肝性脑病

肝性脑病（HepaticEncephalopathy，简称HE）是一种与肝功能障碍相关的神经系统疾病，通常出现在肝硬化或接受过门体分流术的患者中。这它的核心病因在于肝脏无法清除体内毒性物质。这些毒性物质积聚在血液中，最终到达大脑，导致一系列的神经功能异常。通俗地说，肝脏像一座“过滤厂”，当它无法正常工作时，血液中的垃圾无法清除，大脑就会受到影响。肝性脑病的症状肝性脑病的症状可以轻微，也可以严重，随着病情的进展，症状会逐渐加重。常见的症状包括：1.认知障碍轻微阶段：患者可能出现注意力不集中、记忆力减退、思维混乱或判断力下降。例如，日常对话中容易忘记关键内容，处理简单问题时显得迟钝。严重阶段：患者可能完全无法理解周围发生的事情，甚至对时间、地点、人物的认知完全混乱（定向障碍）。2.情绪和行为改变轻度症状：患者可能出现情绪波动，变得易怒或抑郁。一些患者会变得冷漠，失去与人互动的兴趣。严重阶段：行为变得异常，例如语无伦次或出现幻觉，有时甚至会对周围人产生敌意。3.神经肌肉症状扑翼样震颤：这是肝性脑病的典型症状之一。患者伸出手时，会出现像鸟翅膀振动般的颤动，类似无法控制的快速抽动。步态异常：患者可能出现走路不稳、动作迟缓，甚至失去平衡能力。言语不清：患者说话时可能含糊不清，或者发音困难。4.意识障碍轻微阶段：患者可能出现白天嗜睡、夜间失眠等睡眠节律紊乱。严重阶段：患者可能进入昏迷状态，完全失去意识。这是肝性脑病最严重的表现，需要紧急救治。5.其他症状呼吸和反射异常：在重度肝性脑病中，患者可能表现出呼吸频率异常或反射减弱。体力衰竭：患者可能觉得极度疲劳，无法完成日常活动。通俗来讲：轻微症状思维模糊：难以专注或记住事情。情绪变化：可能变得过于开心或容易生气。睡眠问题：夜里睡不着，白天却昏昏欲睡。手部震颤：伸手时手抖得厉害，很难控制。显性症状讲话困难：言语含糊不清，甚至很难完成简单的对话。动作减慢：走路、拿东西变得迟缓。意识模糊：可能突然迷路，甚至不记得自己在哪。严重症状昏迷：完全失去意识。行为异常：可能说胡话或做出不合常理的动作。协调问题：走路不稳，经常摔倒。其他伴随症状，肝病引起的表现：腹部或腿部肿胀，甚至出现呼吸困难（因肺部积液）。皮肤和眼白发黄（黄疸）。手掌发红，肌肉变得非常瘦小（肌肉萎缩）。身体出现细小的红色血管（如蜘蛛状血管）。出现特殊的口臭（甜腥味）。医学上通常将肝性脑病分为五个等级，用于评估病情的轻重：0级（亚临床肝性脑病）：没有明显症状，但通过心理测试可以发现轻微认知障碍。1级：轻微的注意力不集中、情绪变化或睡眠障碍。2级：表现为混乱、嗜睡、性格改变（如过于兴奋或冷漠）、扑翼样震颤等。3级：严重的混乱、无法理解周围环境，步态不稳或行为怪异。4级：昏迷状态，对外界没有任何反应。

相较于动物蛋白（肉类、鸡蛋、牛奶等），植物蛋白含硫氨基酸的蛋氨酸和半胱氨酸少，不易诱发肝性脑病；并且植物蛋白含鸟氨酸和精氨酸较多，可通过尿素循环促进氨的清除，减轻氨中毒引发的肝性脑病。因此，肝性脑病患者进食植物蛋白更安全。对于反复发作或持久发作的肝性脑病患者可每日摄入30～40g植物蛋白，如大豆、蛋白、黑豆、豌豆、藜麦等。具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

肝性脑病患者一般主张静脉补充白蛋白，不主张进食补充蛋白，这是因为进食蛋白后容易被肠道细菌分解产生氨气，后者通过氨中毒引起或加重肝性脑病。肝性脑病患者蛋白质补充遵循以下原则：1、严重肝性脑病（3～4级）患者应禁止进食含蛋白丰富食物，只能静脉补充蛋白；2、轻微或轻度肝性脑病患者静脉补充蛋白外，不禁蛋白食物，但需注意以下几点：1）根据病情调整蛋白摄入量：开始数日应限制蛋白质，控制在20克/天，随着症状的改善，每2～3天可增加10～20克蛋白；2）优选植物蛋白；3）每天蛋白补充少补多次；4）注意通便并密切关注肝性脑病表现。具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

肝性脑病（HE）是肝功能障碍或肝硬化门体分流患者出现的神经精神异常综合征，分为隐性HE和显性HE。隐性HE一般没有明显症状或体征，主要通过神经心理学或神经生理学测试确定。而显性HE有相应的神经精神异常临床表现，主要表现在：1、认知障碍：不认人或认识错误，时间、地点回答错误，记忆力减退，计算力下降等；2、性格、行为改变：欣快、激动或淡漠少言，言语不清或胡言乱语，木僵，行为异常等；3、睡眠障碍：失眠，昼夜颠倒等；4、意识障碍：昏睡、浅昏迷（对外界刺激有反应）、深昏迷（对外界刺激无反应）等；5、扑翼样震颤可引出。患者闭眼双手平伸，可见手掌类似鸟扑动翅膀表现；6、其他神经系统体征：踝阵挛、肌张力增高、腱反射亢进等，需要专业检查。具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

肝病患者存在肝功能障碍（无论急性或慢性）或肝硬化门脉高压导致的门体分流（也包括TIPS支架术后的门体分流），在一些情况下可诱发肝性脑病。肝性脑病存在下列诱发因素：1、感染。最常见，包括腹腔、肠道、尿路和呼吸系统等感染，尤以腹腔感染最为重要；2、消化道出血。如食道胃底静脉曲张破裂出血、胃十二指肠溃疡出血、胆道出血等；3、电解质和酸碱平衡紊乱。如低血钾、低血钠、酸中毒等；4、大量放腹水；5、进食超过肝脏负担的高蛋白饮食。如肉类、豆浆、牛奶等；6、血容量不足。如休克、缺血等；7、过量使用利尿剂；8、腹泻、呕吐、便秘等消化道症状；9、地西泮（安定）等镇静助眠药物使用；10、麻醉药的使用等。了解上述肝性脑病诱因有助于预防或及时处理，具体情况可进一步咨询专业医生或门诊就诊。

肝硬化这个名词，想必我们都很熟悉。它是指由一种或多种病因导致，以肝脏弥漫性纤维化和假小叶形成、肝内外血管重建为病理特征，失代偿期以门脉高压和肝功能严重损伤为主要特征的疾病。 肝硬化带来一系列并发症，其中肝性脑病是常见及主要的一种。 肝性脑病是肝硬化所致的神经精神综合征，其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。显性肝性脑病的发生率约占肝硬化患者的30-45%，一旦发作则提示患者预后不良，1年生存率为40~50%，3年生存率仅为20%。严重影响患者生活质量，给家庭带来沉重负担。 肝性脑病的发病机制尚不完全清楚，目前最主要的解释为氨中毒学说。肝硬化导致的功能障碍，使鸟氨酸循环受阻，导致氨生成尿素过程障碍，氨清除不足；此外，严重肝功能障碍时，肠道吸收蛋白质减少，并在细菌作用下生成氨，氨的产生增多，导致血氨增加。氨穿过血脑屏障，影响脑内神经递质，对神经细胞造成损害，导致脑功能障碍。 肝性脑病的诊断要点为： 1、有引起肝性脑病的诱因，常见诱因有感染、消化道出血、高蛋白饮食、便秘等。 2、严重肝病的症状体征和或门体静脉侧支循环 3、有肝性脑病各期临床表现，伴或不伴有扑翼样震颤。 4、肝功能严重损害以上四条为肝性脑病的主要诊断条件。 此外，实验室检查、影像学检查，神经心理测验和脑电图，对于明确诊断也具有不可缺少的作用。 根据患者的临床表现肝性脑病可分为4期 I期：性格改变如欣快、焦虑、抑郁，无意识动作，睡眠昼夜颠倒，可有扑翼样震颤，脑电图无明显异常。 II期：嗜睡、定向障碍、简单计数错误，行为异常，有扑翼样震颤，踝阵挛，脑电图出现异常慢波。 III期：昏睡（可唤醒），语无伦次，狂躁错乱，有扑翼样震颤，肌张力明显增强，可出现病理反射，脑电图异常。 IV期：昏迷，有或无痛觉反射，生理反射消失，不能引出扑翼样震颤，脑电图异常。 根据患者的临床表现分期，便于早期诊断，指导治疗。 HE是终末期肝病患者主要死因之一，早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键。 治疗方案包括基础治疗、防治诱发因素、减少含氮毒素的产生和吸收等。 1、基础治疗：提供足够的热量，以碳水化合物为主，不限制蛋白质的摄入，多餐多食。监测和维持电解质及酸碱平衡。 2、防治诱发因素：积极寻找及去除肝性脑病诱因，如感染、消化道出血及电解质紊乱等。治疗便秘、防止过度利尿等。 3、减少含氮毒素的产生和吸收：治疗首选乳果糖口服、鼻饲或灌肠，酸化肠内环境，减少氨的吸收，推荐剂量为15～30ml，2～3 次/天，维持每天2~3次软便。 可减少肠道菌群产氨，降低血氨。对于严重精神异常、不能配合医生诊疗者，告知风险后可使用苯二氮类镇静药控制症状。合并代谢性碱中毒的肝硬化肝性脑病患者，可使用盐酸精氨酸、谷氨酰胺等药物治疗。 此外，还需防治脑水肿、出血、休克等并发症。人工肝支持系统如血液灌流、血液滤过及析等，能降低血氨、炎症因子、胆红素等化学物质，可改善临床症状，提高存活率。难控制的反复发作HE，伴肝衰竭者，应优先考虑肝移植。 专家介绍 阚晓 山东省立三院（山东省消化病医院）肝病科副主任，副主任医师，医学硕士。 从事肝病临床工作近20年，擅长治疗各类型病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等，尤其是对慢乙肝精准抗病毒治疗积累了丰富的经验，熟练掌握肝癌的介入治疗(包括TACE、微波、射频消融术)，可进行常规胃镜检查，对肝硬化门脉高压、消化性溃疡等疾病导致的上消化道出血可行套扎、硬化、组织胶注射、止血等治疗。 兼任全国医促会门脉高压组委员，山东省消化学分会委员，山东省内镜学分会委员，山东省医师协会肝病学医师分会委员，山东中西医结合学会专业委员会委员，济南市内镜协会副主委，济南市内窥镜协会委员，中国医师协会乡村医生分会特约教授。承担山东第一医科大学传染病教学工作，发表国家级论文10余篇,1项科研成果获济南市科技进步三等奖。 出诊时间：周一至周五全天

经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是治疗门静脉高压相关并发症的介入治疗技术，其通过在肝内建立门静脉-腔静脉侧侧分流通道来降低门静脉压力，对门静脉高压相关的食管胃底静脉曲张静脉曲张破裂出血及顽固性腹水有较好的治疗效果。肝脏为肝动脉和门静脉双重供血，门静脉是由肠系膜上静脉和脾静脉在胰头后方汇合而成，提供60%-80%的肝血供，来自肠系膜上静脉富含血氨的静脉血通过门静脉入肝，在肝内血氨通过鸟氨酸循环合成尿素，TIPS术后部分血液通过分流到直接进入体循环，入肝参与鸟氨酸循环的血氨减少，从而导致血氨浓度升高，并且通过血脑屏障进入中枢神经系统，导致肝性脑病发生。肝性脑病临床表现轻者可无明显症状或仅有智力减退，重者可出现意识障碍、昏睡、甚至昏迷。文献报道TIPS术后肝性脑病的发生率有一定差异，2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》指出近50%的TIPS术后患者发生过显性肝性脑病，2019年的一项研究显示TIPS术后一年内显性肝性脑病的发生率为38%。可见TIPS术后肝性脑病的发生率并不低，尤其对于肝功能储备差的患者，分流量太小可导致治疗效果差，食管胃底静脉曲张破裂出血不能缓解或者腹水消退慢，而分流量大可导致肝性脑病的发生，常需再次手术调整分流量，有时甚至需要多次调整，导致治疗时间及费用大幅度增加，患者致依从性下降。因此预防肝性脑病的发生是TIPS治疗过程的重要环节，除了TIPS术中分流量的精确控制，规范的围手术期管理也是减少TIPS术后肝性脑病发生的关键。促进血氨的代谢、减少血氨的来源是减少TIPS术后肝性脑病的两个重要方面，门冬氨酸鸟氨酸可以增加尿素循环的底物，促进氨合成尿素，从而降低血氨浓度。血液中氨的来源主要为氨基酸脱氨及肠道吸收，肠道内氨的来源主要有两个方面：（1）肝脏合成的尿素部分经肠道黏膜泌入肠腔，肠道细菌的尿素酶将其分解CO2和氨；（2）未消化食物蛋白质也可在肠道腐败菌如类杆菌、韦荣球菌、梭菌、大肠杆菌作用下生产氨、吲哚等。高蛋白饮食是TIPS术后肝性脑病的主要诱因之一，因此TIPS术后一周内应清淡饮食，避免摄入蛋白质含量高的食物（各种肉类、鸡蛋、豆制品等），一周后蛋白质的摄入量可逐渐增加；另外，口服乳果糖可保持大便通畅，促进肠道内已摄入蛋白质排出，从而降低肝性脑病的发生率。除了限制蛋白摄入及促进排出以外，抑制肠道的产氨细菌对肝性脑病的防治也有重要作用，理想的抑制肠道产氨细菌的抗生素应该主要在肠道内起作用而对全身的影响较小。2012年FDA批准利福昔明用于肝性脑病的治疗，利福昔明作为一种抗生素主要有几个特点：（1）在胃肠道黏膜浓度高，可高达8000ug/ml，远高于常见肠道菌群的MIC90，并且几乎不被吸收入血；（2）抗菌谱广，对革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌、革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌都有抗菌活性，尤其对艰难梭菌，变形杆菌，革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌有很高抗菌活性，能有效减少产氨细菌；（3）有较好的抗炎活性，可通过保护上皮功能（如限制细菌移位）抑制肠道和全身炎症反应；（4）肠道中浓度高，不利于产生耐药菌株。以上特点使得利福昔明理论上在肝性脑病的治疗中有着独特的优势。2010年新英格兰医学杂志发表了一篇关于利福昔明在预防肝性脑病中作用的研究，共纳入299名在肝性脑病缓解期的患者，随访6个月，结果显示与安慰剂相比，利福昔明可以显著减少肝性脑病的发生率，并且能明显降低肝性脑病患者的住院风险。《中国肝性脑病诊治共识意见》也认为利福昔明可有效维持肝性脑病的长期缓解并预防复发，推荐利福昔明为治疗肝性脑病的一线用药。因此，作为近30年来FDA唯一批准的可用于治疗和预防肝性脑病的药物，利福昔明在TIPS术后肝性脑病的预防及治疗中可能会有良好的应用前景，然而，相关的设计严格的临床研究仍然较少，具体的作用效果还需要广大学者们进一步研究的证实。参考文献：[1]Kraglund F, Jepsen P, Amanavicius N, et al. Long-term effects and complications of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt: a single-centre experience. Scand J Gastroenterol. 2019; 54(7): 899-904.[2]Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1071-81.[3]中华医学会肝病学分会.肝硬化肝性脑病诊疗指南.临床肝胆病杂志，2018，34(10): 2076-2089. [4]中华医学会消化病学分会,中华医学会肝病学分会.中国肝性脑病诊治共识意见(2013年,重庆).中国医学前沿杂志(电子版), 2013, 6(2):81-93.

老于是我的患者，晚期肝癌，门静脉癌栓堵到了主干。3个多月前，我们给他做了HAIC联合靶向以及免疫治疗。他的病情稳定下来，门静脉癌栓已经退缩，肝内病灶没有出现进展。但是，上周四夜里他感到很不舒服，到了凌晨，他把女儿叫醒，他女儿问他怎么了，他已经说不出完整的话，只是着急地说，“走..."。等他女儿弄懂他的意思，带他到医院，他还能知道一大早在综合楼门口等杨医生，但是，情况越来越不好，她女儿把他带到急诊室....。我去看他的时候，他还是能认得出我。我拜托急诊科同事帮忙照顾他，初步诊断出他可能合并了肝性脑病，我让他把双手伸出来，他的手指已经没有办法伸直，但是蜷曲的中指也能看得出”扑翼样“震颤，这是典型的肝性脑病的体征。再询问家属，他近期的生活习惯，证实了”便秘“是这次病情变化的诱因。因为服用靶向药引起的腹泻，他一直在吃易蒙停，而就在这两天，出现了便秘症状，连续两天不排便....。经过急诊科同事的悉心治疗，很快他的症状出现了改善，周末两天下来，今天晚上，再问他女儿时，说已经出现了肛门排气，人的状态基本恢复了正常。慢性肝病，包括肝恶性肿瘤患者，肝功能受损的情况下，如果有一点点诱因，就容易诱发肝性脑病。便秘导致肠道内细菌产氨增多，经由血液回流到肝脏，得不到有效的降解，就会产生神经毒性，而表现出意识模糊，甚至昏迷，严重者会危及生命。这一个案例再次提醒我们，慢性肝病的患者，需要保持大便的正常，避免便秘诱发肝性脑病。