首选治疗是肝癌手术切除，在各个推荐的治疗方式中都是第1位的，也就说明了手术切除的效果是最好的，而且现在有了腹腔镜微创技术，病人恢复快，3-5天就能出院，是早中期肝癌病人的最佳选择。是不是所有病人都应选择手术切除呢，当然也不是，也有一小部分病人因为肿瘤的位置、年龄因素或其他的原因不能耐受手术切除术，也可以选择消融治疗。指南中指出肝移植也是早中期肝癌的治疗方式之一，肝移植能最大限度去除肿瘤，不但如此，因为大多数病人患有肝癌是因为有病毒性肝炎或者肝硬化等问题，肝移植也同时去除了肝癌生长和复发的环境，因此肝移植是治疗肝癌最彻底的方式，同时对降低肿瘤远期复发也最有效，因此是治疗肝癌最彻底的方式，但因供体紧缺等因素，并不是所有人都适合肝移植手术。手术切除并不是中晚期肝癌治疗的第一选择，而应首选TACE和系统治疗，其中也包括了靶向治疗、免疫治疗等。如果肝癌分期比较晚，是不是就完全没有手术机会了呢？答案：不是。通过靶向、免疫、介入等多种转化治疗手段，一部分中晚期肝癌病人也有可能获得根治性手术机会，从而使其生存时间大大延长。钇90、CAR-T、中药等治疗也是肝癌重要的辅助治疗手段。通过本文希望人们对肝癌的筛查和治疗有较为全面的认识，从而达到早诊断早治疗，延长病人生存时间，提高生活质量的目的。 

指南与共识|原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）原创中华消化外科杂志中华消化外科杂志2024-04-2214:17云南如何引用中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组.原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）[J].中华消化外科杂志,2024,23(4):492-513.DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240228-00135.●本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第4期，欢迎阅读、引用《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》定稿发布会，2024年3月2日，上海作者中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组通信作者樊嘉，复旦大学附属中山医院复旦大学肝癌研究所，上海摘要我国目前仍有超过一半的肝癌患者在初诊时即为中晚期，丧失手术切除机会，而部分可手术患者术后复发转移率高，导致患者总体生存较差。随着外科手术技术的革新、系统治疗和局部治疗手段的丰富和进步，通过多模式综合治疗策略为肿瘤转化提供可能、使患者获得手术切除机会，同时有效降低术后复发转移率，从而实现患者长期生存获益。此外，近年来研究者对转化及围手术期治疗过程中手术时机的选择、病灶评估、疗效预测、并发症处理等方面进行了进一步有益探索。在原有共识的基础上修订并更新形成《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》，提出了在肝癌转化治疗和围手术期治疗领域的治疗策略和实施过程需要解决的问题，以期为推动该领域研究和临床实践奠定基础。关键词肝肿瘤；转化治疗；围手术期治疗；共识；中国随着《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）》《肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识》《肝癌术后辅助治疗中国专家共识》的发布，转化及围手术期治疗理念在肝癌治疗的临床实践中被进一步推广应用［1］。经过实践探索，在转化及围手术期治疗方面涌现出更多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应中国国情的研究成果相继问世。为进一步理清概念、规范治疗，改善原发性肝癌患者预后，中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国医师协会外科医师分会、中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤学分会等组织全国肝癌领域的多学科专家，修订并更新形成《原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）》（以下简称共识）。本共识由执笔专家通过搜索PubMed、EMBASE、Cochrane和中国生物医学文献数据库以及近年来国际会议收录的论文摘要［主要来源于美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）］等公共数据库，以“肝细胞癌”“转化治疗”“新辅助治疗”“辅助治疗”“围手术期治疗”“经动脉介入治疗”“系统治疗”“局部治疗”“放疗”等作为检索词，将主题词与自由词相结合，进行中英文检索；结合《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》相关内容、热点问题和近年国内专家实际临床应用情况，对共识进行修订。本共识证据等级评价及推荐参考国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》，循证医学证据等级评估参照证据评价与推荐意见分级、制定和评价方法学（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）的指导原则，采用《牛津循证医学中心分级2011版》作为辅助工具具体执行证据分级（证据等级1~5），见附录1。在从证据转换成推荐意见的方法上，本共识主要参考GRADE对推荐意见分级的指导原则，同时结合ASCO指南的分级方案对推荐意见分级做了部分修改（附录2）。本共识中将推荐意见分为A（强推荐）、B（中等程度推荐）和C（弱推荐）3个等级。本共识采用电子投票方式计算共识度。表决意见分为5级：A级为完全同意；B级为同意，但有小修改意见；C级为同意，但有较大修改意见；D级为中立；E级为不同意。共识度%=（A+B）专家位数/所有专家位数×100%。对共识度的权衡应兼顾患者获益（有效性和安全性）方案的可及性和效价比、患者意愿、资源的合理利用以及证据等级等。若共识度≥80%，则视为达成共识并通过；若共识度＜80%，则在讨论会现场征询意见，会后执笔专家根据讨论结果形成新陈述，并以函询的方式再次进行投票计算共识度。本共识经讨论初步达成20条共识意见。2023年11月11日，97位专家组成员共同参与讨论会并逐条对相关陈述进行讨论和共识度投票，最终更新共达成18条共识意见。一、肝癌转化及围手术期治疗现状原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康［2］。原发性肝癌中75%~85%为肝细胞癌（以下简称肝癌）。外科根治性治疗仍是肝癌实现长期生存最有效的治疗手段。早期肝癌［中国肝癌分期（Chinalivercancerstaging，CNLC）Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期］首选手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，中位生存时间可＞5年。然而，肝癌患者术后5年复发转移率高达70%［3］。约64%的中国肝癌患者在初诊时已属于中晚期（CNLCⅡb期、Ⅲa期和Ⅲb期）［4］。此类患者预后差，虽有部分患者仍能从手术切除中获益，但绝大多数患者已不适合首选手术切除，需通过转化及围手术期治疗等多学科综合治疗方式，以进一步提高远期生存率。近年来，肝癌的非手术治疗取得显著进展。系统抗肿瘤治疗，特别是靶向药物与免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）的联合应用，如阿替利珠单克隆抗体（以下简称单抗）联合贝伐珠单抗（IMbrave150研究）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（IBI305）（ORIENT-32研究）、曲美木单抗联合度伐利尤单抗（HIMALAYA研究）、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（CARES?310研究）等用于晚期或不可切除肝癌可获得20%~30%（基于RECIST1.1）的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR），中位生存时间提高至约20个月［5］。另一方面，TACE、肝动脉灌注化疗（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）和放射治疗等局部治疗手段也通过技术和药物的改进、与其他治疗方式的联合，在缩小肿瘤、控制癌栓、改善预后等方面较以往取得更好的效果。基于上述探索，共识编审委员会以多学科参与、多方案共存、多元化结论为特点，结合既有方案以及客观可信的数据，形成肝癌转化及围手术期治疗路线图（图1）。二、肝癌转化及围手术期治疗相关定义的再认识转化治疗概念：依据国家卫生健康委员会颁布的《原发性肝癌诊疗指南（2022版）》［2］，肝癌手术切除的基本原则包括：（1）彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤。（2）安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低病死率。基于此，能够按照上述基本原则行手术切除的肝癌患者被认为是适合手术切除的患者，反之则不适合手术切除。转化治疗即指不适合手术切除的肝癌患者，经过干预后获得适合手术切除的机会，干预手段主要包括有功能的剩余肝脏体积（futureliverremnant，FLR）转化和肿瘤学转化。转化治疗的适用人群主要是CNLCⅠb~Ⅲa期、不适合手术切除但具有潜在切除可能的肝癌患者。围手术期治疗概念：围绕肝癌手术全过程的治疗，其目的是进一步降低肝癌切除术后的复发转移率、提高远期生存率。围手术期治疗主要包括新辅助治疗、术中相关治疗以及术后辅助治疗等。对于明确存在术后高危复发转移风险的患者，如微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI）、肉眼癌栓、多发肿瘤、卫星结节、肿瘤长径＞5cm、邻近脏器受累等，建议行积极的围手术期治疗。新辅助治疗的适用人群主要是CNLCⅠb~Ⅲa期适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌患者。术后辅助治疗的适用人群依据临床特征、术后病理学及分子分型等综合判定。转化治疗与围手术期治疗两者是内在统一的，其实质或最终目的都是为了实现患者的治愈性转化，从而使患者获得长期无瘤生存。共识1：转化治疗指不适合手术切除的肝癌患者，经过干预后获得适合手术切除机会，干预手段主要包括有功能的FLR转化和肿瘤学转化。共识2：围手术期治疗指围绕肝癌手术全过程的治疗，其目的是为了进一步降低手术切除术后的复发转移率、提高远期生存率，主要包括新辅助治疗、术中相关治疗以及术后辅助治疗等。三、肝癌转化治疗中有功能的FLR转化实施手术切除的必要条件包括：肝功能Child-PughA级、ICGR15＜30%；FLR须占标准肝脏体积（standardlivervolume，SLV）的40%以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或30%以上（无肝纤维化或肝硬化者）。有肝功能损害者，则需保留更多的FLR。有功能的FLR不足是肝癌外科学无法手术切除的重要原因。对于这类患者，转化治疗的目标就是将有功能的FLR不足转变为有功能的FLR足够［2，6］。（一）门静脉栓塞术（portalveinembolization，PVE）PVE是指经门静脉栓塞肿瘤所在的半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤的一种治疗方式，其转化成功率为60%~80%，并发症发生率为10%~20%。PVE后剩余肝脏增生耗时相对较长（通常需4~6周），约有＞20%的患者因等待增生期间肿瘤进展或有功能的FLR增生不足而最终失去手术机会［7-8］。对于这部分患者，目前的治疗策略有联合TACE、肝静脉栓塞、动脉结扎，以期进一步促进FLR增生并控制肿瘤进展［9］或者行拯救性联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）切除肿瘤［10］。PVE的禁忌证包括门静脉主干或一级分支癌栓，肿瘤广泛转移，合并严重的门静脉高压症和凝血功能障碍。对于预期有功能的FLR增生时间较长（如较严重的肝硬化、年龄较大的患者），肿瘤进展可能较快的患者，需谨慎使用PVE。（二）ALPPSALPPS是近年来肝胆外科领域的重要创新之一，通常可在1~2周诱导产生47%~192%的剩余肝脏增生率，高于PVE，为有功能的FLR不足的患者提供短时期内手术治疗机会。因两期手术间隔时间短，故能最大程度减少肿瘤进展风险，肿瘤切除率达95%~100%［11-12］。尽管随着手术技术的进步和经验积累，与ALPPS相关的手术并发症及病死率已较ALPPS开展初期减少，但对于并发症的处理仍值得关注。近年来已出现多种ALPPS改进手术方式，主要集中于一期手术肝断面分隔的操作（部分分隔和使用射频消融、微波、止血带等方式分隔）以及采用腹腔镜微创入路行ALPPS，进一步提高了ALPPS手术安全性。ALPPS联合挽救性肝动脉栓塞对于合并轻中度肝硬化的肝癌患者，能够达到近100%的手术切除率［13］。近期的RCT结果显示：ALPPS较PVE在诱导FLR增生的能力方面具有显著优势［14］。ALPPS通常应限定于以下患者：年龄＜65岁、肝功能正常（Child-PughA级，ICGR15＜20%）、FLR不足（正常肝脏者，FLR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝损伤者，FLR/SLV＜40%）、一般状态良好、手术耐受力良好、无严重肝硬化、无严重脂肪变性肝病、无严重门静脉高压症。共识3：有功能的FLR转化是指针对有功能的FLR不足的肝癌患者，短期内增加有功能的FLR。其具体方式包括ALPPS、PVE，ALPPS较PVE具有较高的转化效率（证据等级2，推荐A）。四、肝癌转化治疗中的肿瘤学转化（一）系统抗肿瘤治疗在肿瘤学转化中的应用肝癌的系统抗肿瘤治疗历经了化疗、靶向、ICIs和靶向免疫联合之路。目前我国已获批用于中晚期肝癌系统抗肿瘤治疗一线适应证的靶向药物包括：索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼；获批的化疗方案为含奥沙利铂的FOLFOX4方案；获批的ICIs包括阿替利珠单克隆抗体（以下简称单抗）、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗。鉴于以ICIs为基础的联合治疗方案其近、远期疗效均优于ICIs单药治疗，目前指南和共识一致优先推荐的方案为PD?1/PD?L1单抗联合抗血管生成药物以及PD?L1单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）单抗［15-17］，相应的联合方案包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、曲美木单抗联合度伐利尤单抗。此外，尚有ICIs联合抗血管生成药物的Ⅲ期临床研究（派安普利单抗联合安罗替尼、特瑞普利单抗联合仑伐替尼或贝伐珠单抗、HLX10联合HLX04、SCT-I10A联合SCT510等），ICIs联合化疗的Ⅲ期临床研究（卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4）以及ICIs联合ICIs的Ⅲ期临床研究（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、信迪利单抗联合IBI310）等正在进行中，部分已完成入组，结果值得期待。中晚期肝癌系统抗肿瘤治疗的疗效提升进一步促进了早中期肝癌联合治疗模式的发展，系统抗肿瘤治疗已成为转化及围手术期应用的重要手段。通过搜索公共数据库，与转化治疗相关的系统抗肿瘤治疗方案概览见表1。化角度考察系统抗肿瘤治疗方案，最重要的考量因素是ORR和缓解方式，包括肿瘤进展率、至缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解程度。国内外研究者在转化治疗方案的选择上存在差异。基于药物可及性和强抗肿瘤活性等原因，我国学者大多采纳PD?1单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）的系统抗肿瘤治疗方案（表1）。而在国外临床实践中，部分非病毒相关肝癌可单用仑伐替尼获得转化机会；部分晚期肝癌则采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗。目前，由于肝癌转化治疗的适用人群标准不一、转化方案不同，转化成功率波动范围大，根据分期路径选择转化治疗的方案尚不成熟。综合表1所述的小样本报道，单从系统抗肿瘤治疗方案选择的角度，需鉴别无法行手术切除的原因，重视病因学的处理，在多学科诊疗模式（multi?disciplinaryteam，MDT）框架下，关注肿瘤缓解持续时间和缓解程度，密切观察系统抗肿瘤治疗的毒性及其对转化后手术切除的可能影响，积极探索转化治疗前后肿瘤免疫微环境的变化，积极开展具有高级别循证医学证据的大型临床研究，力争使患者最大程度获益。共识4：抗血管生成药物联合ICIs是肝癌转化治疗的重要手段（证据等级3，推荐A）。建议在MDT框架下，关注肿瘤缓解的持续时间和缓解程度，密切观察系统抗肿瘤治疗的毒性及其对转化后手术切除的可能影响（证据等级3，推荐B）。（二）经动脉介入治疗在肿瘤学转化中的应用1.TACETACE是针对中晚期不可切除肝癌常用的治疗方法，也是有效的肝癌转化传统治疗手段。目前TACE术中化疗药物的选择广泛，建议根据患者的肿瘤负荷、体表面积、既往用药及合并疾病等情况选择配伍与用量［35］。此外，除了传统TACE以外，药物洗脱微球TACE的出现，使得在栓塞血管的同时能缓慢持久地释放化疗药物，并在中晚期肝癌的治疗中发挥着重要的作用［36］。经TACE转化后接受手术切除的患者5年生存率为25%~57%，与初始可切除患者大致相当［37］。1项纳入831例中国肝癌患者的回顾性研究表明，对于其中82例经TACE治疗后获得部分缓解的患者，手术切除组较保守治疗组总生存时间（overallsurvival，OS）延长（49个月比31个月，P=0.027）、5年生存率提高（26%比10%，P=0.019）［38］。TACE治疗后的ORR（尤其是部分缓解率＞90%）是影响序贯外科治疗长期生存的关键因素［39］。多次TACE可能引起肝功能损害，且治疗缓解率下降。有研究结果显示：首次TACE的疗效是影响长期预后的重要因素［40］。若经过连续≥3次TACE治疗后仍处于疾病进展状态，则为TACE抵抗，需及时调整治疗方案。采用精细TACE可以减少TACE异质性，以提高ORR［41］。TACE联合其他局部治疗可进一步提高转化成功率。1项研究纳入接受TACE联合HAIC治疗的初始不可手术切除肝癌患者，其中56.1%的患者肿瘤长径≥10cm，结果显示：TACE联合HAIC的转化率高于单用TACE（48.8%比9.5%，P＜0.001）［42］。另外，TACE联合PVE降低肿瘤负荷同时，促使FLR代偿性快速增生，为转化切除创造条件［43］。2023年我国1项多中心、回顾性、真实世界研究（CHANCE001）结果显示：对于不可切除肝癌，TACE联合TKIs和PD?1/PD?L1单抗治疗的临床疗效优于单用TACE治疗，ORR显著提高（60.1%比32.0%，P＜0.001，基于改良RECIST）［44］。LAUNCH研究（NCT03905967）结果显示：仑伐替尼联合TACE相较于仑伐替尼单药可提高晚期肝癌患者的临床获益，仑伐替尼联合TACE组中有26例（15.3%）患者转化为手术切除，其中2例患者获得病理学完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR）［45］。另1项多中心回顾性研究纳入181例接受TACE联合仑伐替尼及PD?1单抗治疗的不可切除肝癌患者，其中77例患者成功转化，中位转化时间为4.3个月［46］。2023年ASCO报道的1项前瞻性、单臂Ⅱ期临床试验结果显示：TACE联合多纳非尼及卡瑞利珠单抗治疗不可切除肝癌，ORR为81.3%（基于改良RECIST），转化率为80%［47］。TACE与系统抗肿瘤治疗联合需注意肝功能保护，宜优先选择对肝功能影响小的药物。共识5：采用精细TACE以提高ORR，同时应适当控制TACE次数，避免多次TACE引起肝功能损害。TACE与其他局部治疗或系统抗肿瘤治疗的联合应用可以进一步提高转化率（证据等级2，推荐A）。2.HAIC近年来，我国研究者以FOLFOX方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙）为基础的HAIC治疗在中晚期肝癌患者中取得较好疗效。Lyu等［41］报道的1项针对晚期肝癌Ⅲ期临床研究结果显示：HAIC较索拉非尼显示出较高的有效率（ORR：31.5%比1.5%，P＜0.001，基于RECIST1.1）和转化率（12.3%比0.8%）。我国另外1项针对315例不可手术切除肝癌患者（肝内肿瘤长径≥7cm）的Ⅲ期临床研究结果显示：HAIC组ORR（46%比18%，P＜0.001，基于RECIST1.1）及转化切除率（24%比12%，P=0.002）均优于TACE组［48］。此外，HAIC联合系统抗肿瘤治疗可以进一步提高疗效。1项针对合并门静脉癌栓肝癌患者的RCT结果显示：HAIC联合索拉非尼组OS、无进展生存时间（progression-freesurvival，PFS）均较索拉非尼单药组延长，ORR提高（40.8%比2.5%，P＜0.001，基于RECIST1.1），同时联合组的手术转化成功率也高于索拉非尼单药组（12.8%比0.8%，P＜0.001）［49］。另1项针对合并Vp3/Vp4门静脉癌栓肝癌患者的Ⅱ期临床研究结果显示：对比索拉非尼，HAIC联合索拉非尼取得较高的ORR（41%比3%，P＜0.001，基于RECIST1.1）［50］。以HAIC治疗为基础，联合靶向和ICIs三联方案的临床研究逐渐增多。1项回顾性研究结果显示：与仑伐替尼单药比较，HAIC联合仑伐替尼和特瑞普利单抗可获得较高的ORR（59.2%比9.3%，P＜0.001，基于RECIST1.1）和较高的转化率（12.7%比0）［51］。2022年ASCO更新的2项三联治疗同样取得了较好的疗效。在1项报道HAIC联合阿帕替尼与卡瑞利珠单抗的Ⅱ期临床研究（TRIPLET）中，ORR达到70.96%（基于RECIST1.1）［52］。另1项Ⅱ期临床研究中，HAIC联合信迪利单抗和贝伐珠单抗类似物（IBI305）治疗初始不可切除肝癌的ORR则为66.7%（基于改良RECIST），转化成功率为66.7%［53］。2023年ASCO更新的两项回顾性分析结果显示：仑伐替尼+卡瑞利珠单抗联合HAIC的ORR为56.3%（基于RECIST1.1），转化率为31.25%［54］。仑伐替尼+替雷利珠单抗联合HAIC的ORR为94.4%（基于改良RECIST），转化率为38.9%［55］。2023年ESMO报道的Ⅱ期临床研究结果显示：多纳非尼+信迪利单抗联合HAIC的ORR为80.6%（基于改良RECIST），转化率为58.3%［56］。以上结果或应限定于巨大肝癌、弥漫性肝癌或合并门静脉癌栓的患者，在其他肿瘤负荷的肝癌中，TACE仍为主要的治疗方案。共识6：对于肿瘤负荷较大或合并门静脉癌栓不可手术切除的肝癌患者，HAIC治疗具有较高的ORR和转化率（证据等级2，推荐B）。目前HAIC治疗推荐的化疗方案为FOLFOX，通常需要连续完成≥4次的疗程。在HAIC基础上联合靶向和（或）免疫治疗，可以进一步提高转化率（证据等级2，推荐B）。（三）放射治疗在肿瘤学转化中的应用肝癌对于放射治疗敏感，中等剂量的放疗即可获得较好的肿瘤缓解率。对于不适合手术切除的肝癌患者，接受放疗后如能转化为手术切除，可获得更长的生存时间。2014年韩国Lee等［57］回顾性分析264例肝癌患者行同步放化疗的疗效，结果显示：肝内病灶接受大约DT45Gy/25分次放疗，联合使用5?FU+顺铂化疗，最终有18例患者获得手术切除机会，术后中位OS为40个月。1项回顾性研究纳入了接受放疗联合HAIC治疗的局部晚期初始不可切除肝癌患者，其中41例（16.9%）患者转化成功后接受手术切除，手术组和未手术组5年总生存率分别为49.6%和9.8%（P＜0.001）［58］。近期韩国1项研究收集2005—2016年637例局部晚期肝癌患者行放疗同步HAIC治疗的数据，根据放疗剂量分为＜72Gy组和≥72Gy组，结果显示：＜72Gy组和≥72Gy组治疗后转化率分别为12%和20%（P=0.03）；转化成功后手术组患者较未手术切除组患者的中位OS显著延长，分别为104个月比11个月（P＜0.001）［59］。放疗可联合靶向及ICIs进行转化治疗。近期，香港大学玛丽医院开展了1项前瞻性研究，探索TACE+立体定向放疗（stereotacticbodyradiotherapy，SBRT）+PD?L1单抗（avelumab）序贯治疗不可切除肝癌的结局，12%（4/33）的患者经过三联疗法后，获得了根治性治疗（2例手术、2例消融），术后24个月总生存率为100%［60］。另1项倾向评分匹配分析结果显示：与单独行SBRT的患者比较，SBRT联合仑伐替尼治疗的患者的中位OS（16.8个月比11.0个月，P=0.043）、ORR（54.29%比22.86%，P=0.007，基于改良RECIST）均显著提高，有望成为转化治疗的可选方案［61］。共识7：在其他局部治疗、系统抗肿瘤治疗的基础上，联合放射治疗，可以进一步提高转化治疗成功率（证据等级3，推荐B）。五、转化治疗的必要性、时机选择和注意事项（一）转化成功后手术切除的必要性转化治疗的意义在于使患者获得手术切除的机会，继而获得较长的无瘤生存时间及OS，缩短药物维持治疗的时间。目前转化治疗研究多以短期获益（如手术切除率、术后复发率等）作为主要观察指标，以长期生存作为主要研究终点的研究不多。部分回顾性研究结果显示：转化切除后的生存率较TACE等姑息性治疗手段长期获益更高，如Fan等［62］的研究显示：肝癌患者经TACE转化切除后1、3、5年总生存率分别为80%、65%、56%。Kulik等［63］发现经动脉放射栓塞（transcatheterarterialradio?embolization，TARE）转化切除后患者1、2、3年总生存率分别为84%、54%、27%。Lewandowski等［64］的研究结果显示：采用TACE和TARE两种治疗手段的患者术后无瘤生存时间分别为7.1个月和17.7个月。Shindoh等［65］和Kaneko等［66］发现接受TKIs类药物转化切除患者的无瘤生存时间和OS均显著延长。Zhu等［27］发现经TKIs类药物联合ICIs转化切除后，在中位随访时间达到11个月时，8例患者无瘤生存，且4例已停药。Zhu等［24］对接受TKIs联合ICIs转化切除患者的长期生存进行了随访，在中位随访时间达21.5个月时，接受手术切除组患者的OS长于未接受手术切除组的患者（中位OS：未达到比15.9个月，P＜0.001）；接受手术切除的患者1、2年总生存率分别为95.8%和95.8%，未接受手术切除的患者1、2年总生存率分别为53.2%和35.8%；24例接受手术切除的患者中，14例（60.9%）患者已停药。但这些回顾性研究可能存在选择偏倚，且对于不可切除肝癌的定义以及手术切除的标准未统一，从而影响生存数据的可比性。Zhang等［23］近期发表的1项前瞻性Ⅱ期临床试验结果显示：仑伐替尼联合PD?1单抗转化治疗后，12个月的无复发生存（recurrencefreesurvival，RFS）率为47.6%，术后中位OS为31.4个月（95%CI为12.6个月至未达到）。在接受转化治疗的患者中，已发现强效系统抗肿瘤治疗可实现pCR［27，29，67?68］。目前尚无证据支持获得pCR的肝癌患者继续采用非手术治疗后长期生存的数据。但如未行手术治疗，也无法证实患者达到pCR。对于经过治疗达到影像学缓解的患者，是否需手术亦无定论。目前研究结果显示：大多数出现影像学缓解的患者，即使持续用药也会在1~1.5年左右进展，例如仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的中位缓解持续时间（durationofresponse，DoR）为16.6个月［69］，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的中位DoR为18.1个月［5］。总结肠癌肝转移的经验，即使是化疗后影像上消失（影像学完全缓解）的病灶，在持续随访过程中，也有＞50%病灶出现复发［70］。因此，预期手术切除可使患者获得更长的无瘤生存时间和OS。此外，转化切除对减少药物暴露和相关的不良反应同样具有重要意义。与化疗比较，靶向联合ICIs治疗的缓解程度可能更高，但治疗后影像学上消失或对比剂填充消失的非活性病灶是否仍需手术切除，需前瞻性的对照研究予以回答。与此同时，还需评估手术切除本身的风险与创伤。共识8：手术切除是转化成功后患者获得长期生存的重要手段。手术切除不仅可以消灭潜在残留肿瘤细胞，且术后病理学检查可为后续辅助治疗提供指导意见（证据等级3，推荐A）。（二）转化成功后手术切除的时机1.基于肿瘤反应选择合适的手术时机许多学者认为，针对不适合手术切除的患者，一旦达到手术切除标准，就应尽早切除。然而研究结果显示：肝癌转化切除后患者的无瘤生存时间与病理学缓解程度相关，出现病理学缓解的患者术后无瘤生存时间更长［67，71］。因此，转化成功的标志不仅在于是否适合手术切除，还应评估肿瘤缓解程度，后者与术后复发和长期生存更为相关。转化治疗使肿瘤达到客观缓解（缩瘤或者降期）或保持病灶稳定一段时间（如3~4个月），可能是切除后获得较好抗肿瘤学效果的前提条件。共识9：转化成功的标志不仅在于是否适合手术切除，还应评估肿瘤缓解程度，后者与术后复发和长期生存更为相关（证据等级3，推荐B）。2.基于安全性选择合适的手术时机转化治疗的手术时机还应考虑手术的安全性。术前治疗手段不同，转化成功后手术时机也各不相同。针对系统抗肿瘤治疗，少有研究明确术前需停药的时间。小分子靶向药物为持续性用药，目前无明确术前停药时间。根据已有文献报告，术前持续用药不会导致术后并发症发生率增加［72?73］，部分案例报告中术前停药1周后即可进行手术［74］。贝伐珠单抗半衰期约为20d，且其抗血管生成作用可能导致手术出血增加并影响伤口愈合［75］。从肠癌肝转移行肝切除的经验来看，针对贝伐珠单抗，术前通常需停药＞4周，以保证肝切除的安全性。ICIs治疗常为周期性用药方案，已有文献报告建议肝癌转化手术在最后用药周期结束后的4周内进行［76?77］。若在靶向治疗或ICIs治疗用药期间出现药物不良反应，则应在停药直至不良反应恢复至Ⅰ级或正常后进行手术。另外，由于免疫性肝炎可能增加手术死亡风险，因此对于经PD?1/PD?L1单抗转化治疗的患者，手术安全性评估时需重点考虑是否存在免疫性肝炎。对于免疫性肝炎的评估，除了常规的ALT和AST等肝细胞损伤指标之外，必要时做肝脏穿刺活组织病理学检查，观察炎症细胞和淋巴细胞浸润，以及肝细胞坏死的情况。目前抗血管生成药物联合PD?1/PD?L1单抗治疗对术后肝脏功能以及手术安全性影响的相关研究较少，仍需积累更多数据以确定合理的术前评估策略。Shen等［78］的研究结果显示：与同期直接接受手术切除的肝癌患者比较，接受PD?1单抗联合TKIs转化后切除的肝癌患者术中出血量更多、住院时间更长，但两组患者术后30d发病率和90d病死率相似。Luo等［79］以局部治疗联合TKIs类药物和PD?1单抗作为转化治疗方案的研究也得出了类似结论。因此，对拟行转化后切除的患者需行精细术前评估和围手术期管理，以保证手术切除的安全性。既往研究发现：术前TACE可导致肝脏炎症反应，增加术中出血量及手术操作难度［80］。但更多学者指出：在末次TACE与手术间隔时间足够长时，TACE对手术的影响较小，对围手术期的并发症发生率、病死率等无明显影响，并建议术前末次TACE与手术间隔≥4周（中位时间间隔为6周）［81-82］。尽管TACE后数周内部分患者存在肝周炎性粘连，但其对手术操作及手术短期预后无明显负面影响。在部分TACE联合PVE作为转化治疗的患者中，研究者建议在PVE结束后每2周评估FLR，当FLR及ICGR15达到手术指征时可采取手术［83］。在TACE治疗期间易出现肝功能受损的情况，应在肝功能恢复后进行手术。门静脉主干癌栓放疗与肝切除手术之间的时间间隔一般为8周，可以最大程度减少肝功能受损、术中出血量及术后肝功能衰竭的发生率［84］。共识10：手术安全性是转化切除前评估的重要内容，不仅需评估通常肝切除手术必备的安全性检查项目，还需重点评估前期转化治疗对肝脏造成的潜在影响。手术前，小分子靶向药物建议停药＞1周，PD-1/PD-L1单抗建议停药＞2周，贝伐珠单抗建议停药＞4周；若行TACE，需在末次TACE治疗4周后进行手术；门静脉主干癌栓放疗与肝切除手术之间的时间间隔通常为8周（证据等级4，推荐B）。六、转化成功后手术切除的后续治疗对于转化成功达到手术切除标准的患者，其术前转化治疗方案已被证实确切有效，因此术后首选继续使用原转化治疗方案进行辅助治疗。但术后辅助治疗方案的使用应遵循有效性和安全性并重的原则。结合肝癌转化治疗相关文献报道及其他肿瘤转化治疗经验，若转化治疗方案为多种药物的联合，如靶免治疗，双免疫联合等，应根据患者的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物。若转化治疗方案为药物联合局部治疗，因术后靶病灶消失，可考虑术后进行1~2次预防性TACE/HAIC治疗后再予药物治疗维持［79，85］，或仅使用原转化方案中的药物治疗并根据实际情况进行药物调整。对于转化成功手术切除后辅助治疗的持续时间，目前亦缺乏充足的数据。结合可切除肝癌术后辅助治疗研究及目前普遍应用的转化治疗方案无进展生存数据，建议术后辅助治疗持续6~12个月。此外，建议每3个月随访1次，密切观察患者肿瘤标志物及影像学检查变化。若连续2次影像学检查结果显示无肿瘤转移复发，连续3个月肿瘤标志物正常且无上升趋势，可考虑停药。辅助治疗过程中应密切观察不良反应，一旦出现严重不良反应或患者不能耐受，应减药或停药。对于切除肿瘤标本达到pCR的患者，可考虑缩短术后辅助治疗时间。由于肝癌转化切除后辅助治疗的循证依据不足，鼓励国内有条件的大型医学中心开展符合伦理规范的超指南与共识的有益探索与创新研究。如当前国内正在开展的晚期肝癌转化TALENTOP研究。共识11：肝癌成功转化后，可继续使用原转化治疗方案进行辅助治疗，但需根据患者体力、不良反应及耐受情况酌情调整方案；建议术后辅助治疗持续6~12个月，且每3个月随访1次；连续2次影像学检查显示无肿瘤转移复发且肿瘤标志物保持正常达3个月且无上升趋势可以考虑停药（证据等级3，推荐A）。七、未获得成功转化患者的后续治疗对于中晚期肝癌患者，无论是否能够经过转化治疗而获得手术切除的机会，其治疗的主要目标均为延长患者生存时间，同时关注患者生命质量。经过转化治疗后是否能够获得手术切除机会，不仅取决于肿瘤的缩小，也与肿瘤的位置、患者的肝功能状态、体能状态等密切相关。因此，对于未能够获得转化切除的患者，应根据患者的具体情况，在相关指南的指导下，以高级别证据为基础采用个体化的治疗方案。对于一线治疗失败的患者（包括肿瘤进展及治疗不耐受），应及时更换为二线治疗方案，也可选择未曾使用过的一线治疗药物，或联合其他治疗模式（如局部治疗等），也可考虑参加临床试验。如一线应用PD?1/PD?L1单抗联合贝伐珠单抗，后续可采用仑伐替尼或索拉非尼等TKIs类药物作为进展后的治疗选择［86?87］。对于一线应用PD-1/PD-L1单抗治疗失败的患者，也可联合CTLA-4抗体治疗［88］。一线治疗如采用TKIs，如索拉非尼或仑伐替尼等，二线可换用瑞戈非尼或阿帕替尼等［89?91］；或换用ICIs治疗，包括卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗等［92?94］。对于TACE治疗抵抗或进展的患者，应联合系统抗肿瘤治疗或转换为单独系统抗肿瘤治疗的模式。对于肿瘤部分缓解或稳定但仍无手术切除机会者，可维持目前治疗。对于局部进展的患者，除了转换二线治疗方案外，也可联合局部治疗。同时，对于中晚期肝癌发生疾病进展的患者，也需重视对基础疾病的随访和治疗。如对HBV-DNA进行密切监测，若发现HBV?DNA载量水平升高，应及时调整抗病毒治疗药物，换用更高效的抗HBV药物。共识12：未能成功转化患者的后续治疗，需兼顾基础肝病、前期治疗方式、肿瘤进展特征和患者意愿等因素综合决策。根据疾病进展的方式，及时更换为二线治疗方案，也可选择未曾使用过的一线治疗药物，或联合其他治疗模式，或参加合适的临床研究（证据等级2，推荐A）。八、围手术期治疗（一）新辅助治疗1.新辅助治疗的价值新辅助治疗是指对于适合手术切除但合并高危复发转移风险的肝癌患者，在术前进行系统抗肿瘤或局部治疗，以期减少术后复发转移的发生率。新辅助治疗的价值已在恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中得到了证实，其意义在于：（1）早期处理隐匿病灶及微小转移灶，减少术后复发转移风险。（2）改善局部晚期患者的预后。（3）使患者术前体能状况良好，对治疗更耐受。（4）因肿瘤尚未切除，新辅助治疗可促进释放更多肿瘤新抗原，其中免疫治疗疗效更佳。（5）了解肿瘤对药物的敏感性，判断肿瘤生物学行为，为术后辅助治疗方案的选择提供依据。（6）可收集及分析治疗前后组织及血液学标本，有助于更好地开展相关研究，发现与治疗相关的标志物，探索耐药机制等。2.新辅助治疗适用人群新辅助治疗适用人群包括适合手术切除但术后合并高危复发转移风险的CNLCⅠb~Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期的肝癌患者，术前评估的高危复发转移因素包括：肉眼癌栓、肿瘤长径＞5cm，多发肿瘤，邻近脏器受累、术前AFP水平较高以及术前血清HBVDNA高载量等。3.新辅助治疗策略新辅助治疗有望消灭微小转移灶从而降低术后复发转移风险，但也存在风险，例如：相关的不良反应可能导致手术延迟或失去手术机会、增加术后并发症发生风险、无法进行术后辅助治疗、以及新辅助治疗过程中因肿瘤进展而失去手术机会等。因此，新辅助治疗应严格选择适宜人群，同时根据新辅助治疗的目标选择合适的治疗方案。关于治疗方案的选择，在考虑ORR的同时应考虑选择更高疾病控制率的方案，以免患者因疾病进展而失去手术机会。同时，也应选择相对安全、不良反应小的治疗手段，避免增加并发症的发生风险。新辅助治疗的目的不是缩小肿瘤，而是在提高无复发生存时间的同时不影响手术计划。因此，新辅助治疗的周期应严格把握，通常为1.5~3个月，最长不超过4个月。肝癌新辅助治疗研究多为小样本Ⅱ期临床试验，高级别循证医学证据有限。中山大学肿瘤防治中心的1项多中心、前瞻性Ⅲ期RCT结果显示：HAIC新辅助治疗超米兰标准的BCLCA/B期肝癌患者，可获得63.6%的ORR（基于改良RECIST）；新辅助治疗组OS及PFS均显著改善（3年总生存率：63.5%比46.3%，P=0.016；中位PFS：14.1个月比8.9个月，P=0.017）［95］。Wei等［96］比较术前放疗联合手术治疗与单纯手术治疗CNLCⅢa期肝癌患者的疗效，放疗组中17例（20.7%）患者门静脉癌栓从程氏癌栓分型Ⅲ型降到Ⅱ型或从Ⅱ型降到Ⅰ型，术前放疗联合手术治疗较单纯手术治疗OS显著延长（24个月，总生存率27.4%比9.4%，P＜0.001）。日本北海道大学将肝癌合并门静脉主干癌栓或一级分支癌栓的患者分为放疗联合手术组和单独手术组，放疗剂量30~36Gy/10~12次。术后病理学检查结果显示：83.3%（5/6）的门静脉主干癌栓达到pCR；放疗联合手术组的5年生存率为34.8%，单独手术组为13.1%（P=0.0359）［97］。中国医学科学院肿瘤医院的1项前瞻性Ⅱ期临床研究结果显示：38例中央型肝癌接受调强适形放疗作为新辅助治疗，16例（42.1%）患者部分缓解，22例（57.9%）疾病稳定，无疾病进展患者。13例（34.2%）患者达到主要病理学缓解（majorpathologicresponse，MPR），其中5例（13.2%）pCR。1、3、5年总生存率分别为94.6%、75.4%、69.1%；无进展生存率分别为70.3%、54.1%、41.0%［98］。近年来系统抗肿瘤治疗疗效不断提高，靶向、ICIs或靶免联合方案在新辅助治疗中的探索积极进行，但多为小样本Ⅱ期探索性研究，主要结局指标多为病理学缓解率而非总生存，尚待更多前瞻性多中心临床研究验证。近期，来自复旦大学附属中山医院的1项将卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于可手术切除的CNLCⅠb~Ⅲa期肝癌围手术期治疗的Ⅱ/Ⅲ期序贯研究结果显示：在新辅助治疗患者中，40%的患者可达到MPR［99］。共识13：新辅助治疗是指对于适合手术切除但合并高危复发转移风险的肝癌患者，在术前进行系统抗肿瘤或局部治疗，以期减少术后复发转移风险。但新辅助治疗也存在风险，应严格选择适宜人群，同时根据新辅助治疗的目标选择合适治疗方案（证据等级2，推荐B）。（二）术后辅助治疗1.术后辅助治疗适用人群术后辅助治疗是降低恶性肿瘤复发，提高远期生存的重要手段。相比于新辅助治疗，术后辅助治疗可根据术后病理及分子分型更进一步精准选择治疗人群及个体化治疗方案，且无延迟手术风险。术后辅助治疗的人群主要是适合手术切除且合并高危复发转移风险的肝癌患者。虽然不同研究定义的因素不同，但术后评估高危复发转移的因素通常包括：肿瘤破裂、肿瘤长径＞5cm、多发肿瘤、MVI、大血管侵犯、切缘阳性或窄切缘、组织分化EdmondsonⅢ~Ⅳ级等［100?102］。2.术后辅助治疗策略对于具有术后高危复发转移风险的患者，目前尚无国际标准辅助治疗方案。两项RCT结果显示：术后TACE治疗可有效减少复发，延长患者生存［103?104］。中山大学肿瘤防治中心1项多中心Ⅲ期RCT结果显示：采用FOLFOX?HAIC可降低合并MVI的肝癌患者复发风险，改善生存［105］。另1项前瞻性多中心Ⅲ期RCT结果显示：中药槐耳颗粒可减少术后复发，延长生存［106］。一项单臂、多中心、前瞻性研究结果显示：术后仑伐替尼单药辅助治疗的中位RFS为19.33个月［107］。中国医学科学院肿瘤医院一项前瞻性Ⅱ期临床研究结果显示：对于窄切缘（切缘＜1cm）的肝癌患者，辅助放疗术后5年总生存率为72.2%，无疾病生存率为51.6%［108］。韩国1项前瞻性多中心Ⅲ期RCT结果显示：对于手术切除、射频消融或无水乙醇注射的肝癌患者，活化CIK细胞治疗可显著延长中位PFS，治疗组和对照组中位RFS时间分别为44个月和30个月［109］。另外，对于HBV感染的肝癌患者，核苷类似物抗病毒治疗有助于降低术后复发，应长期服用［110］。对于病毒性肝炎相关肝癌患者，术后辅助使用聚乙二醇化干扰素，可提高OS及RFS，且不会带来严重不良反应［111］。近年来，系统抗肿瘤治疗在肝癌辅助治疗中的研究不断深入，多项Ⅲ期临床研究正处于积极探索中，例如IMbrave050研究（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比主动监测），JUPIER?04（特瑞普利单抗对比安慰剂），EMERALD-2（度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗对比安慰剂），KEYNOTE937（帕博利珠单抗对比安慰剂），CheckMate-9DX（纳武利尤单抗对比安慰剂），SHR-1210-Ⅲ-325（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比主动监测）。其中，IMbrave050研究结果显示：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可以减少28%的复发风险［112］。共识14：对于适合手术切除同时具有高危复发转移风险的肝癌患者，术后可采取抗病毒、TACE、HAIC、靶向联合ICIs、放射治疗以及中药槐耳颗粒等辅助治疗以减少术后复发转移、提高远期生存率（证据等级1，推荐B）。九、转化及围手术期治疗过程中对病灶的评估（一）病理学评估转化及围手术期治疗后手术标本的病理切片一般由病理科医师进行独立评估，评估内容包括与治疗相关的组织学形态比例及残留肿瘤比例。大体取材时对肿瘤主体进行全貌观察，初步评估残留活性肿瘤比例并描述于巨检中。对HE染色切片进行镜下观察，评估肿瘤瘤床非活性肿瘤区域，包括坏死反应、纤维化反应、出血反应、泡沫细胞反应、胆固醇结晶现象、肿瘤浸润淋巴细胞及三级淋巴结构组织学形态，并计算镜下残留活性肿瘤区域比例。评估残留肿瘤比例需分别对退行床（病理学缓解）区域进行百分比评估，以5%为最小增值进行评估，原肿瘤主体减去各种治疗反应比例之和为残留肿瘤比例，即残留肿瘤比例（%）=残留肿瘤区域（1?退行床）/总瘤床区域×100%。免疫相关病理应答标准（immunologicalrelatedpathologicalresponsecriteria，irPRC）应用于最终手术清扫淋巴结的评估当中。相比于当前应用于淋巴结成分的AJCC分期以及用于新辅助治疗“残留肿瘤负担计算器”的计算方法，irPRC具有更高的分辨率，且提供了一个衡量肿瘤细胞能否实现任何免疫介导的新辅助治疗清除的标准。转化及围手术期治疗后切除标本取材时，依据影像学及大体所见，存在大片坏死应在大体描述时准确描述出范围及百分比，并拍照。对于肿瘤长径≤3cm的小肝癌应全部取材；肿瘤长径＞3cm的取材方式：需间隔0.5~1cm连续剖开，分别记录各切面肉眼所见坏死比例，再选择代表性切面参照七点取材方案充分取材，其他层面选择性取材并拍照。有条件可采用大包埋盒及大切片。另外，治疗后淋巴结及癌栓应全部取材，多结节病灶取材可按照单结节病灶取材模式。临床上针对肝癌的转化及围手术期治疗方案的效果评估中，生存率及ORR等数据的统计需对患者随访数年时间，而病理学反应评估能在数周或者数月内提供较为准确的早期反馈，还可确定是否需在切除术后进行辅助治疗，更具应用优势。由于肝癌新辅助治疗病理学评估并没有统一的评分标准，依据非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤等实体肿瘤的新辅助病理学评估，目前可根据病理学缓解情况将患者分为MPR、pCR。MPR是指存活肿瘤细胞的比例减少到具有显著临床意义的界值以下，在肺癌研究中常将MPR定义为肿瘤床残留肿瘤细胞减少到≤10%［113］，这与肝癌术前经TACE治疗后，肿瘤坏死程度与预后的相关性研究结果相同［39］。但MPR的界值在不同组织学类型中有差异［114］，因此肝癌MPR定义尚未确定，通常应至少减少50%以上。建议对初诊为MPR的肿瘤标本进一步扩大取材范围加以明确。肝脏原发肿瘤很少或没有存活肿瘤细胞，而淋巴结/癌栓中有存活转移灶（ypT0、N1、2或3），也可被归类为MPR，但其预后和治疗意义尚不清楚［113］。pCR定义为原瘤床、脉管癌栓及淋巴结中未见到残留肿瘤组织，指在完整评估切除的标本，包括所有取样的区域淋巴结、癌栓和远处转移灶，并审核所有切片后，没有发现任何存活肿瘤细胞。初步的临床证据显示，获得MPR或pCR的患者术后生存情况优于未获得MPR或pCR的患者，但仍需更多证据积累［67］。此外，如何通过影像学或其他临床指标预测MPR或pCR也是亟待解决的问题。Huang等［115］的研究结果显示：影像学完全缓解不是pCR的必要条件；根据改良RECIST标准的测量方法，术前肿瘤强化面积相比基线缩小≥80%能够较好地预测pCR，联合AFP变化可更好地预测pCR。共识15：MPR是指存活肿瘤细胞的比例减少到具有显著临床意义的界值以下。pCR的标本应充分取材、谨慎评估。监测影像学和肿瘤标志物的动态变化预测肿瘤的病理学缓解程度是需进一步研究的课题（证据等级3，推荐B）。（二）影像学评估CT和MRI检查是判断肝癌转化及围手术期治疗疗效、选择手术时机和判断转化手术可切除性的常规检查方法。MRI检查软组织分辨率高且信号不受碘油影响，与动态增强CT检查比较，MRI检查在判断肿瘤活性范围的准确性上更具优势，同时动态增强MRI检查尤其是使用肝胆特异对比剂对于小肝癌检出率更高［116］。而CT检查空间分辨率高，在巨大肝癌患者中精准计算FLR/总肝体积比及模拟肝切除中的优势明显，可降低转化治疗的手术风险。评估治疗反应时推荐在基线和后续检查中使用相同的影像学检查方法，以减少系统误差。相比较传统的RECIST1.1标准，评估肝癌治疗反应更适合使用改良RECIST标准［2］。Seymour等［117］的研究结果显示：改良RECIST标准较RECIST1.1标准可更好区分肝癌靶向治疗的客观缓解情况，其结果与患者生存相关。同时改良RECIST标准评价肿瘤缓解与病理学改变相关，但是影像学强化组织不能鉴别肿瘤组织与炎症反应，对于预测肿瘤病理学缓解程度有一定的限度，联合血清学AFP、异常凝血酶原、7个miRNA组合等检查有望进一步提高pCR预测的准确性［115］。同时免疫治疗增加了肝癌治疗反应的复杂性，需结合iRECIST标准综合评估。通过影像组学、人工智能等医工结合技术对图像数据进行深入挖掘，提取生物学相关信息，有望实现个体化预测肝癌疗效反应和预后。1项多中心研究结果显示：治疗前基于动态增强MRI检查的影像组学与OS和PFS相关，可用于预测肝癌患者经靶免联合治疗后的疗效［118］。共识16：优先推荐动态增强MRI检查及改良RECIST标准作为肝癌转化及围手术期治疗疗效的影像学评估方法（证据等级1，推荐A）。十、转化及围手术期治疗过程中并发症的处理在应用联合治疗方案作为转化及围手术期治疗方案前，应对患者开展临床检查并评估患者基线情况。治疗过程中应密切观察不良反应及并发症的发生情况，做到及时预防、及时发现和及时处理。靶向药物的常见不良反应包括手足皮肤反应、高血压、腹泻、食欲减退、体质量下降、蛋白尿、以及皮疹、肝功能异常、PLT减少、甲状腺功能减退等［89，91，119-120］。使用ICIs时，发生免疫相关不良反应（immunerelatedadverseevent，irAE）最常见器官或系统包括皮肤、结肠、肝脏和内分泌系统，其他相对少见但会威胁生命的irAE包括间质性肺炎和免疫性心肌炎。不同ICIs对应的irAE谱不同：CTLA?4抗体的严重irAE主要为结肠炎，PD?1/PD?L1单抗常见严重irAE为间质性肺炎、肝炎和神经毒性［121］。靶向药物与ICIs联合使用时部分不良反应发生率可能增加，例如皮肤毒性、腹泻、乏力、甲状腺功能减退等［122?124］。ICIs联合贝伐珠单抗常见不良反应包括高血压、AST升高、蛋白尿、乏力等［15］。使用贝伐珠单抗时需警惕出血、穿孔及血栓栓塞等事件的发生。治疗期间，建议定期观察不良反应。并根据《美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准5.0版》（NCI-CTCAE5.0）《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》、《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）》等相关指南和共识的诊断与治疗原则，对不良反应进行及时诊断和积极治疗，酌情调整药物剂量、暂停或终止治疗［125-127］。有条件的医学中心可组建不良反应多学科诊断与治疗MDT团队，对不良反应进行多学科管理。共识17：肝癌转化及围手术期治疗过程中应密切观察不良反应及并发症的发生情况，做到及时预防、发现和处理（证据等级1，推荐A）。十一、转化及围手术期治疗疗效的预测以及相关机制探索转化治疗起效是实施转化切除的必要条件，因此在启动转化治疗手段之前，预测患者转化治疗的反应尤为重要。目前尚缺少广泛认可的标志物用于预测靶向治疗、免疫治疗、局部治疗或联合治疗的疗效，但有部分报道可以提供借鉴。利用患者临床特征、实验室及影像学检查预测系统抗肿瘤治疗的疗效具有一定的临床价值。有报道显示：血清PIVKA-Ⅱ和转移状态的联合评分［128］、WBC计数与淋巴细胞比例的比值［129］、外周血中幼稚CD8+T细胞数目［130］、以及患者在接受治疗前的增强MRI或增强CT检查的影像组学数据［118，131］，可以预测仑伐替尼联合或不联合PD-1/PD-L1单抗治疗的肿瘤缓解程度。目前贝伐珠单抗与PD-L1单抗联合已经成为了晚期或不可切除肝癌优选的一线治疗方案。多项报道显示：外周血中的细胞分群可帮助预测患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效。尽管各研究结果不完全一致，但整体而言，基线或短期治疗后中性粒细胞与淋巴细胞的比值较高的患者肿瘤缓解率低、疾病进展发生率高，PFS和OS短［132-137］。此外，部分探索性生物标志物研究值得关注。有研究报道：CD274（PD-L1）的表达、效应性T细胞标志物、肿瘤组织中的CD8+T细胞的密度与良好预后相关；而调节性T细胞与效应性T细胞的比值、磷脂酰肌醇蛋白聚糖?3（Glypican-3，GPC3）和AFP的表达水平则与治疗后不良预后相关［138］。血清CD137浓度较高的患者PFS更长；肿瘤组织中M1型巨噬细胞（CD68阳性CD163阴性）浸润密度较高的患者ORR更高、PFS更长［139］。治疗前血清骨桥蛋白和AFP水平较高的患者治疗后评估为疾病进展的比例更高、PFS和OS均较短［140］。但需要注意的是，这些标志物还缺少充分的临床验证。根据患者肝脏肿瘤的特征可以帮助在TACE和HAIC等局部治疗方法中做出选择。目前临床上存在多项建立在肝脏肿瘤负荷基础上的标准来筛选适合TACE治疗的患者。通常认为，肝脏肿瘤负荷超过up-to-7标准（最大肿瘤的最大径与肿瘤数目的累加≤7）或超过six-and-twelve标准［141］的患者行TACE治疗的获益较少。适合HAIC和适合TACE的人群存在较大重叠，但两者可以相互补充，可以参考《肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021版）》，在TACE和HAIC之间作出合理选择，从而使肝脏肿瘤病灶达到最大限度的控制。除肿瘤对治疗方案的敏感性，初始肿瘤负荷也会影响患者接受转化治疗后手术切除的机会。1项回顾性研究表明，具备如下特征的患者有更高的机会在靶免联合治疗后成功转化、从而接受手术切除［25］，包括：（1）ECOGPS评分为0~1分，肝功能Child-PughA级。（2）肿瘤局限在某一个肝叶；若对侧的肝叶存在肿瘤，对侧肝叶的肿瘤符合米兰标准（单发肿瘤长径≤5cm；多发肿瘤＜3枚，最大径≤3cm）。（3）若存在血管癌栓，需对侧门静脉分支无癌栓或者癌栓未延续至肠系膜上静脉，肝静脉癌栓未延续至右心房。（4）无肝外转移。同时符合上述条件的患者，在接受仑伐替尼联合PD-1单抗治疗后有近50%的机会成功转化、接受手术切除；不符合者手术切除的机会≤10%。在临床实践中，选择符合该标准的患者进行强度较高的系统抗肿瘤治疗，联合或不联合局部治疗，以达到更高的转化切除率；超过该标准的患者后续手术切除的可能性相对较小，应在充分评估治疗对生命质量影响的基础上，将治疗目标设定为延长生存时间。十二、MDT与转化及围手术期治疗（一）MDT在肝癌转化及围手术期治疗中的作用目前用于肝癌转化及围手术期治疗的手段包括局部治疗（经动脉介入、放疗等）及系统性药物治疗等。不同治疗方法存在各自的优劣势，适应证有重叠，且治疗手段的实施常涉及多个学科。肝癌生物学行为异质性高，不同个体肝脏疾病背景以及预后影响因素均存在较大差异。目前关于肝癌转化及围手术期治疗的适用人群、具体方式和方案、手术时机的把握、围手术期治疗维持时间等尚缺乏明确的指引和规范，需在实践中逐步总结经验，不同学科间反复沟通讨论，求同存异形成共识。因此，开展肝癌转化及围手术期治疗过程中MDT的合作及沟通十分重要，可考虑建立相对固定的MDT团队，形成通畅便捷的沟通渠道，以保证可以根据患者的病情变化及时对治疗方案进行调整，使患者最大程度获益。（二）肝癌转化及围手术期治疗过程中MDT各专业人员的协调分工肝癌转化及围手术期治疗的短期目标是创造适合手术切除的机会，以及提高手术疗效，预防和减少复发，最终目标是使患者获得高质量长期无瘤生存。在转化及围手术期治疗过程中，各学科医务人员应谨记该目标，遵循肝癌MDT的“三要三不要”原则（要以患者为中心、要以疗效为目的、要以循证医学为依据；不要以自己一技之长决定患者的治疗方案、不要过多的单一治疗、不要以经济利益来决定治疗方案），通过MDT为肝癌患者提供个体化的优化决策。肝癌转化及围手术期治疗过程中涉及的学科及分工主要包括：（1）外科：是实施肝癌转化手术及围手术期治疗的主导学科，负责推选适合的患者、判断患者是否具备手术机会、决定手术时机、实施手术以及围手术期处理等。（2）介入科和放疗科：是实施肝癌转化及围手术期治疗的主要学科，负责为患者实施以经动脉介入治疗或放疗为主的局部治疗，对转化治疗后的非手术患者实施补充治疗。（3）肿瘤内科：是实施肝癌转化及围手术期治疗的主要学科，负责为患者实施以系统抗肿瘤治疗为主的转化及围手术期治疗，并负责治疗期间的随访、评估等。（4）感染科或肝病科：负责治疗全程中基础肝病（肝炎、肝硬化）及相关并发症的评估和管理，对转化及围手术期治疗的具体方案及手术耐受性提出建议，以及转化成功术后患者的长期随访及管理。（5）影像科（含超声）：负责患者的影像学诊断及疗效评价，协助主管医师准确评估治疗前、治疗过程中及治疗后的肿瘤情况（肿瘤大小、活性范围、病灶数目、肿瘤与脉管关系、术前3D规划等），为患者选择及手术时机、手术方式的选择提供重要参考意见。（6）病理科（含分子检测）：负责患者的组织学诊断和疗效评价，以及协助对部分不良反应的原因及程度进行判断（如免疫性肝炎等），并协助探索可用于转化及围手术期治疗疗效预测及适宜人群筛选的分子指标。（7）其他学科：除以上常规参与MDT的学科外，在肝癌转化及围手术期治疗过程中可能还需其他多个学科的参与，如麻醉科、ICU协助围手术期评估及管理，心内科、呼吸内科、内分泌科、消化内科、皮肤科等协助并发症及不良反应的处理，中医科、营养科协助调理患者全身情况，护理团队协助指导患者的日常护理及随访等。总之，MDT合作贯穿肝癌转化及围手术期治疗全程。在治疗不同阶段，主导或具体负责的学科会发生变化，需多个学科的医务人员根据患者的病情发展及时沟通和协调，实现以患者为中心的个体化全程管理，为更多肝癌患者赢得高质量的长期无瘤生存。共识18：肝癌转化及围手术期治疗全程提倡MDT合作，需多学科的医务人员根据患者病情发展及时沟通和协作，实现以患者为中心的个体化全程管理，为更多肝癌患者赢得高质量的长期无瘤生存（证据等级2，推荐A）。十三、总结尽管肝癌早期筛查在肝癌的早期诊断中发挥重要作用，但我国仍有64%的肝癌患者在初诊时已为中晚期，失去手术切除机会，从而影响长期生存。外科技术的进步（如ALPPS、PVE）、系统抗肿瘤治疗新模式的涌现（如抗血管生成联合免疫治疗等）以及传统局部治疗的升级（HAIC联合TACE）等可以显著提高ORR，这为无法手术切除肝癌患者转化治疗带来重要契机，使部分中晚期肝癌患者获得长期生存机会。但如何合理选择这些手段、如何把握转化治疗后手术时机、如何合理选择合适人群等方面，是当前肝癌转化治疗领域的重要课题。尚需通过更多临床实践和相关机制研究探索进一步改善中晚期肝癌患者预后的理想治疗模式。影响肝癌患者长期生存的另一个重要因素是术后高复发转移率。已有证据显示，以免疫治疗为代表，单药或联合治疗可作为新辅助或术后辅助治疗手段，降低肿瘤的生物学行为和术后复发转移风险。采取免疫治疗联合靶向药物、免疫治疗单药或其他联合治疗策略用于具有高危复发转移风险的肝癌新辅助或术后辅助治疗，有望进一步提高伴高危复发转移因素肝癌患者的疗效。目前已有多项相关Ⅲ期临床研究正在进行中，结果值得期待。综上所述，靶免时代的到来以及新技术和新手段的不断革新为肝癌治疗带来了新曙光。但是，未来仍需开展更多的临床和相关基础研究，不断探索更有效、安全、可及的肝癌转化及围手术期治疗模式，从而改善患者的长期生存。

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委：为进一步提高原发性肝癌诊疗规范化水平，保障医疗质量安全，维护患者健康权益，我委组织对《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》进行修订，形成了《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》。现印发给你们（可在国家卫生健康委网站“医政司”栏目下载），请各地卫生健康行政部门组织做好实施。附件：原发性肝癌诊疗指南（2024年版）http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202404/653069140ddb4df28cdeba1ff1b86c66.shtml国家卫生健康委办公厅2024年3月21日（信息公开形式：主动公开）指南与共识｜原发性肝癌诊疗指南（2024年版）人民共和国国家卫生健康委员会医政司根据中国国家癌症中心发布的数据，2022年全国原发性肝癌发病例数为36.77万例，列各种癌症新发病例数第4位（肺、结直肠、甲状腺、肝），发病率列第5位（肺、女性乳腺、甲状腺、结直肠、肝）；2022年，因原发性肝癌死亡例数为31.65万例，死亡人数和病死率均列第2位（肺、肝）[1-2]。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）3种不同病理学类型，三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中HCC占75%～85%、ICC占10%～15%[3-4]。本指南中的“肝癌”仅指HCC。为进一步规范我国肝癌诊疗行为，2017年6月原国家卫生和计划生育委员会医政医管局主持制定并颁布了《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》，之后国家卫生健康委员会医政医管局于2019年12月和2021年12月分别进行了2次更新，并最终修订颁布了《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》和《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》反映了当时我国肝癌诊断和多学科综合治疗以及研究的状况，对规范肝癌的诊疗行为、改善肝癌病人预后、保障医疗质量和医疗安全以及优化医疗资源发挥了重要作用。自《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》发布后，国内、外在肝癌的诊断、分期及治疗方面出现了许多符合循证医学原则的高级别证据，尤其是适应我国国情的研究成果相继问世。为此，国家卫生健康委员会医政司委托中华医学会肿瘤学分会，联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国医师协会介入医师分会、中国医师协会外科医师分会和中华医学会超声医学分会等组织全国肝癌领域的多学科专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践，再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》（以下简称指南），以更好地规范肝癌的诊疗行为，反映肝癌诊治的最新进展，提升肝癌病人的总体生存率，进一步推动落实并达成中国政府《“健康中国2030”规划纲要》中实现总体癌症5年生存率提高15%的目标。证据评价与推荐意见分级、制定和评价方法学（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，GRADE）是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统[5]。GRADE系统包括两部分，第一部分为证据评价，根据证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，GRADE系统将证据质量分为高、中、低和极低4个水平[6]。第二部分为推荐意见分级，GRADE系统考虑医学干预的利弊平衡、证据质量、价值观念与偏好，以及成本与资源耗费等因素来制定推荐意见，并且将推荐意见分为强推荐和弱推荐（有条件推荐）2种[7]。医学干预的利弊差别越大，证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小，则越应该考虑强推荐。反之，则应考虑弱推荐（有条件推荐）。本指南中的循证医学证据等级评估参照了上述GRADE分级的指导原则，采用了《牛津循证医学中心分级2011版》（OCEBMlevelsofevidence）作为辅助工具来具体执行证据分级（证据等级1～5）（附录1）。在从证据转换成推荐意见的方法上，指南专家组主要参考了上述的GRADE对推荐意见分级的指导原则，同时结合了ASCO指南的分级方案对推荐意见分级做了相应的修改[8]（附录2）。最终将推荐强度分为3个等级，分别是强推荐、中等程度推荐和弱推荐（指南正文中分别用推荐A、推荐B和推荐C表示）。强推荐（推荐A）代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有很高的信心，绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推荐意见。中等程度推荐（推荐B）代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有中等程度的信心，多数目标用户会采纳该推荐意见，但是执行过程中应注意考虑医患共同决策。弱推荐（推荐C）代表专家组对该推荐意见反映了最佳临床实践有一定的信心，但是应该有条件地应用于目标群体，强调医患共同决策。1 筛查和诊断1.1  肝癌高危人群的筛查与监测  对肝癌高危人群的筛查与监测[超声显像联合血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）检测]，有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗，同时可以显著降低病人的死亡风险[9-10]（证据等级1，推荐A）。肝癌高危人群的快速、便捷识别是实施大范围肝癌筛查的前提，而对人群肝癌风险的分层评估是制定不同肝癌筛查策略的基础。在我国，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染、过度饮酒、肝脂肪变性或代谢功能障碍相关性肝病、饮食中黄曲霉毒素B1暴露、其他各种原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等人群，尤其年龄＞40岁的男性。目前，抗HBV和抗HCV治疗可显著降低肝癌的发生风险，但仍无法完全避免肝癌的发生[11]。由我国学者研发的适用于多种慢性肝病和各种族的肝癌风险评估模型aMAP评分（age-male-albi-plateletsscore），可便捷地将肝病人群分为肝癌低风险（aMAP评分0～50分）、中风险（aMAP评分50～60分）和高风险（aMAP评分60～100分）人群，各组人群肝癌的年发生率分别为0～0.2%、0.4%～1.0%和1.6%～4.0%[12]（证据等级2，推荐B）。此外，基于多变量纵向数据（aMAP、AFP）和循环游离DNA（cell-freeDNA，cfDNA）特征构建的两种新型肝癌预测模型aMAP-2和aMAP-2Plus，可进一步识别出肝癌发生率高达12.5%的超高风险人群[13]。肝癌筛查应重视将肝癌风险预测评分作为有效工具，开展社区、医院一体化的精准筛查新模式，从而有效提高肝癌早期诊断率，降低病死率[14]。高危人群至少每隔6个月进行1次筛查[9]（证据等级2，推荐A）。1.2  肝癌的影像学检查  不同影像学检查手段各有特点，应该强调综合应用、优势互补、全面评估。1.2.1  超声显像  超声显像具有便捷、实时、无创和无辐射等优势，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规灰阶超声显像可以早期、敏感地检出肝内占位性病变，鉴别其是囊性或实性，初步判断良性或恶性。典型肝癌灰阶超声表现为肝内实性占位性病变，圆形或椭圆形，周边常可见低回声的声晕。内部多为低回声，也可表现为等回声、高回声或不均匀回声。灰阶超声还可观察到合并肝硬化的表现，如肝脏回声增粗、肝脏体积缩小、肝表面凸凹不平、门静脉高压等。少数弥漫型肝癌与肝硬化难以区分。同时，灰阶超声显像可以初步筛查肝内或腹腔内其他脏器是否有转移灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。肝内转移灶多表现为肝内肿块周边或肝内其他部位出现大小不等的实性结节，数目不定，直径多＜3cm，周边可见声晕。门静脉、肝静脉及胆管癌栓表现为管腔内低回声。癌栓完全充满门静脉管腔时周边可出现细小侧支循环形成，呈蜂窝样改变。肝静脉癌栓可以延续至下腔静脉甚至右心房。肝癌直接侵犯周邻脏器如胆囊、右肾等，灰阶超声也可观察到肿瘤与上述结构分界不清。彩色多普勒血流成像可以观察病灶血供状况，辅助判断病灶良恶性，显示病灶与肝内重要血管的毗邻关系以及有无肝内血管侵犯，也可以初步判断肝癌局部治疗后的疗效情况。肝癌在彩色多普勒血流成像上表现为病灶内部血流信号增加，呈点状、短线状、树枝状、网篮状、周边环状等多种形态，病灶周围血管可见绕行或受压。脉冲多普勒检测在病灶内部可见动脉性血流信号，阻力指数多＞0.6。门静脉、肝静脉及胆管出现癌栓时偶可在癌栓内检出动脉性血流信号。超声造影检查可以实时动态观察肝肿瘤血流灌注的变化，鉴别诊断不同性质的肝脏肿瘤，术中应用可敏感检出隐匿性小病灶、实时引导局部治疗，术后评估肝癌局部治疗的疗效等[15-23]（证据等级2，推荐A）。超声对比剂多经外周静脉注射，采用超声造影特异成像技术可追踪对比剂在瘤内、瘤周成像的动态变化。超声对比剂多使用微泡对比剂，微泡内部为惰性气体，其安全性高，过敏反应极少见。目前常用超声对比剂有注射用六氟化硫微泡和注射用全氟丁烷微球。前者为纯血池对比剂，可用于血管期成像；后者可被库普弗细胞吞噬，形成血管后期成像。血管期包括动脉期（注射对比剂30s以内）、门静脉期（31～120s）、延迟期（＞120s）。血管后期一般定义为对比剂注射8min后。典型肝癌超声造影多表现为病灶动脉期快速高增强，增强时间早于病灶周围肝实质，门静脉及延迟期快速减退为低回声，即“快进快出”增强模式[22-23]（证据等级1，推荐A）。超声造影表现与病灶大小相关，直径＞3.0cm的肝癌多表现为上述典型增强模式，但少数＜2.0cm者超声造影表现趋于不典型。门静脉及延迟期对比剂消退速度与肿瘤分化程度有关，高分化者消退慢而低分化者消退较快。由于超声造影对微细血流的高敏感度，可用于观察肝癌发生发展不同阶段，如再生结节、低度异型增生、高度异型增生、高度异型增生合并局部癌变、早期肝癌、进展期肝癌等的血流变化并辅助诊断，因此超声造影还可用于肝癌高危人群的筛查以及用于监测肝内结节的演变情况[18]。有肝癌高危风险的病人可以考虑采用超声造影肝脏影像报告与数据系统（liverimagingreportinganddatasystem，LI-RADS）提高肝癌诊断的特异度（证据级别3，推荐B）。肿瘤在超声造影延迟期或血管后相多表现为低增强，与周围肝实质分界明显，因此超声造影尤其适用于肝内多发微小病灶的检出、消融或手术后监测以早期发现复发灶。当肝内病灶延迟期或血管后期表现为低增强时，可在10min后再次注射超声对比剂，观察病灶动脉期有无增强，进而判断病灶的有无及性质。血管后期对比剂（如注射用全氟丁烷微球）显影时间长（30～120min），适合用于检出病灶[23]。超声造影可用于肿瘤消融的术前规划、穿刺引导、消融后即刻评估和追踪随访；消融即刻评估有助于及时发现未完全消融的残留病灶，及时补充治疗。定量超声造影可测量对比剂到达时间、达峰时间、渡越时间、峰值强度、血流灌注量等指标，可用于评估系统抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗等）后的疗效以及在早期预测病人对系统抗肿瘤治疗的反应性，辅助临床决策[24-25]。超声联合动态增强CT、MRI扫描的影像导航技术为肝癌，尤其是常规超声显像无法显示的隐匿性肝癌的精准定位，提供了有效的技术手段[26-28]（证据等级3，推荐B）。超声融合影像导航在肝癌消融术前计划、术中监测及安全边缘判断、术后即刻评估疗效中具有一定价值。融合导航中使用超声造影能进一步提高准确性，特别是针对微小病灶、等回声病灶和较大病灶的消融范围的评估[28-29]。超声剪切波弹性成像可以定量评估肝肿瘤的组织硬度及周边肝实质的纤维化或硬化程度，为规划合理的肝癌治疗方案提供有用的信息[30-31]（证据等级3，推荐B）。定量超声技术可测量非酒精性脂肪性肝病肝内脂肪含量，为非酒精性脂肪性肝病相关肝癌的预警提供辅助信息[32-33]。多模态超声显像技术的联合应用，对肝癌精准的术前诊断、术中定位、术后评估发挥了重要作用。术中超声（超声造影）、腹腔镜超声（超声造影）在肝外手术中的应用也越来越普及，可辅助检出隐匿性微小病灶、判断手术切除范围和切缘情况[34]。高频超声检查有助于发现肝包膜下或位置较表浅的隐匿病灶[16]。超声影像组学对肝癌的鉴别诊断、预测肝癌微血管浸润等生物学行为、选择治疗手段等有一定的意义[35]。随着人工智能技术发展，通过融合病人临床信息和肿瘤影像信息建立肝癌智能预测模型，精准预测肝癌的复发转移，有望为临床选择消融或手术治疗提供科学、合理决策[36-37]。1.2.2 CT和MRI  动态增强CT、MRI扫描是肝脏超声和（或）血清AFP筛查异常者明确肝癌诊断的首选影像学检查方法。肝脏动态增强MRI具有无辐射、组织分辨率高、多方位多序列动态增强成像等优势，且具有形态结合功能（包括弥散加权成像等）综合成像能力，成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。动态增强MRI对直径≤2.0cm肝癌的检出和诊断能力优于动态增强CT[38-39]（证据等级1，推荐A）。动态增强MRI在评价肝癌是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支，以及腹腔或腹膜后间隙淋巴结转移等方面，较动态增强CT具有优势。采用动态增强MRI扫描评价肝癌治疗疗效时，可使用实体瘤临床疗效评价标准（modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumor，mRECIST）加 T2加权成像及弥散加权成像进行综合判断。CT或MRI（非特异性钆类对比剂）动态增强三期扫描包括：动脉晚期（门静脉开始强化，通常注射对比剂后约35s扫描）；门静脉期（门静脉已完全强化，肝静脉可见对比剂充盈，肝实质通常达到强化峰值，通常注射对比剂后60～90s扫描）；延迟期（门静脉、肝静脉均有强化但低于门脉期，肝实质可见强化但低于门脉期，通常注射对比剂后3min扫描）。肝细胞特异性MRI对比剂［钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）］动态增强四期扫描包括：动脉晚期（同上）；门静脉期（同上）；移行期（肝脏血管和肝实质信号强度相同，肝脏强化是由细胞内及细胞外协同作用产生，通常在注射Gd-EOB-DTPA2～5min 后扫描）；肝胆特异期（肝脏实质信号高于肝血管，对比剂经由胆管系统排泄，通常在注射Gd-EOB-DTPA12～20min后扫描；肝功能正常者，一般肝胆特异期12～15min扫描，而肝功能明显降低者，一般只需延迟20min即可）。肝癌影像学诊断主要根据为动态增强扫描的“快进快出”强化方式[40-42]（证据等级1，推荐A）。动态增强CT和MRI动脉期（主要在动脉晚期）肝肿瘤呈均匀或不均匀明显强化，门静脉期和（或）延迟期肝肿瘤强化低于肝实质。“快进”为非环形强化，“快出”为非周边廓清。“快进”在动脉晚期观察，“快出”在门静脉期及延迟期观察。Gd-EOB-DTPA通常在门静脉期观察“快出”征象，但移行期及肝胆特异期“快出”征象可以作为辅助恶性征象。Gd-EOB-DTPA增强MRI检查显示：肝肿瘤动脉期明显强化，门静脉期强化低于肝实质，肝胆特异期常呈明显低信号。但仍有5%～12%分化较好的肝癌，尤其是小肝癌（直径≤2.0cm），肝胆特异期可见肿瘤部分呈吸收对比剂的稍高信号[43]。动态增强MRI扫描，尤其用于诊断肿瘤直径≤2.0cm肝癌，强调尚需要结合其他征象（如包膜样强化、T2加权成像中等信号和弥散受限等）及超阈值增长（6个月内病灶最大直径增大50%）进行综合判断[44]（证据等级3，推荐B）。包膜样强化的定义为：光滑，均匀，边界清晰，大部分或全部包绕病灶，特别在门静脉期、延迟期或移行期表现为环形强化。直径≤1.0cm的肝癌定义为亚厘米肝癌（subcentimeterhepatocellularcarcinoma，scHCC）。根据文献报道，scHCC局部切除病人术后5年生存率为98.5%，明显高于直径1.0～2.0cm的小肝癌（5年生存率为89.5%）[45]。在高危人群中，排除确定的良性病变后，推荐使用Gd-EOB-DTPA增强MRI来诊断scHCC[46-51]（证据等级2，推荐B），尤其适用于合并肝硬化的病人，同时有助于与高度异型增生结节等癌前病变相互鉴别[52]。目前，CT平扫及动态增强扫描除常应用于肝癌的临床诊断及分期外，也应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别是观察经导管动脉化疗栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）后碘油沉积状况及肿瘤存活有一定优势，特别是有助于决定是否需要再次TACE治疗[53-55]。基于术前CT的影像组学技术也可以用于预测首次TACE治疗的疗效[56]。同时，借助CT后处理技术可以进行三维血管重建、肝脏体积和肝肿瘤体积测量。三维可视化重建技术可以进行肝脏分叶分段处理，术前模拟手术，辅助医生制定最优手术方案。基于肝癌动态增强CT和（或）MRI信息的临床数据挖掘建立融合模型有助于改善临床决策（病人治疗方案选择、疗效评价及预测等）[57]。对于术前预测肝癌微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI），影像学征象特异度高但敏感度较低，人工智能（包括影像组学和深度机器学习模型）是术前预测MVI的可能突破点[58-60]（证据等级3，推荐B）。1.2.3  数字减影血管造影  数字减影血管造影（digitalsubtractionangiography，DSA）是肝癌病人血管内介入治疗前必须进行的检查，常采用经选择性或超选择性肝动脉插管进行。DSA检查可以清楚显示肝动脉解剖和变异以及肿瘤血管、染色，明确肿瘤数目、大小及其血供丰富程度[61]。DSA联合锥形线束CT（conebeamcomputedtomograph，CBCT）可更清楚显示肿瘤病灶、提高小肝癌的检出率，明确肿瘤供血动脉分支的三维关系、指导肿瘤供血动脉分支的超选择性插管[62]（证据等级2，推荐A）。经肠系膜上动脉或脾动脉的间接门静脉造影，可以评价门静脉血流和门静脉主干或一级分支癌栓栓塞等情况。1.2.4  核医学影像学检查  （1）正电子发射计算机断层成像（positronemissiontomographyandcomputedtomography，PET-CT）：18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-flurodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT全身显像的优势在于：①对肿瘤进行分期，通过 1次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远处器官的转移[63-64]（证据等级1，推荐A）；②再分期，因PET-CT功能影像不受解剖结构的影响，可以准确显示解剖结构发生变化后或者解剖结构复杂部位的复发转移灶[65]（证据等级2，推荐B）；③对于抑制肿瘤活性的靶向药物的疗效评价更加灵敏、准确[66-67]（证据等级2，推荐A）；④指导放射治疗生物靶区的勾画、确定穿刺活检部位[65]；⑤评价肿瘤的恶性程度和预后[68-70]（证据等级2，推荐B）。PET-CT对肝癌的诊断敏感度和特异度有限，可作为其他影像学检查的辅助和补充，在肝癌的分期、再分期和疗效评价等方面具有优势。采用碳-11标记的乙酸盐（11C-acetate）或胆碱（11C-choline）等对比剂PET显像可以提高对高分化肝癌诊断的敏感度，与18F-FDGPET-CT显像具有互补作用[71-72]。镓-68或氟-18标记的成纤维激活蛋白抑制剂-04（68Ga-DOTA-FAPI-04/18F-NOTA-FAPI-04）PET-CT可有效提高癌原发灶、转移灶的诊断敏感度，尤其是中高分化肝细胞癌及肝内胆管癌，补充18F-FDGPET-CT显像的不足（证据等级3，推荐C）[73-74]。（2）单光子发射计算机断层成像（singlephotonemissioncomputedtomographyandcomputedtomography，SPECT-CT）：SPECT-CT已逐渐替代SPECT成为核医学单光子显像的主流设备，选择全身平面显像所发现的病灶，再进行局部SPECT-CT融合影像检查，可以同时获得病灶部位的SPECT和诊断CT图像，显著提高了诊断准确率[75]（证据等级3，推荐B）。（3）正电子发射计算机断层磁共振成像（positronemissiontomographyandmagneticresonanceimaging，PET-MRI）：1次PET-MRI检查可以同时获得解剖结构、动态增强MRI信息及PET功能代谢信息，提高肝癌诊断敏感度[76]（证据等级4，推荐C）。1.3  肝癌的血液学分子标记物血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及其他消化系统肿瘤后，高度提示肝癌；而血清AFP轻度升高者，应结合影像学检查或作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。异常凝血酶原[proteininducedbyvitaminKabsence/antagonist-Ⅱ（PIVKAⅡ）或des-gammacarboxyprothrombin（DCP）]、血浆游离微小核糖核酸（microRNA）和血清甲胎蛋白异质体（lensculinarisagglutinin-reactivefractionofAFP，AFP-L3）也可以作为肝癌早期诊断标记物，特别是对于血清AFP阴性人群[77]。基于性别、年龄、AFP、PIVKAⅡ和AFP-L3构建的GALAD模型在诊断早期肝癌的敏感度和特异度分别为85.6%和93.3%，有助于早期诊断AFP阴性肝癌[78]（证据等级1，推荐A）。目前，已有基于我国人群大样本数据的优化的类GALAD模型（C-GALAD、GALAD-C、C-GALADⅡ等）用于肝癌的早期诊断。另外，基于性别、年龄、AFP、PIVKAⅡ构建的简化的GAAD模型及ASAP模型与GALAD模型诊断效能类似[79-80]（证据等级1，推荐A）。基于7个microRNA组合的检测试剂盒诊断肝癌的敏感度和特异度分别为86.1%和76.8%，对AFP阴性肝癌的敏感度和特异度分别为77.7%和84.5%[77]（证据等级1，推荐A）。近年来，“液体活检”包括循环游离microRNA、循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）、cfDNA、循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）、游离线粒体DNA、游离病毒DNA和细胞外囊泡等，在肿瘤早期诊断和疗效评价等方面展现出重要价值[81-84]（附录3）。1.4  肝癌的穿刺活检  具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的病人，通常不需要进行以诊断为目的的肝病灶穿刺活检[41,85-87]（证据等级1，推荐A），特别是对于具有外科手术指征的肝癌病人。能够手术切除或准备肝移植的肝癌病人，不建议术前行肝病灶穿刺活检，以减少肝肿瘤破裂出血、播散风险。对于缺乏典型肝癌影像学特征的肝脏占位性病变，通过肝脏病灶穿刺活检可获得明确的病理诊断。肝脏病灶穿刺活检可以明确病灶性质及肝癌分子分型，为明确肝病病因、指导治疗、判断预后和进行研究提供有价值的信息，故应根据肝病灶穿刺活检的病人受益、潜在风险以及医师操作经验综合评估穿刺活检的必要性[88]。肝病灶穿刺活检通常在超声或CT引导下进行，可以采用18G或16G肝穿刺空芯针活检获得病灶组织。其主要风险是可能引起出血和肿瘤针道种植转移。因此，术前应检查血小板和出凝血功能，对于有严重出血倾向的病人，应避免肝病灶穿刺活检。穿刺路径应尽可能经过正常肝组织，避免直接穿刺肝脏表面结节。穿刺部位应选择影像检查显示肿瘤活跃的肿瘤内和肿瘤旁，取材后肉眼观察取材的完整性以提高诊断准确性。另外，受病灶大小、部位深浅等多种因素影响，肝病灶穿刺病理学诊断也存在一定的假阴性率，特别是对于直径≤2cm的病灶，假阴性率较高。因此，肝病灶穿刺活检阴性结果并不能完全排除肝癌的可能，仍需观察和定期随访。对于活检组织取样过少、病理结果不支持但临床上高度怀疑肝癌的病人，可以重复进行肝病灶穿刺活检或者密切随访。要点论述：（1）借助肝脏超声显像联合血清AFP进行肝癌的早期筛查，建议高危人群至少每隔6个月进行1次筛查。（2）动态增强CT、MRI扫描、Gd-EOB-DTPA动态增强MRI检查以及超声造影是肝脏超声显像和（或）血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。（3）肝癌影像学诊断依据主要根据“快进快出”的强化方式。（4）肝脏动态增强MRI检查是肝癌临床诊断、分期和疗效评价的优选影像手段。（5）PET-CT扫描有助于对肝癌进行分期及评价疗效。（6）血清AFP是诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。对血清AFP阴性人群，可以借助DCP、基于7个microRNA组合的检测试剂盒、AFP-L3进行早期诊断。（7）具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。1.5  肝癌的病理学诊断1.5.1  肝癌病理学诊断术语  原发性肝癌：统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，主要包括HCC、ICC和cHCC-CCA。（1）HCC：是指肝细胞发生的恶性肿瘤。不推荐使用“肝细胞肝癌”或“肝细胞性肝癌”的病理学诊断名称。（2）ICC：是指肝内胆管衬覆上皮细胞和胆管旁腺发生的恶性肿瘤，以腺癌最多见。2019版《WHO消化系统肿瘤分类》已不推荐对ICC使用胆管细胞癌（cholangiocellularcarcinoma）的病理学诊断名称，且不推荐对细胆管癌使用细胆管细胞癌（cholangiolocellularcarcinoma）的病理学诊断名称[89]。组织学上可以分为：①大胆管型ICC，起源于肝小叶隔胆管以上至邻近肝门区之间较大的胆管，腺管口径大而不规则，周围可见黏液腺体；②小胆管型ICC，起源于小叶间胆管及隔胆管，腺管口径较小，排列较规则；③细胆管癌，起源于肝闰管或细胆管，癌细胞呈小立方形，在透明变性的胶原纤维间质内呈松散的成角小导管或分枝状排列；④胆管板畸形型ICC，肿瘤腺管呈不规则囊状扩张，管腔内含乳头状突起。有研究显示，大胆管型ICC的生物学行为和基因表型特点与其他类型ICC有所不同，临床预后更差[90]。关于HCC和ICC分子分型的临床和病理学意义多处在研究和论证阶段。近年研究表明，EB病毒相关的ICC具有特殊的临床病理、免疫微环境及分子特征，并对免疫检查点抑制剂治疗有较好的获益，推荐采用EB病毒编码小核糖核酸（Epstein-Barrvirusencodedribonucleicacid，EBER）原位杂交检测来筛选免疫检查点抑制剂治疗获益人群[91]；而丙糖磷酸异构酶1（triosephosphateisomerase1，TPI1）在ICC组织中高表达是评估术后复发转移风险的有用指标[92]。（3）cHCC-CCA：是指在同一个肿瘤结节内同时出现HCC和ICC两种组织成分，不包括碰撞癌。有研究建议以两种肿瘤成分占比分别≥30%作为cHCC-CCA的病理学诊断标准，但是目前仍无国际统一的cHCC-CCA两种组织学成分占比的病理诊断标准，有待于大样本多中心研究[93]。为此，建议在cHCC-CCA病理诊断时对两种肿瘤成分的比例加以标注，并注意分别对HCC及ICC成分进行组织学分级及亚型分型、MVI分级、淋巴管侵犯，以供临床评估肿瘤生物学特性和制定诊疗方案时参考。对于某种肿瘤成分占比极少时慎用cHCC-CCA的诊断。1.5.2  肝癌病理诊断规范  肝癌病理学诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成[88,93]。（1）标本处理要点：①手术医师应在病理检查申请单上明确标注送检标本的部位、种类和数量，是否曾接受转化或新辅助治疗以及方案与周期，对手术切缘和重要病变可以用染料或缝线加以标记；②尽可能在离体30min以内将肿瘤标本完整地送达病理科，由病理医师切开固定。组织库留取标本时应在病理科的指导下进行，以保证取材的准确性，并应首先满足病理诊断的需要；③10%中性缓冲福尔马林溶液固定12～24h。（2）标本取材要点：肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此，要求采用“7点”基线取材法（图1），在肿瘤的12点、3点、6点和9点时钟位，于癌与癌旁肝组织交界处，按1:1取材；在肿瘤内部至少取材1块；对距肿瘤边缘≤1cm（近癌旁）和＞1cm（远癌旁）范围内的肝组织分别取材1块。肝脏最近切缘及单独送检的门静脉栓子需分别取材。ICC标本还应对胆管切缘进行取材。对于单个肿瘤最大直径≤3cm的小肝癌，应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤的直径和数量酌情增加取材[94-95]（证据等级3，推荐B）。1.5.3  肝癌病理检查要点  （1）大体标本观察与描述。对送检的所有手术标本全面观察，重点描述肿瘤的大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切缘情况等[96]。（2）显微镜下观察与描述。对所有取材组织全面观察，肝癌的病理诊断可参照2019年《WHO消化系统肿瘤分类》，重点描述以下内容：HCC的分化程度可以采用国际上常用的Edmondson-Steiner四级（Ⅰ～Ⅳ）分级法或WHO推荐的高中低分化[93,96]。HCC的组织学类型：常见有细梁型、粗梁型、假腺管型、团片型等；HCC的特殊组织学类型：如纤维板层型、硬化型、透明细胞型、富脂型、嫌色型、富中性粒细胞型、富淋巴细胞型和未分化型等。双表型HCC在临床、影像学、血清学、癌细胞形态和组织结构上均表现为典型的HCC特征，但免疫组化标记显示同时表达肝细胞性标记物和胆管上皮标记物，这类HCC的侵袭性较强，对瑞戈非尼治疗可能敏感[97-98]。转化或新辅助治疗后手术切除标本还应观察肿瘤坏死和间质反应的程度和范围；肝癌的生长方式包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、MVI和卫星结节等；慢性肝病评估：肝癌常伴随不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推荐采用较为简便的Scheuer评分系统和我国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准，并注意描述肝细胞脂肪变性所占比例，以及脂肪性肝病的诊断和鉴别诊断[99-101]。（3）MVI诊断：MVI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团，肝癌以门静脉分支侵犯（含包膜内血管）最多见，在ICC可有淋巴管侵犯[102]。MVI病理分级方法[103]：M0，未发现MVI；M1（低危组），MVI数量≤5个，且均发生于近癌旁肝组织（≤1cm）；M2（高危组），M2a定义为近癌旁MVI数量＞5个，且无远癌旁MVI，M2b定义为MVI发生于远癌旁肝组织（＞1cm）。见图2。随着MVI分级增高，术后复发转移风险依次增加，临床预后依次降低[94-95,104]。MVI和卫星灶可视为肝癌发生肝内转移过程的不同演进阶段，当难以区分癌旁肝组织内的卫星灶与MVI时，可一并计入MVI病理分级。MVI是评估肝癌复发转移风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为组织病理学常规检查指标[88,93,105-106]。MVI病理分级是建立在“7点”基线取材的基础上，当送检标本不能满足“7点”基线取材时，应在MVI分级时加以说明（证据等级2，推荐A）。.5.4  免疫组织化学检查  肝癌免疫组化检查的主要目的是：（1）肝细胞良性、恶性肿瘤之间的鉴别。（2）HCC与ICC以及其他特殊类型的肝脏肿瘤之间的鉴别。（3）原发性肝癌与转移性肝癌之间的鉴别。由于肝癌组织学类型的高度异质性，现有的肝癌标记物在诊断特异度和敏感度均存在某种程度的不足，常需要合理组合、客观评估，有时还需要与其他系统肿瘤的标志物联合使用。1.5.4.1 HCC常用的免疫组化标记物  以下标志物对肝细胞标记阳性，有助于提示肝细胞来源的肿瘤，但不能作为区分肝细胞良性、恶性肿瘤的依据。（1）精氨酸酶-1：肝细胞胞浆或胞核染色。（2）肝细胞抗原：肝细胞胞浆染色。（3）肝细胞膜毛细胆管缘特异性染色抗体：如CD10、多克隆性癌胚抗原和胆盐输出泵蛋白等抗体，可以在肝细胞膜的毛细胆管面出现特异性染色，有助于确认肝细胞性肿瘤。以下标记物有助于肝细胞良、恶性肿瘤的鉴别诊断。（1）谷氨酰胺合成酶：HCC多呈弥漫性胞浆强阳性；部分肝细胞腺瘤，特别是β-catenin突变激活型肝细胞腺瘤也可以表现为弥漫阳性；在高级别异型增生结节为中等强度灶性染色，阳性细胞数＜50%；在肝局灶性结节性增生呈特征性的不规则地图样染色；在正常肝组织仅中央静脉周围的肝细胞染色，这些特点有助于鉴别诊断。（2）磷脂酰肌醇蛋白-3：HCC胞浆及胞膜染色。（3）热休克蛋白70：HCC胞浆或胞核染色。（4）CD34：CD34免疫组化染色虽然并不直接标记肿瘤实质细胞，但可以显示不同类型肝脏肿瘤的微血管密度及其分布模式特点，如HCC为弥漫型、ICC为稀疏型、肝细胞腺瘤为斑片型、肝局灶性结节性增生为条索型等，结合肿瘤组织学形态有助于鉴别诊断。1.5.4.2 ICC常用的免疫组化标记物  （1）ICC通用免疫组化标记物：细胞角蛋白7、细胞角蛋白19、黏蛋白1、上皮细胞黏附分子（epithelialcelladhesionmolecule，EpCAM）。（2）大胆管型ICC：S100钙结合蛋白、黏蛋白5AC等。（3）小胆管型ICC：C反应蛋白、神经性钙黏蛋白、神经细胞相关黏附分子（CD56）。1.5.4.3 cHCC-CCA常用的免疫组化标记物 HCC和ICC两种成分分别表达上述各自的肿瘤标记物。此外，CD56、CD117和EpCAM等标记物阳性表达则可能提示肿瘤伴有干细胞分化特征，侵袭性更强。1.5.5  分子病理学检测  肝癌分子病理学检测的主要目的是：辅助诊断HCC特殊亚型，以及筛选ICC常用靶向和免疫治疗药物。根据分子病理学检测在肝癌诊断中的应用，不仅可以鉴别出HCC特殊亚型及筛选出ICC靶向和免疫治疗药物，指导临床预后监测及个体化治疗，同时还可以加深对HCC特殊亚型及ICC的病理学认识，临床可以依据分子病理学改变对病人进行分层管理。（1）HCC常用的分子病理诊断标记物：①纤维板层型HCC，具有DNAJB1-PRKACA基因融合[89]；②硬化型HCC，具有结节性硬化症1/2基因突变[89]。（2）ICC常用的靶向和免疫治疗标记物：①大胆管型ICC，常见人类表皮生长因子受体2基因扩增、BRAFV600E基因突变、神经营养因子受体络氨酸激酶基因融合、RET基因融合、微卫星高度不稳定性、高肿瘤突变负荷等[107]；②小胆管型ICC，常见成纤维生长因子受体2基因突变（重排或融合）与异柠檬酸脱氢酶1/2基因突变[108-109]。1.5.6  转化或新辅助治疗后肝癌切除标本的病理学评估  （1）标本取材：对于临床标注有术前行转化或新辅助治疗的肝癌切除标本，可以按以下流程处理。在瘤床（肿瘤在治疗前所处的原始位置）最大直径处切开并测量三维尺寸，详细描述坏死及残存肿瘤范围及占比。病灶直径≤3cm的小肝癌应全部取材；而直径＞3cm的肿瘤应在最大直径处按0.5～1.0cm间隔将肿瘤切开，选择肿瘤残留最具代表性的切面全部取材，其他切面选择性取材。注意在取材时同时留取肿瘤床及周边肝组织以相互对照，可以对大体标本照相用于组织学观察的对照。（2）镜下评估：主要评估肝癌切除标本肿瘤床的3种成分比例，包括存活肿瘤、坏死区域、肿瘤间质（纤维组织及炎细胞）。肿瘤床的上述3个面积之和等于100%。在病理报告中应标注取材蜡块数量，在评估每张切片上述3种成分百分比的基础上，取均值确定残存肿瘤的总百分比，并在病理报告中注明。（3）病理学评估：病理完全缓解（pathologiccompleteresponse，pCR）、明显病理缓解（majorpathologicresponse，MPR）评估是评价术前治疗疗效和探讨术后合理干预的重要病理指标。①pCR是指在术前治疗后，完整评估肿瘤床标本的组织学后未发现存活肿瘤细胞。②MPR是指在术前治疗后，存活肿瘤减少到可以影响临床预后的阈值以下。在肺癌研究中常将MPR定义为肿瘤床残留肿瘤细胞减少到≤10%，这与肝癌术前经TACE治疗后，肿瘤坏死程度与预后的相关性研究结果也相同[110-111]。但是在转化或新辅助治疗的肝癌切除样本中，肿瘤床残留肿瘤细胞减少到多少有临床意义，目前尚无明确定论，一般认为应至少减少>50%。建议对初诊为MPR的肿瘤标本进一步扩大取材范围加以明确。（4）对于免疫检查点抑制剂治疗后肝癌标本，注意描述淋巴细胞浸润程度及三级淋巴结结构，同时注意观察癌周肝组织有无免疫相关性肝损伤，包括肝细胞损伤、小叶内炎症及胆管炎等[112]。1.5.7  肝癌病理诊断报告  主要由大体标本描述、显微镜下描述、免疫组化检查、病理诊断名称和MVI分级等部分组成，必要时还可以向临床提出说明和建议（附录4）。此外，还可以酌情开展多结节性或复发性肝癌克隆起源检测、药物靶点检测、生物学行为评估以及预后判断等相关的分子病理学检查，提供临床参考。要点论述：（1）肝癌切除标本的规范化处理和及时送检对保持肿瘤组织和细胞的完整及正确病理诊断十分重要。（2）肝癌标本取材应遵循“7点”基线取材的规范，有利于获得肝癌代表性的病理生物学特征信息。（3）肝癌病理诊断报告内容应规范全面，应特别重视描述影响肝癌预后的重要因素，如肝癌的组织学类型、分化程度、浸润性生长方式、MVI病理分级以及具有靶向治疗指导意义的靶点的分子病理检测等。（4）关注转化或新辅助治疗后肝癌切除标本的病理学评估。1.6  肝癌的临床诊断及路线图  结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血液学分子标记物，依据路线图的步骤对肝癌进行临床诊断（图3）。（1）肝癌高危人群，至少每隔6个月进行1次超声显像及血清AFP检测，发现肝内直径≤1cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影3种检查中至少1项检查以及Gd-EOB-DTPA增强MRI检查同时显示“快进快出”的肝癌典型特征，则可以做出肝癌的临床诊断；若不符合上述要求，可以进行每2～3个月的影像学检查随访，并结合血清AFP、DCP、7个microRNA组合以明确诊断，必要时进行肝病灶穿刺活检。（2）肝癌高危人群，随访发现肝内直径1～2cm结节，若动态增强MRI、动态增强CT、超声造影或Gd-EOB-DTPA增强MRI的4种检查中至少2项检查有典型的肝癌特征，则可以做出肝癌的临床诊断；若上述4种影像学检查无或只有1项典型的肝癌特征，可以进行每2～3个月的影像学检查随访并结合血清AFP、DCP、7个microRNA组合以明确诊断，必要时进行肝病灶穿刺活检。（3）肝癌高危人群，随访发现肝内直径＞2cm结节，若动态增强MRI、动态增强CT、超声造影或Gd-EOB-DTPA增强MRI的4项检查中至少1项检查有典型的肝癌特征，则可以做出肝癌的临床诊断；若上述4种影像学检查无典型的肝癌特征，可以进行每2～3个月的影像学检查随访并结合血清AFP、DCP、7个microRNA组合以明确诊断，必要时进行肝病灶穿刺活检。（4）肝癌高危人群，如血清AFP升高，特别是持续升高，应进行影像学检查以明确肝癌诊断；若动态增强MRI、动态增强CT、超声造影或Gd-EOB-DTPA增强MRI的4种检查中至少1项检查有典型的肝癌特征，即可以临床诊断为肝癌；如上述4种影像学检查未发现肝内结节，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及其他消化系统肿瘤的前提下，应每隔2～3个月进行1次影像学复查，同时密切随访血清AFP、DCP、7个microRNA组合变化2 肝癌的分期肝癌的分期对于治疗方案的选择、预后评估至关重要。国外有多种分期方案，如：巴塞罗那肝癌临床分期（BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC）、TNM分期、日本肝病学会（JapaneseSocietyofHepatology，JSH）分期和亚太肝病研究学会（AsianPacificAssociationfortheStudyoftheLiver，APASL）分期等。结合我国的具体国情及实践积累，依据病人体能状态（performancestatus，PS）、肝肿瘤及肝功能情况，建立我国肝癌分期方案（ChinaLiverCancerStaging，CNLC），包括：CNLCⅠa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期，具体分期方案描述见图4。CNLCⅠa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B级，单个肿瘤、直径≤5cm，无影像学可见血管癌栓和肝外转移。CNLCⅠb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B级，单个肿瘤、直径＞5cm，或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm，无影像学可见血管癌栓和肝外转移。CNLCⅡa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B级，2～3个肿瘤、最大直径＞3cm，无影像学可见血管癌栓和肝外转移。CNLCⅡb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B级，肿瘤数目≥4个，不论肿瘤直径大小，无影像学可见血管癌栓和肝外转移。CNLCⅢa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA或B级，不论肿瘤直径大小和数目，有影像学可见血管癌栓而无肝外转移。CNLCⅢb期：PS0～2分，肝功能 Child-PughA或B级，不论肿瘤直径大小和数目，不论有无影像学可见血管癌栓，但有肝外转移。CNLCⅣ期：PS3～4分，或肝功能Child-PughC级，不论肿瘤直径大小和数目，不论有无影像学可见血管癌栓，不论有无肝外转移。3 治疗肝癌治疗的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，其常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、血管内介入治疗、放射治疗、系统性抗肿瘤治疗、中医药治疗等多种手段，各种治疗手段均存在其特有的优势和局限性，且适应证互有重叠。规范而准确的治疗决策应基于指南及高级别循证医学证据，同时也需兼顾各领域的最新进展及研究结果，而单一学科对其他领域治疗方法的知识更新可能存在局限性和滞后性，因此，肝癌诊疗须重视多学科综合治疗协作组（multidisciplinaryteam，MDT）的沟通与合作，以确保为病人选择最适合的治疗决策，并不断推动肝癌治疗的进步。目前肝癌MDT的重要性与必要性已成为业界广泛共识，然而受实际条件的影响，不同地区和不同单位之间肝癌MDT的实施方式和水平仍存在较大差异。建议开展肝癌诊疗工作的各级医院将MDT管理纳入医疗质量管理体系，由医疗行政主管部门和指定的MDT负责人共同管理，以固定时间、固定地点、固定人员的多学科会诊模式开展，基层医院如因条件所限难以自行组织MDT，可通过“医联体”或者“远程医疗”等方式实施。随着国家癌症中心《中国肝癌规范诊疗质量控制指标（2022版）》的公布和实施，将进一步推进全国肝癌诊疗的规范性与同质化。3.1  外科治疗  肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存的重要手段（证据等级2，推荐A），主要包括肝切除术和肝移植。3.1.1  肝切除术的基本原则  （1）彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤。（2）安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低病死率。3.1.2  病人的全身情况、肝脏储备功能评估及随访在术前应对病人的全身情况、肝脏储备功能及肝脏肿瘤情况（分期及位置）进行全面评价，常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分（EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus，ECOGPS）评估病人的全身情况；采用肝功能Child-Pugh评分、吲哚菁绿（indocyanine，ICG）清除试验、瞬时弹性成像测定肝脏硬度或终末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）评分，评价肝脏储备功能情况[113-118]。研究结果提示：经过选择的合并门静脉高压症的肝癌病人，仍可以接受肝切除手术，其术后长期生存优于接受其他治疗[119-120]（证据等级3，推荐B）。因此，更为精确地评价门静脉高压的程度（如肝静脉压力梯度测定等）[121-122]，有助于筛选适合手术切除的病人。如预期保留肝脏组织体积较小，则采用CT、MRI或肝脏三维重建测定剩余肝脏体积，并计算剩余肝脏体积占标准化肝脏体积的百分比[114]。通常认为，肝功能Child-PughA级、ICG15min滞留率（ICG-R15）＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积（futureliverremnant，FLR）占标准肝脏体积（standardlivervolume，SLV）比例>40%（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或>30%（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多的FLR。非酒精性脂肪性肝炎引起肝癌的病人手术预后优于酒精性脂肪性肝病引起者[123]（证据等级2，推荐B）。肝癌术后1～2个月病人复诊1次，之后每隔3个月密切监测影像学（超声显像，必要时选择动态增强CT、动态增强MRI扫描以及Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描）及血清AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤学标记物的改变，2年后可适当延长至3～6个月，持续时间建议终身随访（证据等级3，推荐B）。目前的证据不支持更频繁的随访对生存的益处[124]。3.1.3  肝癌切除的适应证  （1）手术切除是肝脏储备功能良好的CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首选治疗方式。既往研究结果显示，对于直径≤3cm肝癌，手术切除的总体生存时间类似或稍优于消融治疗[125-127]（证据等级1，推荐A）。同时有部分研究显示，手术切除后局部复发率显著低于射频消融[128-132]。对于复发性肝癌，手术切除的预后优于射频消融[133]（证据等级2，推荐B）。（2）对于CNLCⅡb期肝癌病人，多数情况下不宜首选手术切除，而应首选TACE为主的非手术治疗。如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可以同时行术中消融处理切除范围外的病灶；即使肿瘤数目＞3个，经过MDT讨论，手术切除有可能获得比其他治疗更好的效果，也可以推荐行手术切除[134-137]（证据等级2，推荐B）。（3）对于CNLCⅢa期肝癌，大多数情况下不宜首选手术切除，尤其是合并门静脉主干癌栓者，而以TACE或TACE联合系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选。但有研究提示，与索拉非尼相比，肝切除术治疗晚期非转移性肝癌的总体生存率（overallsurvival，OS）和无进展生存率（progressionfreesurvival，PFS）明显更优[138]。手术切除治疗CNLCⅢa期肝癌的数据大部分来源于亚洲国家[139-140]，少部分来自于西方国家[141-142]。如符合以下情况，经过MDT讨论，也可考虑行手术切除：①合并门静脉分支癌栓（程氏分型Ⅰ或Ⅱ型）者，若肿瘤局限于半肝或肝脏同侧，可以考虑手术切除肿瘤同时切除癌栓，术后再实施TACE、门静脉化疗或其他系统抗肿瘤治疗[143-144]（证据等级3，推荐C）。此类病人术前接受三维适形放射治疗，亦可以改善术后生存[145]（证据等级2，推荐B）。门静脉主干癌栓（程氏分型Ⅲ型）者术后短期复发率较高，多数病人的术后生存不理想，故不是手术切除的绝对适应证[146]（证据等级3，推荐B）。②合并胆管癌栓但肝内病灶亦可以切除者。③部分肝静脉受侵犯但肝内病灶可以切除者。（4）对于伴有肝门部淋巴结转移（CNLCⅢb期）者，经过MDT讨论，可以考虑切除肿瘤的同时行肝门淋巴结清扫或术后外放射治疗。周围脏器受侵犯可以一并切除者，也可以考虑手术切除。此外，对于术中探查发现不适宜手术切除的肝癌，可以考虑行术中肝动脉、门静脉插管化疗或术中其他的局部治疗措施（如消融治疗），或待手术创伤恢复后接受后续TACE治疗、系统抗肿瘤治疗等非手术治疗。3.1.4 肝癌根治性切除标准  （1）术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近器官侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；③肝脏切缘距肿瘤边界≥1cm，如切缘＜1cm，则切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。（2）术后判断标准：①术后1～2个月行超声、CT、MRI检查（必须有其中两项）未发现肿瘤病灶；②如术前血清AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤标记物升高者，则要求术后2～3个月肿瘤标记物定量测定，其水平降至正常范围内。术后肿瘤标记物如AFP下降速度，可以早期预测手术切除的彻底性[147]。3.1.5  手术切除技术  常用的肝切除技术主要包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及止血技术。术前三维可视化技术进行个体化肝脏体积计算和虚拟肝切除有助于在实现肿瘤根治性切除目标的前提下，设计更精准的切除范围和路径以保护剩余肝脏的管道、保留足够FLR[148-150]（证据等级2，推荐A）。近年来，微创手术（包括腹腔镜肝切除术和机器人辅助肝切除术）飞速发展。腹腔镜肝切除术具有创伤小和术后恢复快等优点[151-152]（证据等级2，推荐B）。早期肝癌病人接受腹腔镜肝切除术与开放手术的5年OS相当[153]（证据等级2，推荐B）。与开放肝切除术相比，腹腔镜肝切除术治疗老年肝癌病人（年龄≥65岁）的手术结局更优，肿瘤学结局相当[154]（证据等级2，推荐B）。腹腔镜肝切除术其适应证和禁忌证尽管原则上与开放手术类似，但仍然建议根据肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤数目、合并肝脏基础疾病以及手术团队的技术水平等综合评估、谨慎开展。对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建议经严格选择后由经验丰富的医师谨慎实施。对于合并门静脉肉眼癌栓、肿瘤破裂出血的肝癌病人，不建议行腹腔镜肝切除术。应用腹腔镜超声检查结合ICG荧光肿瘤显像，可以有助于发现微小病灶、标记切除范围和获得肿瘤阴性切缘[155]。初步研究表明，机器人辅助与开腹肝切除术治疗肝癌的疗效和安全性相当[156]（证据等级3，推荐C）。解剖性切除与非解剖性切除均为常用的肝切除技术，都需要保证有足够的切缘才能获得良好的肿瘤学效果。对于伴有MVI的肝癌病例，解剖性切除与非解剖性切除比较，虽然OS没有区别，但解剖性切除术后病人局部复发率更低[157-158]（证据等级3，推荐B）。有研究发现，宽切缘（≥1cm的切缘）的肝切除效果优于窄切缘的肝切除术[159-160]（证据等级 2，推荐 A），特别是对于术前可预判存在MVI的病人[161]。与腹腔镜非解剖性肝切除术相比，腹腔镜解剖性肝切除术治疗肝癌的5年无病生存率更高，且差异有统计学意义[162]（证据等级2，推荐B）。对于巨大肝癌，可以采用最后游离肝周韧带的前入路肝切除法[163]。对于多发性肝癌，可以采用手术切除结合术中消融治疗[164]（证据等级3，推荐C）。对于门静脉癌栓者，行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血流，防止癌栓播散[165]。对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者，可以行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓[166]。对于肝癌伴胆管癌栓者，切除肝脏肿瘤的同时联合胆管切除，争取获得根治切除的机会[167-168]（证据等级3，推荐C）。3.1.6  手术为基础的综合治疗策略基于既往的大宗病例的数据，中晚期肝癌（CNLCⅡb、Ⅲa、Ⅲb期）手术后总体生存虽然不令人满意，但当前系统抗肿瘤治疗与综合治疗取得长足进步，局部治疗和（或）系统抗肿瘤治疗控制肿瘤的效果为中晚期肝癌病人提高手术切除率、降低术后复发转移率和改善预后提供更多可能[169]（证据等级4，推荐B），手术适应证的适度扩大成为共识。探索中晚期肝癌以手术为基础的综合治疗新策略已成为近期关注重点。3.1.6.1  肝癌的转化治疗  转化治疗是指对不适合手术切除的肝癌病人，经过干预后获得手术切除的机会，干预手段包括有功能的FLR转化、肿瘤学转化等。手术切除是转化成功后病人获得长期生存的重要手段，但仍需随机对照研究的证据支持（证据等级4，推荐C）。（1）肝癌转化治疗中有功能的FLR转化FLR不足是肝癌外科学无法手术切除的重要原因。对于此类病人，转化治疗的目标是将FLR不足转变为有功能的FLR足够[170]。①门静脉栓塞术（portalveinembolization，PVE）：经门静脉栓塞肿瘤所在的半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤，若合理选择肝癌病人，其转化成功率可达60%～80%，并发症发生率为10%～20%。PVE术后剩余肝脏增生耗时相对较长（通常需4～6周），约＞20%的病人因等待增生期间肿瘤进展或FLR增生不足而最终失去手术机会[171-172]（证据等级3，推荐B）。对于这部分病人，目前的治疗策略有联合TACE、肝静脉栓塞、动脉结扎，以期进一步促进FLR增生并控制肿瘤进展[173-175]；或者行拯救性联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）切除肿瘤[176]。PVE的禁忌证包括门静脉主干或一级分支癌栓，肿瘤广泛转移，合并严重的门静脉高压症和凝血功能障碍。对于预期有功能的FLR增生时间较长（例如较严重肝硬化、年龄较大的病人），肿瘤进展可能较快的病人须谨慎使用。②ALPPS：作为近期肝脏外科的主要创新技术，ALPPS通常在1～2周诱导产生的剩余肝脏增生率达47%～192%，远高于PVE。因两期手术间隔时间短，故能最大程度减少肿瘤进展风险，肿瘤切除率达95%～100%[177-178]。随着手术技术的进步和经验的积累，与ALPPS相关的手术并发症发生率及病死率已较其开展初期明显减少。近年出现了多种ALPPS改进术式，主要集中于一期手术肝断面分隔操作（部分分隔和使用射频消融、微波、止血带等方式分隔）以及采用腹腔镜微创入路行ALPPS，进一步提高了ALPPS的安全性。若ALPPS一期术后2周，有功能的FLR仍不足以达到手术切除要求，则可以行动脉栓塞（transarterialembolization，TAE），此术式被称为TAE挽救性ALPPS（TAE-salvagedALPPS），1周后几乎达到100%的二期手术切除率[179]。有随机对照研究已经证实，ALPPS较PVE在快速诱导FLR增生的能力方面具有显著优势[180]（证据等级2，推荐A）。ALPPS一般应限定于以下病人：年龄＜65岁、肝功能正常（Child‑PughA级，ICG-R15＜20%）、FLR不足（正常肝脏者，FLR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝损伤者，FLR/SLV＜40%）、一般状态良好、手术耐受力良好、无严重肝硬化、无严重脂肪肝、无严重门静脉高压症者。（2）肝癌转化治疗中的肿瘤学转化。①局部治疗在肿瘤学转化中的应用TACE、肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）、放疗等局部治疗手段为初始不可切除肝癌病人创造手术切除机会，并且能够转化为生存获益[181-182]（证据等级3，推荐B）。TACE或HAIC与系统抗肿瘤治疗的联合可进一步提高转化率[183-184]。对于肿瘤负荷较大或合并门脉癌栓（尤其是主干癌栓），暂时不能接受外科手术治疗的肝癌病人，多项临床研究显示HAIC治疗具有较高的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR），部分病人经HAIC治疗后肿瘤体积缩小或门脉癌栓退缩，提高了转化治疗的成功率（证据等级3，推荐C）。HAIC联合TACE、放疗、靶向药物和(或)免疫治疗可能进一步提高转化的成功率[185-186]。②系统抗肿瘤治疗在肿瘤学转化中的应用：抗血管生成药物联合免疫治疗、靶向药物和(或)联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的重要手段（证据等级4，推荐B）。单从系统抗肿瘤治疗方案选择的角度，需要鉴别无法行根治切除的原因、重视病因学的处理、在MDT框架下严格随访肿瘤缓解的持续时间和缓解深度，严密监测系统抗肿瘤治疗的毒性及对转化治疗手段的可能影响，积极探索转化治疗前后肿瘤免疫微环境的变化，积极开展高级别循证医学证据的大型临床研究，力争使病人最大程度获益。3.1.6.2  肝癌的新辅助治疗  新辅助治疗是指对于适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌病人（CNLCⅠb～Ⅱa期和部分CNLCⅡb、Ⅲa期），在术前先进行局部治疗或系统抗肿瘤治疗，以期消灭微小病灶、降低术后复发转移率、延长生存期（证据等级4，推荐C）。术前评估的高危复发转移因素包括：血管侵犯、单发肿瘤直径＞5cm、多发肿瘤、邻近器官受累、术前AFP水平较高、术前血清HBVDNA高载量等。新辅助治疗也存在风险，应严格选择适宜人群，同时根据新辅助治疗的目标选择适宜的治疗方案。治疗方案选择HAIC上，在考虑ORR同时应该考虑选择更高疾病控制率的方案，以免因疾病进展而失去手术机会。同时也应选择相对安全、不良反应小的治疗手段，避免增加并发症的发生。3.1.6.3  肝癌术后辅助治疗  肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率高达50%～70%[187-188]。术后辅助治疗是降低肿瘤复发转移风险，改善病人生存的重要手段（证据等级2，推荐B）。相比于新辅助治疗，术后辅助治疗可以根据术后病理及分子分型更进一步精准选择治疗人群及个体化治疗方案，且不会因此而延期手术。术后辅助治疗的人群主要是适合手术切除且具有高危复发转移风险的肝癌病人。虽然不同研究定义的高危复发转移因素不同，但术后评估的高危复发转移因素一般包括：肿瘤破裂、肿瘤直径＞5cm、多发肿瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴结转移、切缘阳性或窄切缘、组织分化EdmondsonⅢ～Ⅳ级等[189-191]。对于具有术后高危复发转移风险的病人，目前尚无国际标准的辅助治疗方案。两项随机对照研究证实术后TACE治疗可以有效减少复发转移，延长生存[192-193]（证据等级1，推荐A）。采用氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并微血管侵犯的肝癌病人复发转移，改善生存[194]（证据等级1，推荐B）。对于手术切除、射频消融或无水乙醇注射的肝癌病人，活化的细胞因子诱导的杀伤细胞治疗亦可显著延长中位无复发生存时间[195]（证据等级2，推荐B）；免疫调节剂（如胸腺法新）也具有类似作用[196]。另一项前瞻性多中心随机对照Ⅲ期临床研究证明，中药槐耳颗粒可以减少术后复发转移，延长总生存期[197]（证据等级1，推荐A）。另外，对于HBV感染的肝癌病人，核苷类似物抗病毒治疗有助于降低术后复发转移，应长期服用[198]（证据等级1，推荐A）。对于病毒性肝炎相关肝癌病人，术后辅助使用聚乙二醇化干扰素，可以提高OS及无复发生存率（recurrencefreesurvival，RFS），并且不会带来严重的不良反应[199]（证据等级1，推荐B）。对于HCV感染的肝癌病人，直接抗病毒药物以获得持续的病毒学应答，目前没有确凿的数据表明直接抗病毒药物治疗与肝癌术后肿瘤复发转移风险增加或降低、复发时间或术后生存时间的差异相关[200-201]（证据等级3，推荐C）。此外，对于伴有门静脉癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合TACE，也可以延长病人生存期[144]（证据等级3，推荐B）。近年来，系统抗肿瘤治疗在肝癌辅助治疗中的研究也在不断深入，多项在晚期肝癌中有效的治疗方案正在积极探索在辅助治疗中的价值。其中IMbrave050研究结果显示，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体可以减少28%的术后复发转移风险[202]（证据等级1，推荐A）。要点论述：（1）肝切除术是肝癌病人获得长期生存的重要手段。（2）完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。一般认为肝功能Child-PughA级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；FLR须占SLV比例>40%（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或>30%（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多FLR。术前评估，还包括肝脏硬度、门静脉高压程度的测定等。（3）肝脏储备功能良好的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌病人的首选治疗方式是手术切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌病人中，经MDT评估，部分病人仍有机会从手术切除中获益。（4）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术具有创伤小和术后恢复快等优点，但对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建议经严格选择后由经验丰富的医师实施。（5）肝癌术后病人需每隔3个月密切监测影像学（超声显像，必要时选择动态增强CT、动态增强MRI扫描以及Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描）及AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤标记物的改变，2年后可适当延长至3～6个月，建议终身随访。（6）转化治疗指不适合手术切除的肝癌病人，经过干预后获得手术切除的机会，干预手段包括有功能的FLR转化、肿瘤学转化等。对于FLR不足的肝癌病人，在合适人群中采用ALPPS或PVE以短期内增加有功能的FLR；ALPPS较PVE具有更高的转化效率。系统抗肿瘤治疗和(或)联合局部治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的重要手段。（7）新辅助治疗是指对于适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌病人，在术前先进行局部治疗或系统抗肿瘤治疗，以期消灭微小病灶，降低术后复发率、延长生存期；但新辅助治疗也存在风险，应严格选择适宜人群，同时根据新辅助治疗的目标选择适宜的治疗方案。（8）对于适合手术切除同时具有术后高危复发转移风险的肝癌病人，术后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等辅助治疗以降低术后复发转移率，延长生存时间。3.1.7  肝移植术3.1.7.1  肝癌肝移植适应证  肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌病人（证据等级2，推荐A）。合适的肝癌肝移植适应证是提高肝癌肝移植疗效、保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用、平衡有或无肿瘤病人预后差异的关键[203]（证据等级3，推荐B）。关于肝癌肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准、美国加州大学旧金山分校（UniversityofCaliforniaatSanFrancisco，UCSF）标准、美国器官共享联合网络（UnitedNetworkforOrganSharing，UNOS）标准等。国内尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括上海复旦标准[204]、杭州标准[205]、华西标准[206]和三亚共识[207]等，这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求均一致，但对于肿瘤大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准在未明显降低术后OS的前提下，均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围，使更多的肝癌病人因肝移植手术受益，但需要多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据。经专家组充分讨论，现阶段本指南推荐采用UCSF标准，即：单个肿瘤直径≤6.5cm；肿瘤数目≤3个，其中最大肿瘤直径≤4.5cm，且肿瘤直径总和≤8.0cm；无大血管侵犯。中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策对肝癌肝移植有特别说明，规定肝癌受体可以申请早期肝特例评分，申请成功可以获得MELD评分22分（≥12岁肝脏移植等待者），每3个月进行特例评分续期。符合肝癌肝移植适应证的肝癌病人在等待供肝期间可以接受桥接治疗控制肿瘤进展，以防止病人失去肝移植机会，是否降低肝移植术后复发转移概率目前证据有限[208-209]（证据等级2，推荐B）。桥接治疗的方式目前主要推荐局部治疗，包括TACE、钇-90放射栓塞、消融治疗、体部立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）等。移植术前使用免疫检查点抑制是否会增加术后排斥和移植物损失的风险，有待进一步观察[210]。部分肿瘤负荷超出肝移植适应证标准的肝癌病人可以通过降期治疗将肿瘤负荷缩小而符合适应证范围。对于降期治疗成功后的肝癌病人，行肝移植者预后优于非肝移植病人[211-212]（证据等级2，推荐B）。近期的一项多中心前瞻性研究进一步证实，肝癌肝移植术前肿瘤降期的可行性以及降期后对生存的益处[213]。降期治疗这个过程也可以作为一种选择工具来识别具有有利的肿瘤生物学特性的肝移植受者。降期治疗引起肝功能失代偿的风险必须重视。外科技术的发展扩大了可用供肝的范围。活体肝移植治疗肝癌的适应证可以尝试进一步扩大[214-215]（证据等级4，推荐C）。活体肝移植预后仍与受体的选择密切相关[216-218]。3.1.7.2  肝癌肝移植术后复发转移的预防和治疗肿瘤复发转移是肝癌肝移植术后面临的主要问题[219]。其危险因素包括肿瘤分期、肿瘤血管侵犯、术前血清AFP水平以及免疫抑制剂用药方案等。术后早期撤除或无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可以降低肿瘤复发转移率[220-221]（证据等级3，推荐B）。肝癌肝移植术后采用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）为主的免疫抑制方案可以减少肿瘤复发转移[222-226]（证据等级2，推荐B）。肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移（75%的病例发生在肝移植术后2年内），病情进展迅速，复发转移后病人的中位生存时间约为1年[227-228]。在多学科诊疗的基础上，采取包括变更免疫抑制方案、再次手术切除、TACE、消融治疗、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等综合治疗手段，可能延长病人生存时间[229-230]（证据等级3，推荐B）。免疫检查点抑制剂于肝癌肝移植术后的治疗仍需慎重[231]（证据等级4，推荐C）。与标准他克莫司相比，依维莫司联合减量他克莫司方案治疗活体肝移植受者的肝癌复发转移率相似，但肾小球滤过率更高[232]。肝癌肝移植术后最常见的复发转移部位是肺（约40%）及肝脏（33%）。移植术后的密切监测与接受潜在的根治性治疗和改善复发转移后生存有关[233]。要点论述：（1）肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌病人。（2）推荐UCSF标准作为中国肝癌肝移植适应证标准。（3）肝癌肝移植术后早期撤除或无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）为主的免疫抑制方案等有助于减少肿瘤复发转移。（4）局部治疗在肝癌肝移植的降期治疗或桥接治疗中具有重要作用。（5）肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可以延长病人生存时间。3.2 消融治疗目前，消融治疗已经被认为是手术切除之外治疗小肝癌的根治性治疗方式，消融治疗具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点，在一些早期肝癌病人中可以获得与手术切除相类似的疗效。肝癌消融治疗是借助医学影像技术的引导，对肿瘤病灶靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括射频消融（radiofrequencyablation，RFA）、微波消融（microwaveablation，MWA）、无水乙醇注射治疗（percutaneousethanolinjection，PEI）、冷冻消融（cryoablation，CRA）、高强度超声聚焦消融（highintensityfocusedultrasoundablation，HIFU）、激光消融（laserablation，LA）、不可逆电穿孔（irreversibleelectroporation，IRE）等。消融治疗常用的引导方式包括超声、CT和MRI，其中最常用的是超声引导，具有方便、实时、高效的特点。CT、MRI可以用于观察和引导常规超声无法探及的病灶。CT及MRI引导技术还可以应用于肺、肾上腺、骨等肝癌转移灶的消融治疗。消融的路径有经皮、腹腔镜、开放或经内镜4种方式。大多数的小肝癌可以经皮穿刺消融，具有经济、方便、微创等优点。位于肝包膜下的肝癌（特别是突出肝包膜外的肝癌经皮穿刺消融风险较大），影像学引导困难的肝癌或经皮消融高危部位的肝癌（如贴近心脏、膈肌、胃肠道、胆囊等），可以考虑采用经腹腔镜消融、开放消融或水隔离技术的方法。消融治疗主要适用于CNLCⅠa期及部分Ⅰb期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm）；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能Child-PughA或B级者，可以获得根治性的治疗效果[131,234-238]（证据等级1，推荐A）。对于不适合单纯手术切除的直径3～7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可以采用消融联合手术切除或TACE治疗，其效果优于单纯的消融治疗[239-243]（证据等级2，推荐B）。3.2.1  常用消融治疗手段  （1）RFA：RFA是肝癌微创治疗常用消融方式，其优点是操作方便、住院时间短、疗效确切、消融范围可控性好，特别适用于高龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肿瘤位于肝脏深部或中央型肝癌的病人。对于能够手术的早期肝癌病人，RFA的总体生存时间类似或略低于手术切除，但并发症发生率低、住院时间较短[126,131,234,236-238,244]（证据等级1，推荐A）。对于单个直径≤2cm肝癌，有证据显示RFA的疗效与手术切除类似，特别是位于中央型的肝癌[245-246]（证据等级2，推荐A）。RFA治疗的技术要求是肿瘤整体灭活和具有足够的消融安全边界，并尽量减少正常肝组织损伤，其前提是对肿瘤浸润范围的准确评估和卫星灶的识别。因此，强调精确治疗前多模态影像学检查和治疗前后影像学评估。超声造影技术有助于确认肿瘤的实际大小和形态、界定肿瘤浸润范围、检出微小肝癌和卫星灶，尤其在超声引导消融过程中为制定消融方案、完全灭活肿瘤提供可靠的参考依据。（2）MWA：近年来MWA应用比较广泛，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无显著差异[247-251]（证据等级1，推荐A）。其特点是消融效率高、所需消融时间短、能降低RFA所存在的“热沉效应”，尤其对于邻近血管的肿瘤、富血供肿瘤和较大肿瘤具有更彻底的消融毁损效果。利用温度监控系统有助于调控功率、时间等参数，确定有效热场范围，保护热场周边组织避免热损伤，提高MWA消融安全性。至于MWA和RFA这两种消融方式的选择，可以根据肿瘤的大小、位置，选择更适宜的消融方式。（3）PEI：PEI对直径≤2cm的肝癌消融效果确切，远期疗效与RFA类似，但＞2cm肿瘤局部复发率高于RFA[252]（证据等级2，推荐B）。PEI的优点是安全，特别适用于病灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位，但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内弥散作用，因而目前多用于热消融技术的辅助治疗。（4）CRA：CRA治疗途径与RFA和MWA相同，可经皮、经腹腔镜或开放直视下完成。CRA治疗直径≤2cm肝癌效果与MWA、RFA治疗手段相近[253]（证据等级2，推荐B）。3.2.2  基本技术要求  （1）操作医师必须经过严格培训和积累足够的实践经验，掌握各种消融技术手段的优缺点与治疗选择适应证。治疗前应该全面充分地评估病人的全身状况、肝功能状态、凝血功能及肿瘤的大小、位置、数目以及与邻近器官的关系，制定合理的穿刺路径、消融计划及术后照护，在保证安全的前提下，达到有效的消融安全范围。（2）根据肿瘤的大小、位置，强调选择适合的影像引导设备（超声或CT等）和消融方法（RFA、MWA、CRA或PEI等），有条件的可采用多模态融合影像引导。（3）邻近肝门部或靠近一、二级胆管的肝癌需要谨慎应用消融治疗，避免发生损伤胆管等并发症。采用PEI的方法较为安全，或消融联合PEI。如果采用热消融方法，肿瘤与一、二级肝管之间要有足够的安全距离（至少＞5mm），并采用安全的消融参数（低功率、短时间、间断辐射）。对于有条件的消融设备推荐使用温度监测方法。（4）消融范围应力求覆盖包括至少5mm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的病灶，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议适当扩大消融范围。3.2.3  直径3～5cm的肝癌治疗选择数项前瞻性随机对照临床试验和系统回顾性分析显示，对于直径3～5cm的肝癌宜首选手术切除[132,237,254]（证据等级1，推荐A）。在临床实践中，应该根据病人的一般状况和肝功能，肿瘤的大小、数目、位置决定，并结合从事消融治疗医师的技术和经验，全面考虑后选择合适的初始治疗手段。通常认为，如果病人能够耐受肝切除术，尤其是肝癌位置表浅、位于肝脏边缘或不适合消融的高危部位肝癌，均应首选手术切除。对于直径3～5cm的单发肝癌，我国最新多中心回顾性研究数据显示，MWA可取得和腹腔镜肝切除术相近的OS，而无病生存稍逊于切除[235]。对于2～3个病灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型的肝癌，可以选择消融治疗或者手术切除联合消融治疗。3.2.4  肝癌消融治疗后的评估和随访局部疗效评估的推荐方案是在消融后1个月左右，复查动态增强CT、动态增强MRI扫描或超声造影，以评价消融效果。另外，还要检测血清学肿瘤标记物动态变化。影像学评判消融效果可以分为[255]：（1）完全消融。经动态增强CT、动态增强MRI扫描或超声造影随访，肿瘤消融病灶动脉期未见强化，提示肿瘤完全坏死。（２）不完全消融。经动态增强CT、动态增强MRI扫描或超声造影随访，肿瘤消融病灶内动脉期局部有强化，提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗；若2次消融后仍有肿瘤残留，应放弃消融疗法，改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查，通常情况下每隔2～3个月复查血清学肿瘤标记物、超声显像、增强CT或动态增强MRI扫描，以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶，利用消融治疗微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。3.2.5  肝癌消融术后预防复发转移的辅助治疗近期，IMbrave050研究结果显示，在以治愈为目的的手术切除或消融后具有术后高危复发转移风险的肝癌病人中，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体与主动监测相比，提高了RFS[202]。此项研究中，消融后高危复发转移风险的标准定义为：单个肿瘤且最大肿瘤直径＞2cm 且≤5cm 或多发肿瘤≤4个且最大肿瘤直径≤5cm。有研究显示，消融治疗可提高肿瘤相关抗原和新抗原释放，增强肝癌相关抗原特异性T细胞应答，激活或者增强机体抗肿瘤的免疫应答反应[256-258]；消融治疗联合免疫治疗可以产生协同抗肿瘤作用[256,259-260]。目前多项相关临床研究正在开展之中。要点概述：（1）消融治疗适用于CNLCⅠa期及部分Ⅰb期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3cm），可以获得根治性的治疗效果。对于不能单纯手术切除的直径3～7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可以消融治疗联合TACE或手术切除。（2）对于直径≤3cm的肝癌病人，消融治疗的总体生存时间类似或稍低于手术切除，但并发症发生率、住院时间低于手术切除。对于单个直径≤2cm肝癌，消融治疗的疗效类似于手术切除，特别是中央型肝癌。（3）RFA与MWA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面，两者差异无统计学意义，可以根据肿瘤的大小、位置来选择。（4）PEI对直径≤2cm的肝癌远期疗效与RFA类似。PEI的优点是安全，特别适用于病灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位，但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内弥散作用。（5）CRA治疗可借助超声、CT等引导，在腹腔镜或直视下进行，对于≤2cm肝癌消融效果与微波、射频相似。（6）消融治疗后定期复查动态增强CT、动态增强MRI扫描、超声造影和血清学肿瘤标记物，以评价消融效果。3.3  经动脉介入治疗  根据动脉插管化疗、栓塞操作的不同，经动脉介入治疗通常分为：（１）动脉灌注化疗是指经肿瘤供血动脉灌注化疗药物，包括HAIC，常用化疗药物有蒽环类、铂类和氟尿嘧啶类等，需根据病人的肿瘤负荷、体表面积、肝肾功能状态、血细胞水平、体能状态、既往用药及合并疾病等情况选择配伍与用量，同时根据化疗药物的药代动力学特点设计灌注药物的浓度和时间[261]。（２）TACE是指将带有化疗药物的碘化油乳剂或载药微球、辅以颗粒型栓塞剂（如明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒）等经肿瘤供血动脉支的栓塞治疗。（３）TAE：单纯用颗粒型栓塞剂栓塞肿瘤的供血动脉分支。（４）经动脉放射性栓塞（transarterialradioembolization，TARE）指经肿瘤供血动脉注射带有放射性核素的物质（其具体应用见附录6）。其中TACE是肝癌最常用的经动脉介入治疗方法[262-267]。3.3.1 TACE的基本原则  （１）要求在DSA机下进行。（２）必须严格掌握适应证和禁忌证。（3）必须强调超选择插管至肿瘤的供血动脉分支再进行治疗。（4）必须强调保护病人的肝功能。（5）必须强调治疗的规范化和个体化。（6）经过3～4次TACE治疗后，治疗的靶病灶仍处于疾病进展，应考虑更换TACE方案或联合其他治疗方法，如消融治疗、系统抗肿瘤治疗、放射治疗以及外科手术等。3.3.2 TACE适应证  （1）CNLCⅡb、Ⅲa期肝癌病人，为首选治疗推荐。（2）有手术切除或消融治疗适应证，但由于高龄、肝功能储备不足、肿瘤高危部位等非手术原因，不能或不愿接受上述治疗方法的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌病人。（3）预计通过TACE治疗能控制肝内肿瘤生长而获益的CNLCⅢb期肝癌病人。（4）门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架植入可以恢复门静脉血流的肝癌病人。（5）肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血的肝癌病人。（6）具有高危复发因素（包括肿瘤较大或多发、合并肉眼或镜下癌栓、姑息性手术、术后AFP等肿瘤标志物未降至正常范围等）肝癌病人手术切除后的辅助性TACE治疗。（7）初始不可切除，但可接受术前转化治疗后为手术切除、肝脏移植、消融创造机会的肝癌病人。（8）肝癌肝移植病人等待期的桥接治疗及降期治疗。（9）肝癌自发破裂病人。3.3.3 TACE禁忌证  （1）肝功能严重障碍（Child-PughC级），包括严重黄疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征等。（2）无法纠正的凝血功能障碍。（3）门静脉主干完全被癌栓或血栓栓塞，门静脉侧支代偿不足且不能通过门静脉成形术有效复通门静脉向肝血流者。（4）严重感染或合并活动性肝炎且不能有效控制者。（5）肿瘤弥漫或远处广泛转移，估计生存期＜3 个月。（6）ECOGPS评分＞2分、恶病质或多器官功能衰竭者。（7）肿瘤占全肝体积的比例≥70%（非绝对禁忌，如肝功能基本正常，可考虑采用分次栓塞）。（8）外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，排除化疗性骨髓抑制）。（9）肾功能障碍：血肌酐＞176.8μmol/L 或者血肌酐清除率＜30mL/min。（10）严重碘对比剂过敏者。3.3.4 TACE操作程序要点和分类3.3.4.1  动脉造影  全面、规范的动脉造影是TACE成功的基础。通常采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉（或桡动脉）途径插管，将导管置于腹腔动脉或肝总动脉行DSA造影[268-269]。造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期，以明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉情况。结合术前影像学检查仔细分析造影表现，若发现肝脏区域血管稀少或缺乏，或肿瘤染色不完全，应做肠系膜上动脉、胃左动脉、膈下动脉、肾动脉、胸廓内动脉、肋间动脉、腰动脉等动脉造影，以发现异位起源的肝动脉及肝外动脉侧支供养血管[61]。推荐使用DSA联合CBCT以提高肿瘤病灶显示率和供血动脉分支判断的准确性[62]（证据等级2，推荐强度A）。对于严重肝硬化、门静脉主干及一级分支癌栓者，推荐经肠系膜上动脉或脾动脉行间接门静脉造影，了解门静脉血流情况。3.3.4.2 分类  根据栓塞剂的不同，TACE分为常规TACE（conventional-TACE，cTACE）和药物洗脱微球TACE（drug-elutingbeads-TACE，DEB-TACE）[268-269]。cTACE是指采用以碘化油化疗药物乳剂为主，辅以明胶海绵颗粒、空白微球或聚乙烯醇颗粒的栓塞治疗。通常先灌注一部分化疗药物，一般灌注时间不应＜20min，然后将另一部分化疗药物与碘化油混合成乳剂进行栓塞。碘化油与化疗药物需充分混合成乳剂，单次用量一般为5～20mL，最多不超过30mL。在透视监视下依据肿瘤区碘化油沉积是否浓密，肿瘤周围是否出现门静脉小分支显影为碘化油乳剂栓塞的终点。在碘化油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂，尽量避免栓塞剂反流栓塞正常肝组织或进入非靶器官。DEB-TACE是指采用加载化疗药物的药物洗脱微球为主的栓塞治疗，又称载药微球TACE。载药微球通常加载蒽环类化疗药物，在栓塞肝癌供血动脉使肿瘤缺血坏死的同时作为化疗药物的载体，使化疗药物持续稳定释放，达到肿瘤局部较高血药浓度。根据肿瘤大小、血供丰富情况和治疗目的选择不同粒径的微球，常用为100～300、300～500µm。载药微球推注速度推荐1mL/min，需注意微球栓塞后再分布，尽可能充分栓塞远端肿瘤滋养动脉，同时注意保留肿瘤近端供血分支，减少微球反流对正常肝组织损害[270-271]。cTACE与DEB-TACE治疗的总体疗效差异无统计学意义，但在肿瘤的客观有效率方面，DEB-TACE具有一定的优势[272]（证据等级1，推荐B）。3.3.4.3  精细TACE治疗  为减少肿瘤的异质性导致TACE疗效的差异，提倡精细TACE治疗。精细TACE包括：（1）规范的动脉造影。（2）微导管超选择插管至肿瘤的供血动脉分支进行栓塞[273]。（3）术中采用CBCT技术为辅助的靶血管精确插管及监测栓塞后疗效[274]。（4）栓塞材料的合理联合应用，包括碘化油、明胶海绵颗粒、空白微球、药物洗脱微球等[275]。（5）根据病人肿瘤状况、体能状态、肝功能状态和治疗目的采用不同的栓塞终点。治疗前确定个体化的TACE治疗目标至关重要。对于局限于肝段或直径<5cm的肝癌，应使肿瘤完全去血管化和（或）周边门静脉小分支显影，达到肝动脉和门静脉双重栓塞效果[276-277]；对于巨块型肝癌需结合病人的肝功能、体能状态、门静脉通畅等情况，尽量使肿瘤去血管化；对于肿瘤累及全肝且肿瘤负荷较高的病人，可采用分次TACE治疗，先处理负荷较高肝叶的肿瘤，待2～4周病人肝功能恢复后再处理剩余肿瘤，以减少病人肝功能损伤，提高TACE治疗的安全性。3.3.5 TACE术后常见不良反应和并发症 TACE治疗的最常见不良反应是栓塞后综合征，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外，还有一过性肝功能异常、肾功能损害以及骨髓抑制等其他不良反应。TACE治疗后的不良反应可持续5～7d，经对症治疗后大多数病人能完全恢复。TACE治疗的并发症：急性肝肾功能损害，消化道出血，胆囊炎和胆囊穿孔，肝脓肿和胆汁瘤形成，栓塞剂异位栓塞（包括肺和脑栓塞、消化道穿孔、脊髓损伤、膈肌损伤等）。3.3.6 TACE的疗效评价  常采用mRECIST和（或）欧洲肝病研究学会（EuropeanSocietyfortheStudyofLiverDiseases，EASL）标准评价TACE疗效[87,278]。分短期疗效评价和长期疗效评价。短期疗效评价指标有ORR、PFS等，长期疗效评价指标为OS。基于mRECIST标准评估的ORR与OS有一定相关性，早期获得肿瘤客观缓解，特别是完全缓解者，预后较好[279-281]（证据等级2，推荐强度B）。3.3.7  影响TACE疗效的主要因素  （1）肿瘤分期。（2）肿瘤负荷。（3）肿瘤包膜完整性。（4）肿瘤血供情况。（5）肿瘤的病理分型。（6）血清AFP水平。（7）肝硬化程度。（8）肝功能状态。（9）伴慢性HBV感染者的血清乙型肝炎e抗原（hepatitisBeantigen，HbeAg）状态、HBVDNA水平。（10）ECOGPS评分。（11）是否联合消融、分子靶向治疗、免疫治疗、放射治疗以及外科手术等综合治疗。3.3.8  随访及TACE间隔期间治疗  一般建议第1次TACE治疗后4～6周时复查动态增强CT和/或动态增强MRI扫描、肿瘤相关标志物、肝肾功能和血常规检查等；再次TACE治疗应遵循按需原则，若影像学随访显示肝脏肿瘤灶内碘油沉积浓密、肿瘤组织坏死无强化且无新病灶，暂时可以不做TACE治疗[282-283]。后续是否需要TACE治疗及频次应依随访结果而定，主要包括病人对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。随访间隔1～3个月或更长时间，依据动态增强CT和（或）动态增强MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次TACE治疗。对于大肝癌或巨块型肝癌常要3～4次或以上的TACE治疗，目前主张TACE联合其他治疗方法，目的是控制肿瘤、提高病人生活质量和延长生存。3.3.9  以TACE为基础的综合治疗  需重视TACE联合其他局部治疗和（或）系统抗肿瘤治疗，以进一步提高TACE疗效[262]。（1）在TACE基础上采用门静脉内支架置入术联合碘-125粒子条或碘-125粒子门静脉支架置入术，有助于恢复门静脉向肝血流、缓解门静脉高压、有效处理门静脉主干癌栓[284-286]（证据等级2，推荐B）。采用碘-125粒子条或直接穿刺植入碘-125粒子治疗门静脉一级分支癌栓[287-289]（证据等级2，推荐B）。（2）TACE联合消融治疗：为了提高TACE疗效，主张在TACE治疗基础上酌情联合消融治疗，包括RFA、MWA以及CRA等治疗[290-291]。对不能手术切除的CNLCⅠb、Ⅱa期直径3～7cm的单发或多发肿瘤，效果优于单纯消融治疗[240-241,292]（证据等级2，推荐B）。目前临床有两种TACE联合热消融治疗方式：①序贯消融。先行TACE治疗，术后1～4周内加用消融治疗；②同步消融。在TACE治疗的同时给予消融治疗，可以明显提高临床疗效，并减轻肝功能损伤[290,293]。（3）TACE联合外放射治疗：TACE联合外放射治疗可提高肿瘤局部缓解率。联合治疗常用于局限性大肝癌介入治疗后、伴有门静脉或下腔静脉癌栓及肝外转移的CNLCⅢ期肝癌[294-295]（证据等级2，推荐B）。（4）TACE联合外科治疗：①外科治疗前桥接、降期或转化治疗：TACE可有效降低肿瘤负荷，将部分超越肝移植标准的病人转化至符合肝移植标准，提高肝移植率，降低移植术后复发转移率，转化后的肝移植病人OS与标准内病人类似[211,296-298]（证据等级2，推荐B）。TACE还可为初始不可切除肝癌病人创造潜在手术切除机会，并转化为长期生存获益[181]。TACE联合HAIC、放疗等局部治疗以及靶向/免疫治疗可以提高转化成功率[299-300]（证据等级2，推荐B）。②外科术后高危复发转移病人辅助性TACE治疗：辅助性TACE可及时发现外科术后残留或复发的肝癌病灶，并进行有效治疗。对存在术后复发高危因素者，如术前肿瘤破裂、直径＞5cm、多病灶肿瘤、微血管侵犯/脉管瘤栓、切缘阳性、组织分化差、术后肿瘤标记物水平未降至正常水平，推荐术后辅助性TACE治疗[192-193,301-303]（证据等级 1，推荐 A）。（5）TACE联合HAIC治疗：对于肝癌伴门静脉癌栓（尤其是主干癌栓）、明显或广泛动-静脉瘘TACE不能良好栓塞、巨大肿瘤以及多次TACE治疗产生抵抗的肝癌病人，采用TACE联合mFOLFOX-HAIC治疗能进一步提高TACE疗效[304-305]（证据等级3，推荐B）。（6）TACE联合系统抗肿瘤治疗：对于中或高肿瘤负荷、TACE治疗抵抗或失败的病人，应尽早联合分子靶向药物治疗[306-307]（证据等级2，推荐B）。目前，TACE联合分子靶向药物疗效优于单一分子靶向药物[184,308]（证据等级2，推荐B）。采用TACE联合靶向和免疫治疗能延长中晚期肝癌病人生存期，疗效优于单一TACE治疗[309-311]（证据等级2，推荐A）。（7）TACE联合抗病毒治疗：对有HBV、HCV背景肝癌病人TACE治疗同时应积极抗病毒治疗[312-313]（证据等级1，推荐A）。3.3.10 HAIC  HAIC作为一种经动脉介入治疗方式，目前尚未形成统一治疗技术标准。近年来，我国学者采用mFOLFOX为基础的灌注方案使晚期肝癌病人HAIC疗效得以提高[314]。研究表明，mFOLFOX-HAIC治疗对于多次TACE治疗产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、肝外寡转移的肝癌病人，疗效优于索拉非尼治疗[182-183,315]（证据等级1，推荐A）；另外对肝癌伴门静脉癌栓病人（CNLCⅢa期）采用HAIC联合索拉非尼治疗疗效优于单用索拉非尼治疗[183]（证据等级1，推荐A）。要点论述：（1）TACE是肝癌最常用的经血管内介入治疗方法，主要适用于CNLCⅡb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌病人。（2）TACE必须遵循规范化和个体化的方案，提倡精细TACE治疗，以减少肿瘤异质性导致TACE疗效的差异。（3）对肝癌伴门静脉主干或一级分支癌栓可以在 TACE 基础上联合使用门静脉内支架联合碘-125 粒子条或碘-125 粒子门静脉支架治疗或直接穿刺植入碘-125粒子治疗。（4）提倡TACE联合消融治疗、放射治疗、外科手术、HAIC、分子靶向药物、免疫治疗和抗病毒治疗等综合治疗，以进一步提高TACE疗效。（5）mFOLFOX-HAIC治疗对于多次TACE治疗产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、肝外寡转移的肝癌病人，疗效优于索拉非尼治疗。3.4  放射治疗  放射治疗分为外放射治疗和内放射治疗。外放射治疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外进入体内对肿瘤照射。内放射治疗是利用放射性核素，经机体管道或通过针道植入肿瘤内。肝癌对放射敏感，中等剂量的放疗，就可以获得较好的肿瘤缓解率。3.4.1  外放射治疗3.4.1.1  外放射治疗适应证  （1）CNLCⅠa、部分Ⅰb期肝癌病人，如无手术切除或消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，可以考虑采用SBRT作为有效治疗手段[316-323]（证据等级2，推荐B）。（2）CNLCⅡa、Ⅱb期肝癌病人，TACE联合外放射治疗，可以改善局部控制率、延长生存时间，较单用TACE、索拉非尼或TACE联合索拉非尼治疗的疗效好，可以适当采用[294,318,324-330]（证据等级2，推荐B）。（3）CNLCⅢa期肝癌病人，可以切除的伴门静脉癌栓的肝癌行术前新辅助放射治疗或术后辅助放射治疗，延长生存[145,331-332]（证据等级2，推荐B）；对于不能手术切除的，可行姑息性放射治疗，或放射治疗与TACE等联合治疗，尤其TACE前放疗，可显著延长病人生存时间[294,329-330,333-334]（证据等级2，推荐B）。（4）CNLCⅢb期肝癌病人，部分寡转移灶者，可以行SBRT，延长生存时间；淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺等转移灶，外放射治疗可以减轻转移灶相关疼痛、梗阻或出血等症状，延长生存时间[295,335-337]（证据等级3，推荐B）。（5）放疗可与手术联合，能改善部分肝癌病人生存。外放射治疗可用于等待肝癌肝移植术前的桥接治疗[338-339]（证据等级2，推荐B）；与可切除门静脉癌栓的肝癌类似，部分中央型肝癌（指紧邻肝门，距离主要的血管结构＜1cm的肝癌，其通常位于Couinaud Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段，或者位于中央段的交界处）可行术前新辅助放疗，其疗效较好且病人耐受性佳[340]；放射治疗可联合介入或免疫检查点抑制剂治疗[300]，使部分无法手术切除的肝癌病人，在肿瘤缩小或降期后转化为手术切除[295,320]（证据等级3，推荐B）；肝癌术后病理提示有MVI者、肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘者，术后辅助放射治疗可以减少病灶局部复发或远处转移延长病人无瘤生存期[341-344]（证据等级2，推荐B）。（6）放疗可与分子靶向类、免疫检查点抑制剂联合：部分CNLCⅢ期或伴MVI等不良预后因素的病人，放射治疗前、后使用索拉非尼等分子靶向药可能延长生存时间[345-348]，但同步使用这类药物须谨慎[349-350]；免疫检查点抑制剂联合SBRT治疗肝癌，有研究结果提示可能起到相互协同增效的作用[351-355]（证据等级3，推荐C）。3.4.1.2  外放射治疗禁忌证  肝癌病人如肝内病灶弥散分布，或CNLCⅣ期者，不建议行外放射治疗。3.4.1.3  外放射治疗实施原则与要点肝癌外放射治疗实施原则为综合考虑肿瘤照射剂量，周围正常组织耐受剂量，以及所采用的放射治疗技术。肝癌外放射治疗实施要点为：（1）放射治疗计划制定时，肝内病灶在增强CT中定义，必要时参考MRI影像等多种影像资料，可以利用正常肝组织的增生能力，放射治疗时保留部分正常肝不受照射，以期部分正常肝组织获得增生。（2）肝癌照射剂量，与病人生存时间及局部控制率密切相关，基本取决于周边正常组织的耐受剂量[186,356]。肝癌照射剂量：SBRT一般推荐≥45～60Gy/3～10分次（fraction，Fx）[357]、放射治疗生物等效剂量（biologicaleffectivedose，BED）≥80Gy（α/β比值取10Gy），病灶可获得较好的放疗效果[317]；常规分割放射治疗为50～75Gy；新辅助放射治疗门静脉癌栓的剂量可以为3Gy×6Fx[145]。具有图像引导放射治疗（imageguidedradiationtherapy，IGRT）技术条件者，部分肝内病灶、癌栓或肝外淋巴结、肺、骨等转移灶可行低分割放射治疗者尽量采用低分割放疗，以提高单次剂量、缩短放射治疗时间、疗效不受影响甚至可以提高[358-360]；非SBRT的低分割外放射治疗，可以利用模型计算BED，有HBV感染病人的肝细胞α/β比值取8Gy，肿瘤细胞α/β比值取10～15Gy，作为剂量换算参考[186,295,361]。（3）正常组织耐受剂量需考虑：放射治疗分割方式、肝功能Child-Pugh 分级、正常肝（肝脏－肿瘤）体积、胃肠道淤血和凝血功能状况等[362]（附录7）。（4）肝癌放射治疗技术：建议采用三维适形或调强放射治疗、IGRT或SBRT等技术。IGRT优于非IGRT技术，螺旋断层放射治疗适合多发病灶的肝癌病人[356]。呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放射治疗过程中运动和形变的主要原因，目前可以采取多种技术以减少呼吸运动带来的影响，如门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术以及腹部加压结合4D-CT确定内靶区技术等[363]。（5）目前尚缺乏较高级别的临床证据以支持肝癌病人质子放射治疗的生存率优于光子放射治疗[318]。3.4.1.4  放疗疗效评估  肝癌放疗的疗效可以参考EASL或mRECIST标准进行评价[318]。增强CT和（或）动态增强MRI扫描常用来评价肝癌放疗后疗效。放疗后早期（3周～3个月）肿瘤多为凝固坏死，缩小缓慢，疗效评价多为稳定[364]；放疗后期（约3～6个月后），肿瘤坏死被逐渐吸收表现为肿瘤明显缩小，可平均缩小36%以上，肿瘤动脉期强化显著降低或不强化[365]。3.4.1.5  外放射治疗主要并发症  放射性肝病（radiation-inducedliverdisease，RILD）是肝脏外放射治疗的剂量限制性并发症，分典型性和非典型性两种：（1）典型RILD。碱性磷酸酶升高＞2倍正常值上限、无黄疸性腹腔积液、肝肿大。（2）非典型RILD。碱性磷酸酶＞2倍正常值上限、谷丙转氨酶＞正常值上限或治疗前水平5倍、肝功能Child-Pugh评分下降≥2分，但是无肝大和腹腔积液。诊断RILD必须排除肝肿瘤进展、病毒性或药物性所致临床症状和肝功能损害[295,362]。临床影像学所见局灶放射性肝损伤是对应于肝脏受到较高剂量照射的区域，如在此基础上出现RILD相关临床症状体征、实验室指标异常，并需临床干预治疗，才可诊断放射性肝病。早期，局灶放射性肝损伤CT表现多为边界清楚肝内低密度区，MRI表现为T1加权成像低信号/T2加权成像高信号，T加权成像增强动脉期强化下降[364]。晚期，增强CT或MRI均表现为病变区局部萎缩、动脉及延迟期呈不均质强化，该强化退出缓慢，随访时需与局部复发或进展相鉴别[295,366-369]。3.4.2  质子束放射疗法与内放射治疗质子束放射疗法对于术后复发或残留肝癌病灶（病灶直径＜3cm，数目≤2个）的疗效与RFA相似[370]（证据等级2，推荐B）。内放射治疗是肝癌局部治疗的一种方法，包括钇-90微球疗法、碘-131单克隆抗体、放射性碘化油、碘-131粒子植入等[336-337]。RFA治疗肝癌后序贯使用碘-131-美妥昔单克隆抗体治疗，可以降低RFA治疗后局部复发率，改善病人生存[371]（证据等级2，推荐B）。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。氯化锶（89Sr）发射出β射线，可以用于靶向治疗肝癌骨转移病灶[372]（证据等级3，推荐C）。要点论述：（1）CNLCⅢa期肝癌病人，合并可切除门脉癌栓的肝癌病人可以行术前新辅助放射治疗或术后辅助放射治疗，延长生存；对于不能手术切除者，可以行姑息性放射治疗，或放射治疗与TACE等联合治疗，延长病人生存。（2）CNLCⅢb期肝癌病人，淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移可采用外放射治疗减轻疼痛、梗阻或出血等症状。（3）肝肿瘤照射剂量：SBRT一般推荐≥45～60Gy/3～10Fx，常规分割放射治疗一般为50～75Gy，照射剂量与病人生存密切相关。部分肝内病灶或肝外转移灶可以行低分割放射治疗，以提高单次剂量、缩短放射治疗时间。（4）正常组织的耐受剂量必须考虑：放射治疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏－肿瘤）体积、胃肠道淤血和凝血功能状况等。（5）IGRT优于三维适形放射治疗或调强放射治疗，SBRT必须在IGRT下进行。（6）内放射治疗是肝癌局部治疗的一种方法。3.5  系统治疗  系统治疗或称之为全身性治疗，主要指抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂治疗、化学治疗和中医中药治疗等；另外还包括了针对肝癌基础疾病的治疗，如抗病毒治疗、保肝利胆和支持对症治疗等。由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的肝癌病人适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。系统抗肿瘤治疗可以控制疾病的进展，延长病人的生存时间，部分病人可获得肿瘤部分或完全缓解。系统抗肿瘤治疗在不可手术切除的中晚期肝癌中的适应证主要为：（1）CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌病人。（2）不适合手术切除或TACE治疗的CNLCⅡb期肝癌病人。（3）TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的肝癌病人。3.5.1  一线系统抗肿瘤治疗  （1）阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体：阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌病人（证据等级1，推荐A）。IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体组的中位生存时间和PFS较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35%[373-374]。对于中国亚群人群，联合治疗组病人也有明显的临床获益，与索拉非尼相比死亡风险降低47%，疾病进展风险降低40%。并且联合治疗延迟了病人报告的中位生命质量恶化时间。常见的不良反应有高血压、蛋白尿、肝功能异常、腹泻以及食欲下降等。（2）信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物：信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据等级1，推荐A）。ORIENT-32全国多中心Ⅲ期研究结果显示，信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物疗效显著优于索拉非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降43%，疾病进展风险下降44%。联合方案安全性较好，联合治疗组最常见的不良反应为蛋白尿，血小板减少、谷草转氨酶升高、高血压和甲状腺功能减退等[375]。（3）甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体：甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体在我国被批准用于不可切除或转移性肝癌病人的一线治疗（证据等级1，推荐A）。CARES-310国际多中心Ⅲ期研究结果显示，甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体组与索拉非尼单药组相比，联合治疗组死亡风险降低38%，疾病进展风险下降48%。联合治疗组≥3级不良事件主要是高血压、手足综合征和氨基转移酶升高[376]。（4）多纳非尼：多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌病人（证据等级1，推荐A）。与索拉非尼相比，多纳非尼能够明显延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险下降17%；多纳非尼和索拉非尼两组的中位PFS相似，但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性[377]。最常发生的不良反应为手足皮肤反应、谷草转氨酶升高、总胆红素升高、血小板降低和腹泻等。（5）仑伐替尼：仑伐替尼适用于不可切除的肝功能Child-PughA级的晚期肝癌病人（证据等级1，推荐A）。临床Ⅲ期对照研究显示[378]，其总体生存期非劣于索拉非尼，研究达到非劣效终点（风险比为0.92，95%置信区间为0.79～1.06）。仑伐替尼组中位PFS显著优于索拉非尼组，疾病进展风险下降34%，ORR也高于索拉非尼。常见不良反应为高血压、蛋白尿、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征以及甲状腺功能减退等。（6）替雷利珠单克隆抗体：替雷利珠单克隆抗体在我国被批准一线治疗不可切除或转移性肝癌病人（证据等级1，推荐A）。RATIONALE-301全球多中心Ⅲ期研究结果显示，与索拉非尼相比，达到了预设的主要研究终点，OS为非劣效性（风险比为0.85，95%置信区间为0.71～1.02），死亡风险降低了15%。常见不良反应为谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高和总胆红素升高[379]。（7）索拉非尼：索拉非尼是第一个被批准用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益[380-381]（证据等级1，推荐A）。索拉非尼可以用于肝功能Child-PughA或B级的病人，但是相对于肝功能Child-PughB级，Child-PughA级的病人生存获益比较明显[382]。治疗过程中应定期评估疗效和监测毒性。常见的不良反应为腹泻、手足综合征、皮疹、高血压、纳差以及乏力等，一般发生在治疗开始后的2～6周内。治疗过程中需要密切监测血压，定期检查肝肾功能、HBVDNA、血常规、凝血功能以及尿蛋白等。在治疗过程中，还需要注意心肌缺血风险，特别高龄病人应给予必要的监测和相关检查。（8）系统化疗：FOLFOX4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌[383-384]（证据等级1，推荐A）。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用[385]（证据等级3，推荐C），在临床应用时应注意监测和防止肝肾毒性。（9）其他一线系统抗肿瘤治疗进展：双免疫联合治疗在不可手术切除的中晚期肝癌一线治疗领域也取得了成功。全球Ⅲ期临床试验HIMALAYA研究结果显示，与索拉非尼对比，程序性死亡受体配体1抑制剂度伐利尤单克隆抗体联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂替西木单克隆抗体（STRIDE方案：单次给药300mg替西木单克隆抗体+度伐利尤单克隆抗体1500mg每4周1次常规间隔给药）具有较好的临床疗效和可控的安全性，降低死亡风险22%[386]。STRIDE方案使得亚洲（除日本以外）病人死亡风险降低了29%，HBV阳性病人的死亡风险降低了34%。STRIDE方案被美国FDA、欧盟和日本批准用于治疗不可切除的肝癌病人。但该方案用于不能切除肝癌的一线治疗在我国尚未得到批准。此外，免疫检查点抑制剂单药在肝癌一线治疗中也获得了一定的进展。如HIMALAYA研究中，度伐利尤单克隆抗体与索拉非尼对比用于晚期肝癌一线治疗，度伐利尤单克隆抗体达到了预设的非劣效终点，死亡风险降低了14%[386]。目前，多项免疫检查点抑制剂/双免疫联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂联合化疗、多免疫检查点抑制剂联合等一线治疗不可切除肝癌的临床研究正在进行中，结果值得期待[387]。3.5.2  二线系统抗肿瘤治疗  （1）瑞戈非尼：瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌病人（证据等级1，推荐A）。国际多中心Ⅲ期RESORCE研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌病人的疗效和安全性。其结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼组病人死亡风险显著降低37%，疾病进展风险下降54%。常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。其不良反应与索拉非尼类似，因此，不适合用于那些对索拉非尼不能耐受的病人[388]。（2）阿帕替尼：甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌病人（证据等级1，推荐A）。阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌的Ⅲ期临床研究结果表明，与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长二线或以上晚期肝癌病人的中位生存时间，死亡风险降低21.5%，疾病进展风险下降52.9%[389]。常见不良反应是高血压、蛋白尿、白细胞减少症以及血小板减少症等。在使用过程中，应密切随访病人的不良反应，需要根据病人的耐受性给予必要的剂量调整。（3）雷莫西尤单克隆抗体：雷莫西尤单克隆抗体被批准用于既往接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 µg/L的肝癌病人的治疗（证据等级1，推荐A）。REACH-2研究结果显示，在既往索拉非尼治疗失败，AFP≥400 µg/L的晚期肝癌病人中，与安慰剂相比，雷莫西尤单克隆抗体显著改善病人的OS和PFS，死亡风险降低29.0%，疾病进展风险下降54.8%[390]。REACH-2ChinaⅢ期扩展研究结果提示，与安慰剂相比，雷莫西尤单克隆抗体在既往接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 µg/L的中国肝癌病人中，死亡风险降低14.6%，疾病进展风险降低51.2%。常见不良反应为疲劳、外周水肿、高血压和食欲下降[391]。（4）帕博利珠单克隆抗体：帕博利珠单克隆抗体在我国批准单药用于治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝癌病人（证据等级1，推荐A）。KEYNOTE-394研究评估帕博利珠单克隆抗体或者安慰剂联合最佳支持治疗对此前接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期肝癌病人的疗效，其中80%的病人来自中国[392]。结果显示，帕博利珠单克隆抗体组与安慰剂相比，死亡风险降低21%，疾病进展风险降低26%。常见的不良反应为谷草转氨酶/谷丙转氨酶升高、皮疹、瘙痒和血胆红素增高。（5）卡瑞利珠单克隆抗体：卡瑞利珠单克隆抗体已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌病人的治疗（证据等级3，推荐B）。卡瑞利珠单克隆抗体在既往系统抗肿瘤治疗过的中国肝癌的Ⅱ期临床研究结果显示，ORR为14.7%，6个月生存率为74.4%，12个月生存率为55.9%[393]。常见的不良反应是反应性毛细血管增生症、谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、甲状腺功能减退和乏力等。多项临床研究表明，卡瑞利珠单克隆抗体和阿帕替尼联合应用后，反应性毛细血管增生症的发生率明显下降[394-395]。（6）替雷利珠单克隆抗体：替雷利珠单克隆抗体被批准用于既往接受过索拉非尼或仑伐替尼或含奥沙利铂全身化疗的晚期肝癌病人的治疗（证据等级3，推荐B）。一项全球、多中心旨在评估替雷利珠单克隆抗体用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝癌的疗效和安全性的Ⅱ期研究（RATIONALE-208）结果显示，中位PFS2.7个月，中位生存时间13.2个月[396]。总人群的ORR为13%。安全性良好，主要不良反应为谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、无力、瘙痒和甲状腺功能减退等。（7）其他二线系统抗肿瘤治疗方案：美国FDA批准纳武利尤单克隆抗体联合伊匹木单克隆抗体用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人，卡博替尼用于一线系统抗肿瘤治疗后进展的肝癌病人[397-398]。免疫检查点抑制剂治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗等的联合方案，以及双靶点免疫检查点抑制剂（程序性死亡受体1/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4双抗、程序性死亡受体1/血管内皮生长因子双抗）用于肝癌的二线治疗的研究也在不断地探索之中。3.5.3  系统抗肿瘤治疗的选择  鉴于IMbrave150、ORIENT-32和CARES-310研究结果显示，肝癌一线治疗中阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物和甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体近期及远期疗效均优于索拉非尼单药治疗，可作为一线治疗的优先选择。2023年更新的AASLD、NCCN、JSH等肝癌指南和共识对系统抗肿瘤治疗一线方案均优先推荐阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体或度伐利尤单克隆抗体联合替西木单克隆抗体组合（STRIDE方案）[399-401]。STRIDE方案在欧盟、美国及日本批准用于肝癌的一线治疗，其优势是不增加门静脉高压导致的出血风险。但该方案用于不能切除肝癌的一线治疗在我国尚未获得批准。由于贝伐珠单克隆抗体有导致出血的风险，建议使用阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体或信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物治疗前接受胃镜检查，评估高危静脉曲张或其他胃肠道出血风险，并依据相关指南进行治疗。对于最近6个月内发生胃肠道出血和内镜检查显示高危出血的病人，贝伐珠单克隆抗体治疗前充分治疗食管胃底静脉曲张，或选用其他治疗方案。系统抗肿瘤治疗对于中重度肝功能不全病人（Child-Pugh评分≥7分）的研究数据有限，此类病人需在医师指导下谨慎使用，并严密监测肝功能。目前，二线治疗药物的适应证获批是基于针对一线索拉非尼或系统化疗失败后与安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的病人，二线治疗方案国内外目前尚未提供高级别循证医学证据。可根据疾病进展情况及一线治疗的具体方案，选择批准的二线治疗药物，也可选择未曾使用过的一线治疗药物。3.5.4  系统抗肿瘤治疗的疗效评价对于采用系统抗肿瘤治疗的病人，目前大多采用RECIST1.1标准进行疗效评价。对于接受抗血管分子靶向治疗的病人，可以联合应用mRECIST标准。对于接受免疫检查点抑制剂治疗的病人，也可以应用iRECIST标准[402]。3.5.5  中医传统方药治疗  在病证辨治中西医结合临床医学体系指导下，针对肝癌早期、中晚期、终末期等不同阶段，采取病证结合临床诊疗模式，以肝癌的核心病机“癌毒盛衰”为着眼点，综合运用中国医药学方药、现代中药制剂以及中医药特色诊疗技术，与现代医学技术互补协作，形成系统规范方案，以期达到协同抗癌、提高治疗耐受性、减少术后并发症、预防复发转移、减轻不良反应及延长生存期的作用[403-404]。3.5.5.1  中国医药学方药分阶段治疗（1）早期肝癌（CNLCⅠa～Ⅱa期）。治疗原则：应着眼于正气受损、癌毒未净，重点在于预防治疗术后复发转移，包括维护肝功能储备、增强机体免疫力、提高手术成功率、减少术后并发症。此阶段中医辨证常见以下两种证型：①肝气郁结证。辨识要点：胁肋胀痛，痛无定处，脘腹胀满，胸闷、善太息，急躁易怒，舌质淡红，苔薄白，脉弦。治疗理法：舒肝解郁，理气和胃。治疗推荐：《景岳全书》柴胡舒肝散加减：柴胡、陈皮、白芍、枳壳、香附、川芎、郁金、八月札、石见穿、土茯苓、鸡内金、甘草等，常规剂量，每日2次水煎送服治法。②气滞血瘀证。辨识要点：症见上腹肿块，质硬，有结节感，疼痛固定拒按，或胸胁掣痛，入夜尤甚，或见肝掌、蜘蛛痣和腹壁青筋暴露，甚则肌肤甲错，舌边瘀暗或暗红，舌苔薄白或薄黄，脉弦细或细涩无力。兼有郁热者多伴烦热口苦，大便干结，小便黄或短赤。治疗理法：活血化瘀，软坚散结。推荐治疗：《医林改错》膈下逐瘀汤加减：生地、当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、五灵脂，枳壳、桔梗、甘草、柴胡、玄参等，常规剂量，每日2次水煎送服。（2）中晚期肝癌（CNLCⅡb～Ⅲb期）。治疗原则：应着眼于癌毒内壅、正气未衰，综合运用中药方剂，有利于减少或缓解并发症、提高疗效及生活质量。此阶段中医辨证常见以下两种证型：①肝郁牌虚证。辨识要点：胸腹胀满，食后尤甚，肿块触痛，倦怠消瘦，短气乏力，纳少失眠，口干不欲饮，大便溏数，甚则腹水黄疸，下肢浮肿，舌质胖大，苔白，脉濡。治疗理法：疏肝健脾，理气消癥。推荐治疗：《太平惠民合剂局方》逍遥散加减。柴胡、当归、白芍、党参、白术、茯苓、薏苡仁、半枝莲、七叶一枝花、干蟾皮、蜈蚣、厚朴、甘草等。②湿热毒蕴证。辨识要点：右胁胀满，疼痛拒按，发热，口苦或口臭，身黄目黄，小便黄，黄如橘色或烟灰，腹水或胸腔积液，恶心咽吐，大便秘结或黏腻不爽，舌质红，苔黄腻，脉滑数。治疗理法：清热利湿，解毒消癥。推荐治疗：《伤寒论》茵陈蒿汤合五苓散加减。茵陈蒿、大黄、栀子、猪苓、茯苓、白术、泽泻、虎杖、白花蛇舌草、八月札、半枝莲、赤芍、人工牛黄、猫人参、石见穿、山慈菇、鸡内金等。（3）终末期肝癌（CNLCⅣ期）。治疗原则：应着眼于癌毒炽盛、正气亏虚，治疗以扶正为主，治疗目标在于发挥整体调节优势、减轻症状、提高生活质量、适当延长生存期。终末期肝癌常见肝肾不足、气阴两亏等证候表现。辨识要点：疲乏无力、纳呆厌食，常伴腹胀肢肿，腹大，青筋暴露，四肢消瘦，短气喘促，颧红口干，潮热或手足心热，烦躁不眠，便秘，甚则神昏谵语，齿衄鼻衄，或二便下血，舌红少苔，脉细数无力。治疗理法：益气养阴、扶正消癥。治疗推荐：《柳州医话》一贯煎加减；生地黄、麦冬、沙参、枸杞子、五味子、黄芪、当归、党参、白术、茯苓、山茱萸、西洋参、八月札、龟板、鳖甲、猫人参、石见穿、山慈菇、鸡内金等，常规剂量，每日2次水煎送服。3.5.5.2  现代中药制剂治疗  阿可拉定（淫羊藿素）软胶囊是一种从天然药用植物暨传统草本中药淫羊藿中提取、分离和纯化获得的单分子创新药物，具有抑制肿瘤生长、调节免疫等多重作用[405]。在我国已经附条件批准用于不适合标准治疗的晚期肝癌病人的治疗，具体的适应证：不适合或拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝癌病人，同时病人外周血复合标志物满足以下检测指标的至少2项：AFP≥400 µg/L；TNF-ɑ＜2.5ng/L；IFN-γ≥7.0ng/L。除阿可拉定软胶囊外，我国国家药品监督管理局已经批准了若干种现代中药制剂用于治疗晚期肝癌，如槐耳颗粒、榄香烯注射液、华蟾素、康莱特注射液、康艾注射液、艾迪注射液、肝复乐胶囊、金龙胶囊、鸦胆子油软胶囊、复方斑蝥胶囊和慈丹胶囊[406-413]等。另外，槐耳颗粒[197]、华蟾素注射液联合解毒颗粒[414]、慈丹胶囊联合TACE[413]可以用于肝癌手术切除后的辅助治疗。3.5.5.3 中医药现代特色诊疗技术（1）针灸治疗：根据病情及临床实际可以选择应用体针、头针、电针、耳针、腕踝针、眼针、灸法、穴位埋线、穴位敷贴、耳穴压豆和拔罐等方法。针灸治疗的取穴以肝俞、足三里为主穴，配以阳陵泉、期门、章门、三阴交等；穴位敷贴以章门、期门、肝俞、内关、公孙主穴，疼痛者配外关、足三里、阳陵泉；腹水配气海、三阴交、阴陵泉等。（2）其他治疗：根据病情酌情使用活血化瘀、清热解毒等中药、中成药，进行外敷治疗、中药泡洗、中药熏洗等。3.5.6  抗病毒治疗及其他保肝治疗对于所有确诊肝癌病人，应常规筛查乙型肝炎表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（hepatitisBsurfaceantibody，HBsAb）和乙型肝炎核心抗体（hepatitisBcoreantibody，HBcAb）。对于HBsAg阳性或HBcAb阳性病人，应进一步行血清HBVDNA定量检测。HBV相关肝癌病人只要HBsAg阳性，无论HBVDNA是否可检测出，均建议给予一线抗病毒治疗[415]。对既往HBV感染，即HBcAb阳性、HBsAg阴性的肝癌病人，应密切监测HBsAg、HBVDNA、谷丙转氨酶指标变化[416]。HBV相关肝癌病人推荐使用一线抗病毒药物恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦或艾米替诺福韦（证据等级1，推荐A）[415-416]。合并HBV感染的肝癌病人，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应始终贯穿治疗的全过程。接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗的病人，每3～6个月检测病毒学、血生化等指标；未接受抗病毒治疗的病人，每3～6个月检测HBVDNA、HBsAg及谷丙转氨酶等指标。推荐使用高灵敏血清HBVDNA检测，及时发现低病毒血症病人，调整抗病毒治疗药物，最大限度抑制病毒复制。对于HCV相关肝癌，HCVRNA阳性均建议采用直接抗病毒药物行抗病毒治疗（证据等级1，推荐A）[416-417]。抗病毒治疗终点为治疗结束后12周，采用敏感检测方法检测不到血清或血浆中HCVRNA。肝癌病人在自然病程中或治疗过程中可能会伴随肝功能异常，应及时适当地使用具有抗炎、利胆、抗氧化、解毒和肝细胞膜修复保护作用的药物，如异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵、复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、双环醇、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱和乌司他丁[418]等。3.5.7  对症支持治疗  肝癌病人往往合并有肝硬化、脾脏肿大，并因抗肿瘤治疗等导致一系或多系血细胞减少，可考虑给予药物治疗或血制品输注。中性粒细胞减少病人可酌情给予粒细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF，包括PEG-rhG-CSF和rhG-CSF）[419]。血红蛋白＜80g/L的病人，可根据贫血的病因给予铁剂、叶酸、维生素B12和促红细胞生成素等治疗。慢性肝病引起血小板减少的病人根据病情需要可以使用重组人血小板生成素或血小板生成素受体激动剂（如阿伐曲泊帕、芦曲泊帕）等提升血小板计数[420]。对于终末期肝癌病人，应给予最佳支持治疗，包括积极镇痛、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病病人的血糖水平，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症。针对有症状的骨转移病人，可以使用双膦酸盐类药物或地舒单抗。另外，适度的康复运动可以增强病人的免疫功能。同时，要重视病人的心理干预，增强病人战胜疾病的信心，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感，而减少抑郁与焦虑。要点论述:（1）系统抗肿瘤治疗在不可手术切除的中晚期肝癌中的适应证主要为：CNLCⅢa、Ⅲb期肝癌病人，不适合手术切除或TACE治疗的CNLCⅡb期肝癌病人，TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的肝癌病人。（2）一线系统抗肿瘤治疗方案可以优先选择阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物或甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体。多纳非尼、仑伐替尼、替雷利珠单克隆抗体、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系统化疗仍然用于肝癌的一线治疗。（3）二线系统抗肿瘤治疗方案，在我国可以选择瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠单克隆抗体、雷莫西尤单克隆抗体（血清AFP水平≥400μg/L）、卡瑞利珠单克隆抗体和替雷利珠单克隆抗体。对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的病人，二线治疗方案选择可根据疾病进展方式和具体一线方案不同，选择批准的二线治疗药物，也可选择未曾使用过的一线治疗的药物。（4）可根据病情选择中医传统方药治疗。除阿可拉定软胶囊外，我国已经批准了若干种现代中药制剂用于治疗晚期肝癌。另外，槐耳颗粒可以用于肝癌手术切除后的辅助治疗。（5）在抗肿瘤治疗的同时，抗病毒治疗应始终贯穿治疗全过程。3.6  肝癌自发破裂的治疗  肝癌自发破裂是肝癌潜在的致死性并发症，单纯保守治疗在院病死率极高，但并非影响病人长期生存的决定因素，获得手术切除可以使部分病人具有明显的生存获益[421]。因此，在最初抢救成功后，应充分评估病人血流动力学、肝功能、全身情况以及肿瘤是否可切除，制订后续个体化的治疗方案[422-426]。（1）对于肝肿瘤可切除、肝脏储备功能良好、血流动力学稳定的病人，首选手术切除[427-428]（证据等级3，推荐B）。（2）对于肝脏储备功能差，血流动力学不稳定、无手术条件的病人，可以选择TAE[429]（证据等级4，推荐B）。（3）受急诊条件限制，肝功能及肝肿瘤情况无法充分评估，可以先行TAE，结合后续评估再选择相应治疗方案，若能行二期手术切除可以获得显著的生存获益[427]（证据等级3，推荐B）。（4）肝癌自发破裂是手术后的高危复发因素，术中应充分的冲洗腹腔；术后辅助治疗有助于延长生存[421,430]；术后应加强监测，术后单纯腹膜转移的病人可以考虑行积极根治性切除[431]（证据等级3，推荐C）。要点论述：肝癌自发破裂是肝癌潜在的致死性并发症，应充分评估病人血流动力学、肝功能、全身情况以及肿瘤是否可切除，制订个体化的治疗方案。4 声明本指南的编撰工作独立于任何赞助单位，并且所有编写人员都承诺编撰内容与是否受到资助无关。附录 3肝癌的液体活检液体活检技术具有无创取样、多次检测、高度敏感等特性，常用标志物包括循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）、循环游离DNA（cell-freeDNA，cfDNA），循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）等，在肝癌的早期筛查及诊断、预后评估、疾病监测、疗效评估中展现出较高价值[432]。CTC检测可以成为一种肝癌预后预测和疗效评价的临床新工具[81,433]。有报道，外周血上皮细胞黏附分子阳性CTC具有干细胞样特性，是肝癌切除术后早期复发转移的独立预测指标[434]；检测CTC总体负荷、CTC异质性亚型对肝癌病人经导管动脉化疗栓塞治疗后及放射治疗后肿瘤复发转移和进展具有预测作用[435-436]；不同部位、不同时点检出的CTC能预测不同器官转移类型[437-438]；术前CTC负荷可以指导外科手术切缘大小，降低复发转移可能[439]。此外，动态检测CTC可以用于监控肝癌肝移植术后肿瘤复发转移[440]。cfDNA是通过细胞凋亡、坏死和分泌释放到血液中的DNA物质。在癌症病人中，总cfDNA的主要成分是由肿瘤细胞释放的特异性突变DNA片段，即ctDNA组成，能够反映肿瘤的遗传信息。据报道，ctDNA用于肝癌早期诊断的敏感度和特异度均优于血清AFP[83,441]，还可以动态反映肝癌手术切除效果、评估仑伐替尼、免疫检查点抑制剂治疗的疗效[442-445]。有研究报道利用外周血低覆盖率全基因组cfDNA片段组学特征，可实现肝癌早期诊断和鉴别诊断，曲线下面积达0.995，有望在临床推广应用[82]。近期研究发现，利用特定基因表观遗传修饰特征，如甲基化、5-hmc等也可以用于肝癌早期诊断[84,446-447]。基于外周血cfDNA甲基化检测的ELSA-seq技术平台，所建立的MCDBT-1模型可以用于癌症溯源和肝癌早期筛查，显著优于其他癌种[448]。也有研究报道，通过对cfDNA的体细胞突变和甲基化特征的多重同步分析，相互补充，可以更为有效地发现早期肝癌[449]。此外，其他新型液体活检标志物如血清自身抗体，血浆代谢物、肿瘤相关血小板、循环T细胞受体库、外周血免疫细胞亚群检测等在肝癌早期诊断、疗效监测中也表现出一定潜力[450-453]。附录 5经动脉介入治疗进展1  肝动脉灌注化疗（hepaticarteryinfusionchemotherapy，HAIC）作为一种动脉内灌注化疗的介入治疗方式，HAIC目前尚未形成统一治疗技术标准，疗效差异较大。日本多中心、随机对照Ⅱ期临床试验研究（SCOOP-2试验）对比顺铂HAIC序贯索拉非尼与标准索拉非尼单药治疗晚期肝癌病人，结果显示HAIC联合治疗组的中位生存期为10个月，对比索拉非尼单药治疗组的15.2个月，疗效不理想。HAIC联合治疗组中有23％的病人由于一般状况恶化而无法在HAIC后接受任何进一步的治疗[455]。多中心随机Ⅲ期试验（SILIUS试验）除证实了该前瞻性随机Ⅱ期试验的阴性结果外，还测试了不同的HAIC方案（低剂量顺铂-氟尿嘧啶）联合索拉非尼对比索拉非尼单药治疗日本晚期肝癌病人，同样为阴性结果[456]。目前，日本将HAIC推荐为TACE失败/抵抗后肝功能Child-PughA级，且靶向药物等系统抗肿瘤进展的肝癌病人或肝功能Child-PughB级晚期肝癌病人的治疗方式[457]（证据等级2，推荐B）。近年来我国学者采用mFOLFOX为基础的灌注方案使晚期肝癌病人HAIC疗效得以提高。目前普遍认为经导管动脉化疗栓塞（ transcatheterarterialchemoembolization，TACE）疗效优于HAIC，但有一项针对不伴血管浸润或肝外转移的不可切除大肝癌病人的随机对照研究显示mFOLFOX-HAIC疗效优于TACE[458]。与TACE类似，mFOLFOX-HAIC对部分肿瘤最大径＞7cm，初始不适合外科手术切除的肝癌病人，有助于转化，但一般建议连续完成4次或以上的HAIC治疗才能达到转化治疗的机会。2023年，我国学者发表了肝癌mFOLFOX-HAIC中国专家共识，为HAIC治疗提供了规范化指引和推荐[459]。2 TACE 预后的术前预测模型（1）“Six-and-twelve”模型：即将肿瘤大小+数量之和分为≤6、＞6且≤12、＞12共3组。该模型对接受TACE治疗的肝癌病人进行个体化预后评估和危险分层，病人的风险分层不同，其中位生存时间差异显著。因此，使用“Six-and-twelve”模型，能为肝癌病人TACE术前提供术后预期生存的参考值，辅助病人选择不同的治疗方式[306]（证据等级2，推荐B）。（2）TACE的预后列线图模型：包含门静脉侵犯、肿瘤数目、肿瘤包膜、血清AFP、谷草转氨酶、吲哚菁绿15min滞留率等因素。该模型经868例肝癌病人验证，其预测生存相关的C-指数达0.755[460]。因此，使用上述两种模型能为肝癌病人TACE术前提供术后预期生存的参考值，辅助病人选择不同的治疗方式。（3）“TACE-predict”模型：是针对肝癌TACE人群，可以在术前应用并在术后再次校准的个体化预后评估和危险分层模型。研究发现，肿瘤数目与直径、AFP、白蛋白、胆红素、血管侵犯、病因是TACE术前病人的预后因素；肿瘤数目与直径、AFP、胆红素、血管侵犯及影像学应答是TACE术后病人的预后因素。据此建立了Pre-TACE-Predict模型和Post-TACE-Predict模型，该模型可分别在TACE术前和术后计算病人生存概率。Pre-TACE-Predict模型和Post-TACE-Predict模型的预测能力优于HAP和mHAPⅢ评分。Post-TACE-Predict模型能够在术后对病人进行进一步预后评估和危险分层，并有助于辅助TACE后续的治疗决策，对指导临床实践具有重大意义[461]（证据等级2，推荐B）。3 TACE/HAIC 联合分子靶向、免疫检查点抑制剂治疗TACTICSⅡ期研究表明，TACE联合索拉非尼较单一TACE明显改善不可手术切除BCLCA/B期肝癌病人的无进展生存时间[25.2个月 vs.13.5个月，P=0.02，风险比（HR）=0.59]，但总生存时间差异无统计学意义（36.2个月 vs.30.8个月，P=0.40）[462]。STAH研究表明，对于BCLCC期的肝癌病人，TACE联合索拉非尼较单一索拉非尼无生存获益（12.8个月vs.10.8个月，HR=0.91）[463]。LAUNCH研究表明，TACE联合仑伐替尼较单一仑伐替尼可明显提高晚期肝癌病人的客观缓解率（54.1%vs.25%）、无进展生存时间（10.6个月 vs.6.4个月，HR=0.43）和总生存时间（17.8个月 vs.11.5 个月，，HR=0.45）[184]。DEB-TACE联合仑伐替尼较单一仑伐替尼的真实世界、多中心、回顾性研究显示，联合治疗能明显提高不可手术切除肝癌病人的客观缓解率（46.5%vs.13.1%）和总生存时间（15.9 个月 vs.8.6 个月，P=0.002）[308]。在一线标准系统抗肿瘤治疗耐药后，TACE联合瑞戈非尼二线治疗的单臂、真实世界研究显示可延长中晚期肝癌病人无进展生存时间至9.1个月及总生存时间至14.3个月[464]；回顾性对照研究也显示，TACE联合瑞戈非尼较单一瑞戈非尼延长晚期肝癌病人的总生存时间（11.3个月 vs.8.2个月，P=0.034）[465]。 CHANCE001是目前国内TACE联合靶向及免疫治疗肝癌样本量最大的多中心真实世界研究，证实联合治疗较单纯TACE治疗显著改善中晚期肝癌病人的无进展生存时间（9.5个月 vs.8.0个月，风险比0.70）与总生存时间（19.2个月 vs.15.7个月，HR=0.63）[309]。CHANCE2211是TACE联合卡瑞利珠单克隆抗体和阿帕替尼治疗BCLCB或C期肝癌的全国多中心、回顾性队列研究，研究结果显示联合治疗组的中位总生存时间、无进展生存时间和客观缓解率显著优于单纯TACE治疗组（中位总生存时间：24.1个月 vs.15.7个月，HR=0.41；中位无进展生存时间：13.5个月 vs.7.7个月，HR=0.52；客观缓解率：59.5%vs.37.4%）[310]。目前，多项 TACE/HAIC 联合系统抗肿瘤治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中。附录 6TARE 治疗进展TARE是指采用经皮穿刺将导管插管至肿瘤供血动脉内，注射带有放射性核素的物质，通过放射性核素在肿瘤局部聚集和持续内照射毁损并杀灭肿瘤，从而达到控制肿瘤生长的治疗方法。TARE属内放射范畴，也称为选择性内放射治疗（selectiveinternalradiationtherapy，SIRT)[466]。与TACE主要通过化疗药物细胞毒作用和肿瘤动脉分支栓塞使肿瘤缺血坏死不同，TARE主要通过放射性核素释放高能量射线（β射线）持续近距离照射使肿瘤组织坏死。同时，放射性微球直径较小（20～60μm），血管栓塞作用较TACE轻微[466]。TARE最常用的放射性微球为钇-90（90Y）微球。根据载体不同，90Y微球分为玻璃微球（TheraSphere）和树脂微球（SIR-Sphere）两种[467]。TheraSphere和SIR-Sphere分别于1999年和2002年获得美国FDA批准用于肝脏恶性肿瘤的TARE治疗，其中TheraSphere的适应证为治疗不可切除的肝癌，SIR-Sphere的适应证为联合氟脲苷动脉化疗治疗不可手术切除的结直肠癌肝转移。这两种微球在临床实际应用中互有交互。在欧洲、亚洲部分国家和地区还被批准用于治疗其他不能手术切除的肝脏恶性肿瘤，如胆管细胞癌、神经内分泌肿瘤肝转移等[468]。TARE 治疗需要由介入放射科、肝脏外科、核医学科、放射肿瘤科和肿瘤内科等组成的多学科团队共同完成。根据病人一般状况、肝功能状况、肿瘤分期、治疗目的等情况以及肝-肺分流等因素制定治疗计划和计算放射性计量[467,469]。肝癌病人TARE的临床应用主要包括[470-473]：（1）早期肝癌病人的根治性治疗，可使肿瘤完全坏死。（2）中期肝癌病人的降期治疗，为外科手术切除或肝移植创造条件。（3）晚期肝癌病人（伴门静脉癌栓）的姑息性治疗，延长病人生存期。（4）放射性肝段或肝叶切除，治疗肿瘤的同时使余肝体积增加，为外科手术切除创造机会。（5）与系统抗肿瘤治疗联合，提高肝癌病人疗效。尽管TARE是肝癌病人有效的血管内介入治疗方法，已经在国外临床应用了20余年，但国内目前仍未获批用于原发性肝癌病人的治疗，也缺乏中国肝癌病人TARE的数据。期待90Y微球的获批和临床应用，为我国肝癌病人增加新的治疗方法。附录 7肝癌外放射治疗正常组织具体耐受剂量参考1  立体定向放射治疗（1）肝功能Child-PughA级，放射治疗分次数3～5Fx，正常肝体积[肝脏体积-大体肿瘤体积（Liver-grosstumorvolume，Liver-GTV）]＞700mL或＞800mL，Liver-GTV平均剂量分别＜15Gy或＜18Gy；放射治疗分次数6Fx，Liver-GTV体积＞800mL，平均剂量＜20Gy；每次肿瘤分割剂量4～8Gy，Liver-GTV平均剂量＜23Gy为安全剂量（证据等级3，推荐B）[474-475]。（2）亚洲肝癌病人常伴有肝硬化和脾功能亢进，导致胃肠道淤血和凝血功能差，胃肠道的放射耐受剂量低于RTOG推荐的剂量[476]；目前文献及专家共识认为，放射治疗分次数3～5Fx，胃和小肠最大剂量均应＜22.2～35.0Gy，最佳＜30Gy。（3）放射治疗分次数3～5Fx，双肾平均剂量最佳＜10Gy，脊髓最大剂量＜21.9～30Gy，最佳＜18～23Gy[477]。2  常规分割剂量放射治疗（1）肝功能Child-PughA级，Liver-GTV平均剂量＜28～30Gy；肝功能Child-PughB级者，肝脏对射线的耐受量明显下降，最佳＜6Gy，避免肝功能Child-PughC级病人行肝区放射治疗[295,475]。（2）胃和小肠最大剂量均应＜54Gy，胃V45＜45%，小肠V50≤5%。③双肾平均剂量≤15Gy，如一侧肾脏平均剂量>19Gy，则另一侧肾脏尽量避开；脊髓最大剂量＜45Gy[474]。

原发性肝癌诊疗指南（2024年版）-国家卫计委武汉市第六医院肿瘤科简介-20240319原发性肝癌（PHC）外放射治疗/放疗（EBRT）的历史沿革——放疗敏感肿瘤肝癌放射治疗/放疗(RT)进入肝癌的诊疗规范-TOMO可以比拟质子治疗（PBT）效果肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓的放射治疗1例（女/61岁）原发性肝癌骨转移放疗-TOMO放疗1例（男/53岁）肝细胞癌综合治疗后8年进展-立体定向放疗/SBRT-TOMO放疗-来自-天门肝癌的治疗手段一、概述国家卫生健康委员会医政司委托中华医学会肿瘤学分会，联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国医师协会介入医师分会、中国医师协会外科医师分会和中华医学会超声医学分会等组织全国肝癌领域的多学科专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践，再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》（以下简称指南），以更好地规范肝癌的诊疗行为，反映肝癌诊治的最新进展，提升肝癌患者的总体生存率，进一步推动落实并达成中国政府《“健康中国2030”规划纲要》中实现总体癌症5年生存率提高15%的目标。注：PS为患者体能状态；CNLC为中国肝癌分期；MDT为多学科诊疗团队；TACE为经导管动脉化疗栓塞术。系统抗肿瘤治疗包括一线治疗：阿替利珠单克隆抗体+贝伐珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体+贝伐珠单克隆抗体类似物、甲磺酸阿帕替尼+卡瑞利珠单克隆抗体、多纳非尼、仑伐替尼、替雷利珠单克隆抗体、索拉非尼、FOLFOX4。二线治疗：瑞戈非尼、阿帕替尼、雷莫西尤单克隆抗体（血清甲胎蛋白水平≥400μg/L）、帕博利珠单克隆抗体、卡瑞利珠单克隆抗体、替雷利珠单克隆抗体。二、治疗肝癌治疗的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，其常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、血管内介入治疗、放射治疗、系统性抗肿瘤治疗、中医药治疗等多种手段，各种治疗手段均存在其特有的优势和局限性，且适应证互有重叠。规范而准确的治疗决策应基于指南及高级别循证医学证据，同时也需兼顾各领域的最新进展及研究结果，而单一学科对其他领域治疗方法的知识更新可能存在局限性和滞后性，因此，肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队（multidisciplinaryteam，MDT）的沟通与合作，以确保为患者选择最适合的治疗决策，并不断推动肝癌治疗的进步。目前肝癌MDT的重要性与必要性已成为业界广泛共识，然而受实际条件的影响，不同地区和不同单位之间肝癌MDT的实施方式和水平仍存在较大差异。建议开展肝癌诊疗工作的各级医院将MDT管理纳入医疗质量管理体系，由医疗行政主管部门和指定的MDT负责人共同管理，以固定时间、固定地点、固定人员的多学科会诊模式开展，基层医院如因条件所限难以自行组织MDT，可通过“医联体”或者“远程医疗”等方式实施。随着国家癌症中心《中国肝癌规范诊疗质量控制指标（2022版）》的公布和实施，将进一步推进全国肝癌诊疗的规范性与同质化。（一）外科治疗肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段（证据等级2，推荐A），主要包括肝切除术和肝移植。肝癌根治性切除标准（1）术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；③肝脏切缘距肿瘤边界≥1cm；如切缘＜1cm，则切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。（2）术后判断标准：①术后1～2个月行超声、CT、MRI检查（必须有其中两项）未发现肿瘤病灶；②如术前血清AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤标志物升高者，则要求术后2～3个月肿瘤标志物定量测定，其水平降至正常范围内。术后肿瘤标志物如AFP下降速度，可以早期预测手术切除的彻底性[147]。肝癌转化治疗中的肿瘤学转化A.局部治疗在肿瘤学转化中的应用TACE[181]、肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC）[182]、放疗等局部治疗手段为初始不可切除肝癌患者创造手术切除机会，并且能够转化为生存获益（证据等级3，推荐B）。TACE或HAIC与系统抗肿瘤治疗的联合可进一步提高转化率[183,184]。对于肿瘤负荷较大或合并门脉癌栓（尤其是主干癌栓），暂时不能接受外科手术治疗的肝癌患者，多项临床研究显示HAIC治疗具有较高的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR），部分患者经HAIC治疗后肿瘤体积缩小或门脉癌栓退缩，提高了转化治疗的成功率（证据等级3，推荐C）。HAIC联合TACE[185]、放疗[186]、靶向药物和/或免疫治疗可能进一步提高转化的成功率。B.系统抗肿瘤治疗在肿瘤学转化中的应用抗血管生成药物联合免疫治疗、靶向药物和/或联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的重要手段（证据等级4，推荐B）。单从系统抗肿瘤治疗方案选择的角度，需要鉴别无法行根治切除的原因、重视病因学的处理、在MDT框架下严格随访肿瘤缓解的持续时间和缓解深度，严密监测系统抗肿瘤治疗的毒性及对转化治疗手段的可能影响，积极探索转化治疗前后肿瘤免疫微环境的变化，积极开展高级别循证医学证据的大型临床研究，力争使患者最大程度获益。汇总：（1）肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手段（2）完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。一般认为肝功能Child-PughA级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；FLR须占SLV的40%以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或30%以上（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多FLR。术前评估，还包括肝脏硬度、门静脉高压程度的测定等。（3）肝脏储备功能良好的CNLCⅠa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌的首选治疗是手术切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌患者中，经MDT评估，部分患者仍有机会从手术切除中获益。（4）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术具有创伤小和术后恢复快等优点，但对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建议经严格选择后由经验丰富的医师实施。（5）肝癌术后患者需每隔3个月密切监测影像学（超声显像，必要时选择动态增强CT、动态增强MRI扫描以及Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描）及AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤学标志物的改变，2年之后可适当延长至3～6个月，建议终身随访。（6）转化治疗指不适合手术切除的肝癌患者，经过干预后获得手术切除的机会，干预手段包括有功能的FLR转化、肿瘤学转化等。对于FLR不足的肝癌患者，在合适人群中采用ALPPS或PVE以短期内增加有功能的FLR；ALPPS较PVE具有更高的转化效率。系统抗肿瘤治疗和/或联合局部治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的重要手段。（7）新辅助治疗是指对于适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌患者，在术前先进行局部治疗或系统抗肿瘤治疗，以期消灭微小病灶，降低术后复发率、延长生存期；但新辅助治疗也存在风险，应严格选择适宜人群，同时根据新辅助治疗的目标选择适宜的治疗方案。（8）对于适合手术切除同时具有术后高危复发转移风险的肝癌患者，术后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等辅助治疗以降低术后复发转移率，延长生存时间。（二）放射治疗（1）外放射治疗适应证①CNLCⅠa、部分Ⅰb期肝癌患者，如无手术切除或消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，可以考虑采用SBRT作为有效治疗手段（证据等级2，推荐B）；②CNLCⅡaⅡb期肝癌患者，TACE联合外放射治疗，可以改善局部控制率、延长生存时间，较单用TACE、索拉非尼或TACE联合索拉非尼治疗的疗效好，可以适当采用[294,318，324-330]（证据等级2，推荐B）；③CNLCⅢa期肝癌患者，可以切除的伴门静脉癌栓的肝癌行术前新辅助放射治疗[331]或术后辅助放射治疗，延长生存[145，332]（证据等级2，推荐B）；对于不能手术切除的，可行姑息性放射治疗，或放射治疗与TACE等联合治疗，尤其TACE前放疗，可显著延长患者生存时间[294，329，330，333，334]（证据等级2，推荐B）；④CNLCⅢb期肝癌患者，部分寡转移灶者，可以行SBRT，延长生存时间；淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺等转移灶，外放射治疗可以减轻转移灶相关疼痛、梗阻或出血等症状，延长生存时间[295,335-337]（证据等级3，推荐B）；⑤放疗可与手术联合，能改善部分肝癌患者生存。外放射治疗可用于等待肝癌肝移植术前的桥接治疗[338,339]（证据等级2，推荐B）；与可切除门静脉癌栓的肝癌类似，部分中央型肝癌（指紧邻肝门，距离主要的血管结构＜1cm的肝癌，其通常位于CouinaudI、IV、V、VIII段，或者位于中央段的交界处）可行术前新辅助放疗，其疗效较好且患者耐受性佳[340]；放射治疗可联合介入或免疫检查点抑制剂治疗[300]，使部分无法手术切除的肝癌患者，在肿瘤缩小或降期后转化为手术切除[295,320]（证据等级3，推荐B）；肝癌术后病理提示有MVI者、肝癌手术切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘者，术后辅助放射治疗可以减少病灶局部复发或远处转移延长患者无瘤生存期[341-344]（证据等级2，推荐B）；⑥放疗可与分子靶向类、免疫检查点抑制剂联合：部分CNLCⅢ期或伴MVI等不良预后因素的患者，放射治疗前、后使用索拉非尼[345]等分子靶向药可能延长生存时间[346-348]，但同步使用这类药物须谨慎[349,350]；免疫检查点抑制剂联合SBRT治疗肝癌，有研究结果提示可能起到相互协同增效的作用[351-355]（证据等级3，推荐C）。（2）外放射治疗禁忌证肝癌患者如肝内病灶弥散分布，或CNLCⅣ期者，不建议行外放射治疗。（3）外放射治疗实施原则与要点肝癌外放射治疗实施原则为综合考虑肿瘤照射剂量，周围正常组织耐受剂量，以及所采用的放射治疗技术。肝癌外放射治疗实施要点为：①放射治疗计划制定时，肝内病灶在增强CT中定义，必要时参考MRI影像等多种影像资料，可以利用正常肝组织的增生能力，放射治疗时保留部分正常肝不受照射，以期部分正常肝组织获得增生。②肝癌照射剂量，与患者生存时间及局部控制率密切相关，基本取决于周边正常组织的耐受剂量[186,356]。肝癌照射剂量：SBRT一般推荐≥45～60Gy/3～10分次（fraction，Fx）[357]、放射治疗生物等效剂量（biologicaleffectivedose，BED）≥80Gy（α/β比值取10Gy），病灶可获得较好的放疗效果[317]；常规分割放射治疗为50～75Gy；新辅助放射治疗门静脉癌栓的剂量可以为3Gy×6Fx[145]。具有图像引导放射治疗（imageguidedradiationtherapy，IGRT）技术条件者，部分肝内病灶、癌栓或肝外淋巴结、肺、骨等转移灶可行低分割放射治疗者尽量采用低分割放疗，以提高单次剂量、缩短放射治疗时间、疗效不受影响甚至可以提高[358-360]；非SBRT的低分割外放射治疗，可以利用模型计算BED，有HBV感染患者的肝细胞α/β比值取8Gy，肿瘤细胞α/β比值取10～15Gy，作为剂量换算参考[186,295,361]。③正常组织耐受剂量需考虑：放射治疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏－肿瘤）体积[362]、胃肠道淤血和凝血功能状况等（附录7）；④肝癌放射治疗技术：建议采用三维适形或调强放射治疗、IGRT或SBRT等技术。IGRT优于非IGRT技术[356]，螺旋断层放射治疗适合多发病灶的肝癌患者。呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放射治疗过程中运动和形变的主要原因，目前可以采取多种技术以减少呼吸运动带来的影响，如门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术以及腹部加压结合4D-CT确定内靶区技术等[363]。⑤目前尚缺乏较高级别的临床证据以支持肝癌患者质子放射治疗的生存率优于光子放射治疗[318]。（4）放疗疗效评估肝癌放疗的疗效可以参考EASL或mRECIST标准进行评价[318]。增强CT和/或动态增强MRI扫描常用来评价肝癌放疗后疗效。放疗后早期（3周～3个月）肿瘤多为凝固坏死，缩小缓慢，疗效评价多为稳定[364]；放疗后期（约3～6个月后），肿瘤坏死被逐渐吸收表现为肿瘤明显缩小，可平均缩小36%以上，肿瘤动脉期强化显著降低或不强化[365]。（4）内放射治疗是肝癌局部治疗的一种方法放疗疗效评估肝癌放疗的疗效可以参考EASL或mRECIST标准进行评价[318]。增强CT和/或动态增强MRI扫描常用来评价肝癌放疗后疗效。放疗后早期（3周～3个月）肿瘤多为凝固坏死，缩小缓慢，疗效评价多为稳定[364]；放疗后期（约3～6个月后），肿瘤坏死被逐渐吸收表现为肿瘤明显缩小，可平均缩小36%以上，肿瘤动脉期强化显著降低或不强化[365]。外放射治疗主要并发症：放射性肝病（radiation-inducedliverdisease，RILD）是肝脏外放射治疗的剂量限制性并发症，分典型性和非典型性两种：①典型RILD：碱性磷酸酶升高＞2倍正常值上限、无黄疸性腹腔积液、肝肿大；②非典型RILD：碱性磷酸酶＞2倍正常值上限、谷丙转氨酶＞正常值上限或治疗前水平5倍、肝功能Child-Pugh评分下降≥2分，但是无肝大和腹腔积液。诊断RILD必须排除肝肿瘤进展、病毒性或药物性所致临床症状和肝功能损害[295,362]。临床影像学所见局灶放射性肝损伤是对应于肝脏受到较高剂量照射的区域，如在此基础上出现RILD相关临床症状体征、实验室指标异常，并需临床干预治疗，才可诊断放射性肝病。早期，局灶放射性肝损伤CT表现多为边界清楚肝内低密度区，MRI表现为T1加权成像低信号/T2加权成像高信号，T1加权成像增强动脉期强化下降[364]。晚期，增强CT或MRI均表现为病变区局部萎缩、动脉及延迟期呈不均质强化，该强化退出缓慢[366-368]，随访时需与局部复发或进展相鉴别[295，369]。指南参考：原发性肝癌诊疗指南（2024年版）

近年来，随着系统治疗方案在肝癌领域探索的逐步深入，靶向联合免疫药物的治疗方案已成为晚期肝癌一线治疗的重要模式之一。基于此，靶免联合方案在肝癌围术期治疗领域的探索同样如火如荼地开展，但目前尚未有大型III期研究取得成果并为临床实践提供高级别循证证据，表明肝癌围术期治疗领域尚存较大空白亟待填补。本期将为大家分享“双艾”组合用于肝癌患者围手术期治疗的经典案例。病例一般情况介绍病历资料:患者男，36岁。主诉：体检发现肝占位两周。首次入院时间：2022年11月05日。现病史：患者2022年10月22日因“腹痛”就诊当地医院，查CT提示肝内占位；进一步检查上腹部增强MRI：肝右前叶占位，8.55.8 cm，考虑恶性肿瘤。2022-10-28在上海某医院查血提示异常凝血酶原（PIVKA-II）2537.0 mAU/mL ；甲胎蛋白（AFP）2.10ng/mL；癌胚抗原（CEA）6.04µg/L；CA19910.1；上腹部增强MRI：肝右前叶占位，首先考虑肝恶性肿瘤。否认腹痛、腹胀、无恶心、呕吐，无发热、黄疸，无尿急、尿频及肉眼血尿，无胸闷、咳嗽及呼吸困难等不适。患者病程中，精神、食纳及睡眠可，大小便正常，体重无明显下降。既往史：患者既往有乙肝病史，一周前开始口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。辅助检查体格检查：无阳性体征。生化检查：影像学检查：胸部CT：两肺上叶微小炎性结节，随访。心脏超声：静息状态下超声心动图未见异常。超声弹性成像：显示肝右叶实质的弹性硬度测值平均为9.9kPa。下肢静脉彩超：下肢深静脉血流通畅。腹部MRI：肝右叶恶性肿瘤可能大（病灶大小约8.36.2cm）；病灶位于肝右前叶VIII段，肿瘤紧贴Glisson系统VIII段腹侧支及背侧支。结合患者腹痛表现，局部肝包膜及膈肌侵犯可能大。双肾小囊肿。腹盆腔CT：肝右叶占位，肝细胞癌机会大，门脉右支部分远端分支受压推移，建议MRI增强检查；门-腔静脉间隙及腹膜后稍大淋巴结；胆囊底部腺肌症机会大。盆腔CT未见明显异常。临床诊断1. 原发性肝癌CNLCIb期，肝功能ChildA级2. 慢性乙型病毒性肝炎治疗方案考量该患者确诊原发性肝癌，首选手术切除，综合考虑患者具有切除术后复发高危因素，包括肿瘤大于5cm、病灶侵犯肝包膜、可能合并微血管癌栓。遂采取阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（“双艾”）治疗2周期后手术，再用“双艾”辅助治疗以降低术后复发风险。治疗经过12022-11-26、2022-12-09阿帕替尼250mgpoqd+卡瑞利珠单抗200mgivgtt，共2周期。治疗过程中未见药物相关不良反应。疗效评价1疗2周期治疗后复查：根据RECIST1.1标准，评效疾病稳定（SD），病灶出现部分坏死，表现为动脉期强化减弱；静脉期减退更为明显。治疗经过22023年1月5日，行肝右叶部分切除术（特殊肝段（VIII段））＋胆囊切除+膈肌修补＋广泛肠粘连松解术。术中探查：腹腔无腹水，肝脏轻度硬化，肝脏周围粘连，肝右叶VIII段巨大肿瘤一枚，大小9.587cm，肿瘤与膈肌粘连，胆囊底部腺肌症形成，肝门淋巴结无肿大，门脉主干及分支无栓子。胃、肠、脾等腹腔其他器官未见异常。术后病理：1.（治疗后，肝VIII段）肝细胞癌，II级，伴大片出血坏死，少量炎症细胞浸润，多核巨细胞反应，符合治疗后改变，残留癌组织约占原瘤床30%；2.肝切缘未见癌累及；3.周围肝组织未见结节性肝硬化（G2S2）。免疫组化(N23-000412): 23S000476-004:AFP(-);ARG1(+); ARID1α(+); CD34(血窦丰富);CD56(-);CK19(-);CK7(-);GPC3(+);GS(弥漫+);Hepa(+);Ki-67(40%阳性);P53{D07}(-,突变型):S-100P(-)。特殊染色:23S000476-007:网染(网状纤维稍增生)。维持治疗及随访患者术后恢复可，术后一月复查上腹部增强MRI提示肝内无复发转移，疗效评价（RECIST 1.1标准）：完全缓解（CR）。术后继续“双艾”辅助治疗，至末次随访2023年12月22日（术后一年），患者无复发迹象。疗效评价：无瘤生存(NED)。治疗期间肿瘤标志物变化AFP变化：PIVKA-II变化：诊疗历程病例小结本例患者因腹痛、发现肝占位两周入院，完善相关检查后确诊为原发性肝癌（CNLCIb期ChildA级），综合评估患者具有切除术后复发高危因素，遂采用“双艾新辅助治疗+手术+双艾辅助治疗”围术期综合管理方案。新辅助2周期后，病灶出现部分坏死，疗效评价SD，后行肝右叶部分切除术（特殊肝段切除（VIII段））＋胆囊切除+膈肌修补＋广泛肠粘连松解术。术后患者恢复可，辅助治疗阶段继续采用“双艾”方案，期间多次复查提示肝内无复发转移，评效CR，用药期间安全性良好，未见药物相关不良反应，患者获益十分显著。借鉴与思考1、临床上，肝癌患者的手术治疗面临着可切除患者比例低和术后复发率高等困难。基于此现状，选择快速起效、疗效显著、安全耐受的围术期方案则至关重要。2、以“双艾”组合应用于肝癌围手术期治疗，有望实现缩瘤、降期、提高R0手术切除率及降低术后复发率，且安全性良好，对于可手术肝癌患者的结局改善具有重要意义。