肝癌

患者男性59岁，2024年7月发现小肝癌，既往有肝硬化门脉高压脾亢，反复消化道出血及胸腹腔积液病史，既往行多次内镜下套扎治疗。因肝硬化重，手术风险大到我科寻求介入治疗。右肝小肝癌动脉期明显强化。增强CT可见脾脏增大，脾动脉增粗肝动脉相对细小，存在脾动脉盗血综合症。Dsa造影可见脾脏增大，脾动脉增粗肝动脉相对细小，存在脾动脉盗血综合症。2024-8-14行tace加脾动脉主干栓塞限流治疗。术后右肝肿瘤可见碘油沉积。2024-8-16行微波消融治疗。2024-10行脾微波消融治疗。术后复查可见肝肿瘤完全灭活，脾脏可见大片无强化灶。术后患者无再发消化道出血，无胸腔及腹腔积液，血小板白细胞基本正常，目前无明显不适，继续密切随诊。点评：小肝癌常规多采取外科手术治疗，但是此患者存在肝硬化脾亢脾动脉盗血综合症手术风险大故未选择外科手术治疗。我们2008年开始提出TACE加脾动脉主干栓塞限流序贯肝脾微波消融治疗肝癌并脾亢门脉高压的新术式，为肝癌并脾亢患者的治疗提供一个新的选择，十几年来已经让不少患者特别是无手术机会的患者得到满意的治疗效果。我们相信随着大家对这个治疗方案认识的加深，未来这个方案会被更加患者接受，有望成为小肝癌并脾亢患者的首选治疗方案。

肝癌术后的复查非常重要，通过定期复查可以及时发现肿瘤的复发或转移，评估肝功能恢复情况，从而采取相应的治疗措施，提高患者的生存率和生活质量。一、复查时间安排1.术后2周-4周：进行第一次复查，以评估手术效果和患者的恢复情况。2.术后2年内：每2-3个月复查一次。这是肿瘤复发和转移的高发期，需要密切监测。3.术后2-3年：每3-6个月复查一次。4.术后3年以上：每年复查一次，若无复发转移，可延长至每半年复查一次。5.术后5年以上：若无复发转移，可认为是临床意义上的治愈，复查时间可延长为每年一次。二、复查项目1.肿瘤标志物-甲胎蛋白（AFP）：这是最重要的血清标志物，术后应定期监测AFP水平的变化，而不是单纯与正常值对比。-其他标志物：如AFP异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA-II）等，也可用于监测。2.影像学检查-超声检查：是首选的监测手段，但对早期复发的检出效果有限。-增强CT或MRI：术后2年内每3个月复查一次，用于更准确地评估肝脏及周围组织的情况，发现微小的复发灶。-胸部CT平扫：每3个月进行一次，评估是否有肺部转移。-骨扫描或PET-CT：对于怀疑有肝外转移的患者，可进行骨扫描或PET-CT检查。3.肝功能检查-包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）、白蛋白等指标，用于评估肝脏的代谢和合成功能。4.血常规-观察白细胞、红细胞、血小板等指标，判断机体的耐受情况。5.病毒学检查-对于有病毒性肝炎史的患者，需定期复查病毒载量，评估抗病毒治疗的效果。6.凝血功能检查-评估肝脏合成功能及预后，判断是否存在门静脉血栓等并发症。三、复查前的准备1.空腹：肝功能检查前需保持空腹8-12小时。2.饮食：检查前一晚避免饮酒，不吃辛辣、油腻食物。3.休息：检查前一晚保证充足睡眠，避免熬夜。4.携带资料：准备好上次的检查报告、正在服用的药物清单、身份证、医保卡、就诊卡等。四、注意事项1.依从性：术后定期复查是预防复发的关键，患者需严格遵循医生的复查计划。2.个体化：每位患者的具体复查方案应根据病情、治疗反应及医生建议进行调整。3.生活方式：养成健康的生活习惯，远离烟酒，注意健康饮食，均衡营养，规律作息和运动，并保持积极乐观的心态。

在所有癌症标志物中，第一特异的就是甲胎蛋白，其次要数男性的前列腺特异性抗原。一、甲胎蛋白是什么？甲胎蛋白——甲种胎儿球蛋白，在三维结构上呈球形，所以是“球蛋白”。它显然是来自胎儿，由胎儿肝细胞和卵黄囊所分泌。在胎儿，它有正常生理功能，比如体内物质运输等。但在成人已经失去意义，所以成人血液中的含量很低。血液正常值的上限是20微克/升，绝非7、8、9！二、甲胎蛋白高了，就一定是肝癌吗？显然不一定。以下非肝癌会出现甲胎蛋白升高，甚至很高：第一，孕妇，一般就在100左右，一般不会超过300，孕后期最高，生产后迅速下降到正常值。很显然，新生儿血液中的甲胎蛋白也是高的。第二，生殖腺肿瘤，如男性的睾丸癌、女性的卵巢癌，还有恶性畸胎瘤。第三、爆发性肝炎，或者称重型肝炎。包括急性、亚急性、慢加急性肝炎，肝细胞突然大量破坏，然后肝细胞开始再生，再生的肝细胞显然“不成熟”，幼小如胎儿肝细胞，所以会分泌甲胎蛋白，有时高到超过1000，我们医生在排除肝脏占位后会很淡定。第四，胃肠道炎症、长期服用肝毒性药物、酗酒等，也会导致甲胎蛋白轻度升高，但一定是轻度升高。三、确诊肝癌了，甲胎蛋白就一定升高吗？这是对“二”的补充。肝脏是由肝细胞、胆管上皮细胞和三套血管组成的。其他癌症也可能入驻肝脏。所以有以下三种情况：第一，所谓原发性肝癌，实际上包括肝细胞肝癌、胆管细胞癌，只有在原发性肝细胞癌，肝细胞变得幼稚化，如同胎儿的肝细胞了，才会产生甲胎蛋白。第二，胆管细胞也会癌变，大概不到20%，原发性肝细胞癌占80%以上。胆管细胞癌，起源于各级胆管的上皮细胞，与肝细胞不是同一个祖宗，没有产生甲胎蛋白的能力，所以癌变后甲胎蛋白不会升高。提请注意：胆管癌要比肝细胞癌的恶性程度高很多倍，务必早发现、早诊断、早治疗。第三，继发性肝癌。虽然也被冠以“肝癌”二字，但是它属于寄生性的癌症，是由其他器官的癌症转移到肝脏的，肝脏是无辜受害者，所以是“既然”。最常见的是结直肠癌。临床上不少直结肠癌病人，往往是先发现“肝癌”，然后才弄清楚了是直结肠癌。肝脏周围器官如胃和胰腺癌，也很容易转移到肝脏。又得提醒注意：是凡远处器官转移癌，一定是晚期癌症。

溶瘤病毒（oncolyticvirus，OV）是一类天然或经基因改造的病毒，能选择性地感染并杀伤肿瘤细胞，对正常细胞损伤较小。与传统免疫治疗比，具有靶向性好、杀伤肿瘤途径多、可基因编辑方向多样等优势。2025年1月发表在《细胞》上的NDV-GT研究则展现了中国科学家的惊人创造力。NDV-GT的作用机制堪称“三重杀手锏“：①首先是通过直接溶瘤作用，病毒在肿瘤内大量复制，引发细胞凋亡；②诱发血管栓塞，受损的肿瘤血管释放血小板活化因子(PAF)，形成血栓切断肿瘤血供；③激活免疫系统，抗Gal抗体与αGal结合，触发补体风暴直接溶解肿瘤细胞，同时激活T细胞和NK细胞等免疫效应细胞。在临床前研究中，NDV-GT展现出惊人的效果。食蟹猴原发性肝癌模型（与人类肝癌高度相似）实验显示，NDV-GT治疗组（5只）在12周后肿瘤完全消失，生存率达到100%，而对照组平均仅存活4个月。基于动物实验的成功，团队开展了针对多种晚期癌症的临床试验。在23名参与试验的患者（包括肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、食管癌、直肠癌和乳腺癌等多种类型）中，20名可评估患者的结果显示疾病控制率(DCR)高达90%，其中1例完全缓解(CR)，6例部分缓解(PR)，11例病情稳定(SD)。安全性方面：大多数患者仅出现1-2级不良事件(AE)，无严重副作用或明显的免疫中和抗体生成。这一技术具有“见效快、低毒性、成本效益高“的特点，真正实现了“让老百姓治得起病“的目标。这两项突破性研究代表了中国在溶瘤病毒领域的全球领先地位，不仅为癌症治疗提供了全新思路，更让“用病毒治愈癌症“从科幻走进现实。近期，全球顶级期刊Nature正式发表了一项溶瘤病毒VG161的临床研究数据。这项研究首次证实了溶瘤病毒VG161在晚期肝细胞癌（HCC）中的临床潜力，为难治性肝细胞癌困境带来“破冰”曙光。该研究旨在评估溶瘤病毒VG161在难治性肝细胞癌患者中的安全性、药代动力学及初步疗效。结果显示：在37例可评估的患者中，疾病控制率（DCR）为64.86%（24/37例病情稳定）；客观缓解率（ORR）为18.92%（7/37例肿瘤显著缩小）；中位无进展生存期（mPFS）为2.9个月，总生存期（mOS）为12.4个月。对于既往接受免疫检查点抑制剂治疗失败大于3个月的患者效果更佳，中位总生存期翻倍（17.3个月vs.7.4个月）。此外，该研究还发现，非注射区病灶的坏死和缩小程度优于注射区病灶，这提示了VG161可能通过激活全身免疫产生“远隔效应”。溶瘤病毒VG161优势：1.免疫荒漠变绿洲：溶瘤病毒治疗后肿瘤内杀伤性T细胞增加了5倍；2.“远攻”优于“近战”：非注射区病灶的免疫反应更活跃，肿瘤的坏死和缩小程度优于注射区病灶；3.耐药逆转机制：重塑免疫微环境，使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”。临床试验入组患者中，77%为乙肝相关肝癌。本研究还证实，抗乙肝病毒药物不影响VG161的疗效，这为中国肝癌患者提供了重要的治疗选择，更为解决肿瘤耐药性问题开辟了新途径。除了上述研究外，溶瘤病毒药物YH01注射液也传来喜讯。近日，天津医科大学附属第二医院临床试验中心传来消息，由映辉医药自主研发的溶瘤病毒药物YH01注射液，在Ⅱ期临床试验中取得里程碑进展：首例入组的69岁高危膀胱癌患者经治疗后评估达CR（完全缓解），肿瘤病灶完全消失。目前该研究仍在进行中项目名称：YH01注射液膀胱灌注用于卡介苗（BCG）灌注治疗无效或失败的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的多中心的Ⅱ期临床试验。适应症：非肌层浸润性膀胱癌简单入排标准①首次给药前8周内经临床膀胱镜检、尿液细胞学和病理组织学确诊为中危或高危非肌层浸润性膀胱癌（包括高级别Ta，任何T1或CIS）患者；②TURBT手术（经尿道膀胱肿瘤切除术）后至少一个疗程的卡介苗（BCG）灌注治疗失败（包括难治、无反应及不耐受）或治疗后复发，且不适合或不愿接受根治性膀胱切除术。③首次给药2个月前至首次给药2周前（-60天至14天）接受了TURBT（必要时可行二次切除），且所有肿瘤均不可见。截止到目前全球已批准上市的溶瘤病毒包括：Latima公司开发的ECHO-7（商品名：Rigvir）用于治疗黑色素瘤；H101（柯瑞）在中国获得批准，用于治疗鼻咽癌和头颈部癌；T-VEC（商品名：Imlygic）在美国获得批准，用于治疗黑色素瘤，随后该产品在欧盟也获得批准；Delytact在日本获批，用于治疗恶性胶质瘤。同时，近年来我国批准的用于各类恶性肿瘤临床试验的溶瘤病毒产品数量也迅速增加。溶瘤病毒获批情况近日，TheLancetOncology发表LOKON001研究结果，显示LOAd703（溶瘤病毒）联合白蛋白结合型紫杉醇（NAB-P）+吉西他滨治疗晚期胰腺导管癌安全可行。该研究是一项非随机、1/2期研究，纳入了2016年至2019年年龄在18岁及以上既往接受过治疗或未经治疗的不可切除或转移性胰腺导管癌患者21例，均接受标准28天NAB-P（125mg/m2）+吉西他滨（1000mg/m2，最多12个周期）+LOAd703（每2周1次）。21例患者接受500μL的LOAd703，分别每次注射5×1010（剂量1，3例）、1×1011（剂量2，4例）或5×1011（剂量3，14例）的病毒颗粒到胰腺肿瘤或转移灶中，共注射6次。主要研究终点为至少接受过1剂LOAd703患者的安全性和治疗后免疫应答情况。在2016年12月2日至2019年10月17日期间，21名患者的安全性可评估。中位随访时间为6个月(IQR4-10)，数据截止日期为2023年1月5日。LOAd703最常见的不良事件是发热(21例患者中14例[67%])、疲劳(8例[38%])、发冷(7例[33%])和肝酶升高(5例[24%]、4例[19%]、4例[19%])，除了在剂量3时出现短暂的3级转氨酶升高外，所有不良事件均为1-2级。没有达到最大耐受剂量，因此确定剂量3是nab-紫杉醇加吉西他滨联合使用时评价最高的安全剂量。在16例可进行T细胞检测的患者中，15例(94%)注射LOAd703后CD8+效应记忆细胞和腺病毒特异性T细胞的比例增加。18例可评估活动性的患者中有8例(44%，95%CI25-66)有客观反应。研究初步结论LOAd703联合nab-紫杉醇+吉西他滨治疗晚期胰腺导管腺癌是可行且安全的。为了建立这种新的化学免疫治疗方法，LOKON001的第2组正在进行中，该组结合了LOAd703、nab-紫杉醇加吉西他滨和atezolizumab。2022年，一项研究溶瘤病毒pelareorep与PD-L1抑制剂和化疗的组合疗法作为一线治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的1/2期临床试验结果显示，该联合疗法在晚期/转移性胰腺导管癌患者中的客观缓解率（ORR）达到70%，几乎为历史对照试验中平均客观缓解率（25%）的三倍。除胰腺癌以外，溶瘤病毒在其他实体瘤方面也取得了良好的疗效。黑色素瘤T-VEC的首个人体1期临床试验旨在评估其安全性，并确定给药方案。30名标准治疗后疾病进展的乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌或结直肠癌患者被纳入研究，T-VEC总体耐受性良好。1～2级疲劳、恶心、发热、寒战和注射部位疼痛是最常报告的不良反应。试验确定的有效治疗方案为先给予患者初始剂量106PFU/ml，3周后提升剂量至108PFU/ml，每两周一次，所有病灶单次注射总剂量不得超过4ml。一项开放标签的2期多中心临床试验纳入50例不可切除晚期黑色素瘤患者，主要终点为客观缓解率（ORR）。ORR为26%，完全缓解（CR）率为16%，部分缓解（PR）率为10%。OPTiM是一项随机、开放标签、3期临床试验，共纳入436例ⅢB/C～Ⅳ期黑色素瘤患者，比较T-VEC与GM-CSF的疗效，主要终点为持续缓解率（DRR）。初步分析表明T-VEC达到主要终点，DRR显著改善（16.3%vs.2.1%；P＜0.001）。T-VEC组ORR为26.4%，GM-CSF组为5.7%。同时，T-VEC相比于GM-CSF显著延长患者至治疗失败时间（TTF），T-VEC组和GM-CSF组中位TTF分别为8.2个月和2.9个月（HR，0.42；95%CI，0.32～0.54）。两组中位OS分别为23.3个月和18.9个月（HR，0.79；95%CI，0.62～1.00）。与之前的研究结果类似，T-VEC显示出可耐受的安全性。基于OPTiM结果，T-VEC于2015年被FDA批准用于晚期黑色素瘤患者治疗，随后在澳大利亚和以色列也获得类似批准。但是T-VEC在欧洲获批用于Ⅲ～ⅣM1a期患者，因为该亚组患者DRR和ORR获益更为显著。胶质瘤2018年，NEJM发表了美国杜克大学利用改造的脊髓灰质炎病毒（PVSRIPO）进行的成人复发性胶质瘤OV治疗的2期临床试验，其结果表明21%的患者在治疗后生存时间超过24个月，并出现了生存期平台现象，提示这部分患者有可能长期生存。该研究展现了OV治疗在成人恶性胶质瘤的良好应用前景。2021年，NEJM发表OV治疗儿童高级别胶质瘤患者的研究结果。研究人员通过对1型单纯疱疹病毒（HSV-1）进行遗传改造以去除其神经毒性和在正常细胞中的复制能力，提高了治疗安全性。该研究采用“3+3”的1期临床试验设计，共入组12例复发幕上高级别胶质瘤（10例胶质母细胞瘤，1例间变星型细胞瘤和1例高级别胶质瘤），均为IDH野生型和难治型病例（至少两次治疗失败）。结果显示：治疗具有较高的安全性，治疗相关不良反应轻微，未发现治疗相关的3~4级不良反应或病毒在体内复制征象；患者接受治疗后的中位生存时间为12.2月，明显长于历史对照组的5.6个月，提示该治疗可能具有良好的治疗效果。膀胱癌目前，多种OV治疗卡介苗难治性NMIBC的临床研究正在开展。CG0070是一种基于腺病毒血清型的OV，编码GM-CSF，已经在一项1/2期试验中进行了评估。结果显示，接受一次或多次膀胱内灌注的35例患者中，完全缓解率为48.6%，中位缓解时间为10.4个月。2期试验纳入45例卡介苗难治性NMIBC患者，CG0070的6个月完全缓解率达47%。CG0070的耐受性良好；最常报告的治疗相关不良事件包括膀胱痉挛、血尿和排尿困难。尿路感染是最常见的治疗相关感染性事件（16%），其他可能与OV相关的事件包括流感样症状和疲劳。目前，CG0070联合帕博利珠单抗治疗类似患者的试验正在进行中，期中分析报告了很有前景的结果（NCT04387461）。nadofaragenefiradenovec是一种复制缺陷的、非溶瘤腺病毒，能够将基因传至尿路上皮细胞，特别是编码人类IFNA2B基因的cDNA。多中心3期试验纳入157例患者，单次膀胱内灌注nadofaragenefiradenovec。在没有高级别复发的情况下，允许在3、6和9个月内重复用药，主要终点是在任何时候原位癌（有或没有高级别Ta或T1肿瘤）患者的完全缓解。总体而言，53.4%的患者在第一次用药后3个月内获得完全缓解，45.5%的患者在12个月内保持缓解。最常见的3级不良事件是两名患者的尿急（1%）。基于这些数据，美国食品药品管理局批准nadofaragenefiradenovec膀胱内灌注治疗卡介苗无反应的NMIBC。三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性较强的乳腺癌类型，与其他预后良好的乳腺癌类型不同，三阴性乳腺癌极易发生远处转移及复发，5年生存率较低（三阴性乳腺癌为77%，乳腺癌整体为90%）。2023年，发表在Nature的研究指出，溶瘤病毒疗法在三阴性乳腺癌新辅助治疗领域也有着出色的表现。37名三阴性乳腺癌患者在手术前接受T-VEC溶瘤病毒联合标准化疗，治疗后使用残余肿瘤负荷（RCB）来评估治疗效果，揭示溶瘤病毒疗法提高了乳腺癌的完全切除率，近90%的患者在手术进行后的两年没有疾病复发，45.9%的患者（17/37）在治疗后获得完全缓解（肿瘤中没有发现存活的癌细胞）。与此形成鲜明对比的是，仅化疗的患者在手术进行后的两年没有疾病复发的概率仅约60%。

”双艾组合“是艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）和艾坦（阿帕替尼）的简称。卡瑞利珠单抗是PD-1抗体，是一种免疫治疗，一般每2-3周静脉滴注一次，每次200mg；阿帕替尼是一个口服药，饭后半小时左右服用，每天1次，每次1粒（250mg）。CARES-310研究是双艾组合用于晚期肝癌一线治疗的关键注册研究。在这项研究中，与第一代靶向药索拉非尼相比，双艾组合显著延长了病人的生存期（中位生存期从15.2月延长到了23.8月，患者死亡风险下降36%），推迟了肿瘤进展（中位无进展生存期从3.7月延长到了5.6月，风险下降46%），提高了治疗有效率（从5.9%提高到了26.8%）。基于这项研究，双艾组合目前已获批用于不可切除肝癌的一线治疗，并被国家卫健委和中国临床肿瘤学会等指南推荐。近期欧洲肿瘤内科学会（ESMO）也推荐了这一来自于中国的治疗方案。另外，艾瑞卡和艾坦也已经分别获批作为晚期肝癌的二线治疗。因此，这两个药物有肝癌一线和二线治疗的适应证，在临床上被广泛使用。作为一种抗肿瘤治疗，双艾组合存在一些副作用的。病人和家属如果提前了解到药物的常见副作用，在碰上不舒服的症状时，可以减少惊慌，帮助医生一起处理。高血压。这是最常见的副作用。因为高血压比较隐蔽，血压升高时病人可能没什么不舒服，所以需要经常测量血压，避免血压急剧升高，造成脑出血等严重的后果。我们要求病人每天至少测量两次血压。这点比较容易做到，买一个家用的电子血压计就行。如果血压升高，及时咨询经治医生或者附近医院就诊，开一些降压药吃起来，这个副作用控制起来不难。手脚皮肤破损。症状较轻的病人只有手脚蜕皮，但也有部分病人皮损范围较大，且疼痛得厉害，甚至影响双脚行走和用手拿东西。如果出现了手脚皮肤的皮损，可以到药店买尿素软膏自行涂抹，帮助减轻症状。如果效果不好，且症状加重，只有将阿帕替尼减量甚至停药。腹泻。每天大便不超过5次，并且排便量不大，一般不需要处理。如果排便量太大并且次数太多，需要干预，口服易蒙停或者黄连素就可以解决。但少数时候是免疫性肠炎引起的腹泻，那治疗起来比较困难，需要求助于有经验的专科医生。皮肤毛细血管增生。艾瑞卡会导致皮肤表面出现血管瘤样的表现，全身各处的皮肤都可能出现。多数情况下不影响生活质量，但严重时，血管瘤可能会被蹭破，导致出血和感染。在跟艾坦联用时，毛细血管增生的发生率往往会比较低，但还是时有发生。牙龈红肿甚至出血。一些病人在用药期间会牙龈红肿得厉害，出现牙疼，症状较重时甚至影响吃饭。一些病人一觉睡醒，嘴里都是血腥味。经常使用漱口水漱口，保持口腔清洁，避免牙龈感染，有一些帮助。声音嘶哑。有些病人用药后声音会变得嘶哑，严重的病人甚至说不出话来，症状比较轻的病人会觉得嗓子里有口痰吐不出来。可以使用一些咽喉含片或者咀嚼口香糖，帮助减轻嗓子的炎症。肺炎。治疗过程中可能会出现胸闷、气急的症状，需要做一个胸部CT，排除是不是有免疫相关性肺炎。如果疑似出现了这个副作用的话，需要求助有经验的专科医生。皮疹。不少病人有皮肤瘙痒，或者原来就有的皮肤病加重了。大部分病人的皮炎都不太重，也不影响用药，但是少部分病人会进展成严重的大疱性皮炎等严重并发症。还有一些副作用比较隐蔽，需要通过化验检查主动发现：蛋白尿。如果用药期间出现双脚水肿，抽血查肝功能提示白蛋白很低，这时候需要排除蛋白尿引起的低蛋白血症。诊断起来不困难，做一个尿常规检查就可以了，必要时做一下“24小时尿蛋白”的定量检查。肝功能不全（肝炎）。肝炎不严重时病人一般没什么不舒服，或者只有厌食、厌油等症状，主要表现还是肝功能化验时转氨酶或胆红素的升高。肝炎也可以进展到很严重的地步。每次在治疗前，我们都要求病人化验肝功能，确定了肝功能没问题，才能继续用药。因为不少肝癌病人因为肿瘤较大，肝功能已经受到了影响，所以到底肝功能不正常是药物引起的，还是肿瘤或者肝炎肝硬化引起的，鉴别起来有些困难，需要求助经治医生或者其他有经验的医生。白细胞、血小板降低。病人使用药物期间，白细胞和血小板降低比较常见，需要定期验血查血常规。心肌炎。这个副作用的发生率非常低，但一旦发生，后果非常严重。跟其他副作用一样，心肌炎早期病人没有什么不舒服，等出现了胸闷、心慌、气急等症状，治疗起来就非常麻烦了。我们要求病人每次治疗之前都做“心肌酶谱”的检查，一旦出现了心肌炎的早期表现，及时停药、及早使用激素治疗。文献报道，心肌炎的死亡率甚至达到了近一半。甲状腺功能减退或激素水平降低。部分病人在用药一个月以后觉得全身乏力，干什么事情都觉得没劲，而且食欲也明显下降。这时候有必要抽血查甲状腺功能和皮质醇水平。这个副作用并不可怕，口服优甲乐或者可的松补充就行了。但更多的病人全身没劲或者食欲下降跟甲状腺功能减退没有关系。还有一些非特异的症状，很难说跟用药相关，例如全身没劲、恶心、胃口下降等等，如果症状比较重的话，也要告诉医生，请医生帮忙判断是药物的副作用，还是肿瘤引起的。整体而言，与传统的化疗相比，双艾组合的靶免治疗的副作用要少很多。但是我们仍然不能掉以轻心，需要遵循医生制定的定期检查方案，每次抽血时不要嫌麻烦。如果出现了一些不舒服的症状，也及早告诉医生，请医生来帮忙判断。早期发现、早期干预是副作用治疗的关键。另外，这两种药物的疗效和副作用在每次用药后都会持续一段时间，即使已经停药一两个月了，还有可能出现这些副作用，所以需要做好长期的监测。参考资料：QinS,etal.Lancet2023,DOI:10.1016/S0140-6736(23)00961-3VogelA,etal.ASCO202490PVogelA,etal.AnnOncol2025,DOI:10.1016/j.annonc.2025.02.006

微小肝癌的腹腔镜微创切除（1）传统技术不能抛，微小肝癌无处逃。恶性肿瘤发现越早，治疗效果越好，肝癌也不例外，肝癌曾经被称为癌王，就是因为发现的时候大多数是中晚期。最近随着彩超，CT，磁共振等，设备的普及和技术提高，小肝癌，甚至几个毫米的微小肝癌，也可以备早期发现。手术切除是唯一可能治愈的手段，但是对微小肝癌的手术，困难在于找到他。很多高科技应用于临床带来很大的帮助（后边案例来说明），但是在没有条件的医院就需要，对肝脏解剖的充分理解，对体位变化后肿瘤位置的准确判断，来手术，才能准确完整切除。这患者是我同事的弟弟偶尔做磁共振发现了6个毫米的小肝癌，但是在布满肝硬化结节的肝脏找到他不容易，只有利用表面解剖标志，完整切除微小肝癌所在的S6段肝脏，才能不会遗漏。切下来后，把肝脏组织，横七竖八反复切开，基本上只剩下三毫米一片一片的才找到这个微小肝癌，就是说在体外还这么难找，如果没有娴熟的解剖学技术和精准判断，大概率是会切错的。图一，磁共振模糊看到微小肝癌（圈内发白的）图二，切除的标本缝线处，可见反复切开才找到

最近几年，肝细胞癌（HCC）系统治疗取得了巨大进步，这也推动了肝癌指南的更新。近期，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）也更新了肝癌诊疗指南，全称是《Hepatocellularcarcinoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinefordiagnosis,treatmentandfollow-up》（ESMO肝细胞癌诊断、治疗和随访临床实践指南）。虽然我们的临床实践与欧洲并不完全相同，但不少观点值得借鉴。这里将该指南的推荐意见做了罗列，并将一些重要观点使用粗体字标注，另外增加了一些个人评论。发病率和流行病学考虑到肝癌发病与慢性肝病相关，推荐婴儿在出生时普遍接种乙肝疫苗[II,A]。乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)感染者应尽早抗病毒治疗[III,A]。所有伴有活动性HBV感染的肝癌患者均推荐抗病毒治疗[II,A]。对合并活动性HCV感染的肝癌患者，通常推荐接受直接抗病毒药的治疗，但时机应个体化[IV,B]。前阵子，一些回顾性研究提示，在肝癌根治术后马上开始抗HCV治疗，可能会增加肝癌的复发率，但该观点存在很多争议。筛查如果肝功能和合并症允许抗肿瘤治疗，建议对所有肝硬化患者进行HCC监测，无论其病因如何[II,A]。言下之意，如果肝功能失代偿了，即使诊断了肝癌也无法抗肿瘤治疗。对于这样的患者，肝癌筛查的意义不太大。但个人觉得，这部分病人如果诊断了肝癌，可以增加肝移植优先性，因此还是有必要进行定期肝癌筛查的。建议对HCC风险评分（例如PAGE-B评分系统）中、高风险的乙肝患者在开始抗病毒治疗时，进行HCC监测[II,A]。HCC监测应包括每半年一次肝脏超声检查（如果可行，也可以CT或磁共振检查），联合或不联合甲胎蛋白（AFP）检查[II,A]。液体活检和循环肿瘤DNA分析目前不推荐用于HCC监测[IV,D]。诊断、病理学和分子生物学诊断HCC的诊断应包括病史、体检、实验室、影像学和组织学检查[III,A]。HCC的诊断应基于组织学检查和/或增强影像检查（包括增强CT、增强MRI和超声造影）[III,A]。对于HCC高风险患者，通过CT或MRI进行诊断时，可以结合肿瘤大小、非边缘动脉期强化、外周廓清、包膜强化和肿瘤外形等影像学特征[IV,B]。对于HCC高风险患者，通过超声造影（CEUS）进行诊断时，可以结合非边缘动脉期强化和延迟（＞60秒）且轻度廓清等影像学特征[IV,B]。病理学对于没有肝硬化、低风险或没有已知HCC风险因素的患者，建议进行组织病理学确认（通过从肝脏或转移灶获取组织活检）进行诊断[IV,A]。晚期HCC患者开始系统治疗前建议进行组织病理学诊断[III,A]。这是非常重要的改变。对于肝细胞-肝内胆管混合型肝癌，应进行基因检测[IV,A]。这点跟肝内胆管癌的推荐保持一致了。为促进生物标志物研究，建议对参加临床试验的所有患者进行肿瘤活检[IV,A].同上，这也是非常重要的改变。事实上，已经有不少临床试验做这样的要求了。但可惜的是，穿刺活检仍然不能充分排除混合型肝癌或者碰撞癌的可能。除了罕见的家族性HCC病例或在遗传咨询后怀疑有遗传性肝病的情况[IV,B]，不常规推荐在诊断时进行系统的种系遗传检测[IV,D]。不推荐液体活检和ctDNA分析用于HCC的常规临床诊断[IV,D]。分期和风险评估建议进行HCC分期以优化治疗方案，应包括肿瘤范围、肝功能、门脉高压、AFP和PS评分[III,A]。不推荐FDG-PET作为常规分期方式[III,D]，但在某些情况下可能适合进一步评估CT或MRI上的发现[IV,C]。近期，一项来自于法国的前瞻性研究进一步证实了这个观点。增加PET/CT检查可以改变部分肝癌病人的肿瘤分期，但只有2%的病人的治疗方案在增加PET/CT检查后会发生改变，因此可以认为，PET/CT检查用于肝细胞癌的分期价值比较有限。应通过Child-Pugh和/或ALBI评分系统评估肝功能[III,A]。MELD-Na应用于确定接受肝移植排队时的优先级[IV,A]。应根据BavenoVII标准，通过间接测量或通过经颈静脉途径以侵入性方式评估门静脉高压[III,A]。推荐使用BCLC分期系统来预测患者预后和确定治疗方案[IV,A]。下图是使用BCLC分期系统来决定治疗策略：早期（BCLC0和A期）和中期（B期）肝癌的治疗强烈建议对早期和中期肝癌患者进行多学科团队(MDT)管理[II,A]。肝切除对于单个肿瘤＞2厘米且无门静脉高压的患者（BCLC0-A期），建议进行肝切除[II,A]。建议对Child-PughA级肝功能且无明显门静脉高压或其他禁忌症的患者进行肝切除[III,A]对于稳定的Child-PughB级肝功能和/或轻度门静脉高压的患者，可以考虑进行肝切除，但要仔细评估肝功能失代偿的风险[III,B]。对于不适合介入治疗的中期肝癌(BCLCB期)，手术切除可以作为可选择的治疗[II,A]。对于合并肝硬化的肝癌患者，手术建议采用微创切除术[III,A]。对于极早期肝癌（BCLC0）（单发肿瘤，直径不超过2cm），推荐使用微波消融（MWA）或射频消融（RFA）[II,A]。对于早期肝癌（BCLCA）中，MWA或RFA可以作为手术切除的替代方案[II,A]。切除或消融的选择应考虑技术限制，并应由MDT讨论[III,A]。对于不适合手术切除或作为肝移植（OLT）桥接治疗，可推荐使用MWA或RFA治疗直径3-5厘米的孤立性肿瘤或多灶性疾病（≤3枚肿瘤，且直径≤3厘米）（BCLCA期）[II,B]。辅助治疗不建议在手术切除或消融后使用靶向治疗或基于免疫治疗的联合治疗作为术后辅助治疗[I,E]。随着IMbrave050研究进一步随访后RFS获益无法维持，药物治疗作为肝癌术后辅助治疗，又回到了无药可推荐的状态。肝移植后不建议进行辅助治疗[IV,E]。肝移植当预计复发率＜10%且5年生存率达到70%时，建议对符合米兰标准的患者进行肝移植[II,A]。对于超出米兰标准的肝癌患者，也可以考虑使用UCSF标准来选择肝移植的受者[III,B]。在预期5年生存率＞50%的患者中，肝移植的推荐度优于局部治疗[II,B]。当预计肝移植等待时间较长（＞3个月）时，可以为患者提供局部高剂量近距离放射治疗、立体定向放疗（SBRT）、肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉放疗栓塞（TARE）或热消融作为肝移植的桥接治疗[III,B]。在等待肝移植的小肿瘤患者，TARE的推荐度高于TACE[II,A]。对于接受了全身治疗（包括免疫治疗）且肿瘤情况符合移植条件的患者，可考虑肝移植，尽管末次用药的时间离肝移植越近，急性排斥反应的风险越大[IV,C]。不建议肝癌肝移植的患者常规转换为mTOR抑制剂[I,D]。肝移植术后1年以上发生的孤立性转移的患者，建议进行手术切除[IV,A]。也可以根据转移灶的大小和位置推荐局部治疗[IV,B]。肝移植后发生多灶性复发或转移的患者，可以推荐小分子靶向药物（TKI）作为一线全身治疗[IV,B].对于AFP≥400ng/ml的患者，可以考虑在TKI后使用雷莫西尤单抗[IV,B;仅欧洲药品管理局(EMA)和食品和美国药监局(FDA)批准索拉非尼一线治疗后使用]。放疗在早期HCC中，对于不适合消融或在消融后复发的肿瘤（BCLCA期），可以考虑使用SBRT、质子治疗和高剂量近距离放疗作为热消融的替代方案[II,B]。血管内治疗对于单发的直径≤8厘米的肿瘤，如果不适合手术切除，选择性或节段性TARE可以作为一种替代选择（BCLCA期）[III,B]。对于中期HCC（BCLCB期），推荐使用药物洗脱微球（DEB）-TACE或传统的碘油TACE，DEB-TACE可以最大限度地减少化疗的全身副作用[I,B]。在中期肝细胞癌(BCLCB期)中，TARE[II,B]或单纯栓塞[II,C]可被视为TACE的替代治疗。在中期肝细胞癌(BCLCB期)患者中，可考虑使用TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗或TACE联合帕博利珠单抗和仑伐替尼的联合治疗，但这些联合治疗的长期获益尚不确定[I,C；未经EMA或FDA批准]。还是要等待LEAP-012和EMERALD-1研究长期随访后看OS的获益情况，才能最终确定中期肝癌是否需要在TACE的基础上增加系统治疗。不推荐TACE与TKI联用[I,E]。如果在第二次TACE治疗后未达到实质性的肿瘤坏死，应停止TACE治疗[III,A]。在临床试验之外，不能推荐基于未知预测价值的预后评分算法来选择患者进行首次或重复TACE[III,D]。没有接受up-to-7或6-and-12等标准来分层预测TACE治疗疗效，有些意外。应使用改良的RECIST(mRECIST)标准来评估中期肝癌局部治疗的疗效[III,A]。下图是不可切除/晚期肝癌的系统治疗策略：晚期肝癌的治疗一线系统治疗对于肝功能良好且ECOGPS0-1分的患者（BCLCB-C期）：建议使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）[I,A；ESMO临床获益量表(ESMO-MCBS)v1.1评分：5]或度伐利尤单抗联合曲美木单抗（STRIDE方案）[I,A；ESMO-MCBSv1.1评分：5]。对于门静脉高压的患者，强烈建议在开始使用T+A方案之前进行静脉曲张筛查[IV,A]。可以推荐卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合）[I,B；未经EMA或FDA批准]或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）[I,B；未经EMA或FDA批准]。对免疫联合疗法有禁忌的患者，应考虑使用度伐利尤单抗[I,A；ESMO-MCBSv1.1评分：4；EMA批准，未获FDA批准]或替雷利珠单抗[I,A；未经EMA或FDA批准]单药治疗。对免疫治疗有禁忌症的患者，建议使用仑伐替尼[I,A；通过ESMO-MCBSv1.1确定了与索拉非尼的非劣效性]或索拉非尼[I,A；ESMO-MCBSv1.1评分：3]。国内药厂开发双艾组合和替雷利珠单抗开展了全球多中心的临床试验，终于获得了欧洲指南的认可。对于肝功能不佳和/或ECOGPS≥2分的患者（BCLCD期），建议采取最佳支持治疗，包括SBRT治疗疼痛[III,A]。二线系统治疗接受了至少一种系统疗法后进展且肝功能良好且ECOGPS0-1分的患者：应考虑使用瑞戈非尼[I,A；ESMO-MCBSv1.1评分：4；EMA和FDA批准用于一线索拉非尼治疗后]或卡博替尼[I,A；ESMO-MCBSv1.1评分：3；EMA和FDA批准用于一线索拉非尼治疗后]。对于AFP≥400ng/ml的患者，可以考虑使用雷莫西尤单抗[I,B；ESMO-MCBSv1.1评分：1；EMA和FDA批准用于一线索拉非尼治疗后]。在一线仑伐替尼治疗后，应考虑使用索拉非尼[IV,A；ESMO-MCBSv1.1评分：3]。在一线免疫治疗后，应考虑使用仑伐替尼[IV,A；未经EMA或FDA批准用于二线使用]。在一线免疫治疗后，可考虑使用索拉非尼[IV,B；ESMO-MCBSv1.1评分：3]。化疗全身化疗尚未在随机试验中显示出对生存的改善，因此不建议使用[II,D]。治疗顺序建议在免疫联合治疗或仑伐替尼后按顺序使用已获批上市的药物[III,A]。放疗外放射治疗（EBRT）可应用于治疗骨转移引起的疼痛[III,A]或因HCC负荷高引起的肝脏疼痛[II,A]。临床试验的终点选择主要病理缓解（MPR）应作为新辅助治疗的II期研究的主要终点，OS作为次要终点[V,A]。无复发生存期（RFS）应作为新辅助治疗的III期研究的主要终点，MPR和OS作为次要终点[V,A]。RFS应作为辅助治疗的随机对照试验（RCT）的主要终点，OS作为次要终点[V,A]。OS应作为中期肝癌RCT的主要终点[V,A]。OS和无进展生存期（PFS）的共同主要终点也可以推荐，尽管不那么强烈[V,B]。OS应作为晚期肝癌RCT的主要终点，PFS作为次要终点[V,A]，不推荐作为共同主要终点[V,D]。疗效的评估和随访存活的肿瘤应使用CT或MRI进行评估，并应定义为动脉期对比剂的摄取[III,A]。mRECIST可推荐用于评估局部治疗后的缓解或进展[III,B]。在日常临床实践中，可以推荐使用mRECIST标准来评估病灶活性，以帮助治疗决策[III,B]。对于接受过根治性治疗（手术或热消融）的患者，无论是否接受过辅助治疗，随访应包括对肝脏失代偿的临床评估，并通过增强CT或增强磁共振来及早发现复发。在手术后的2年内，每3个月进行一次复查；5年之内，每半年进行一次复查[III,A]。对于接受过局部治疗和/或全身药物治疗的晚期HCC患者，随访应包括对肝脏失代偿的临床评估，并通过增强CT或增强磁共振每3-4个月进行一次肿瘤评估，以指导治疗决策[III,A]。