继发性肝癌

原创小小熊肿瘤医学论坛2024年10月11日18:37广东2人近日，首个来自欧洲20家中心的化疗联合肝移植治疗永久性不可切除的结直肠癌肝转移临床随机试验（TransMet试验）研究结果发表于《柳叶刀》（TheLancet）。结果显示：相比于单纯化疗，采用肝移植加化疗方案治疗的患者，5年生存率可达到73.2%。研究结果支持肝移植作为永久不可切除的肝转移患者治疗新选择。图1文章封面截图研究背景完全手术切除加全身化疗是治疗结直肠癌肝转移的最佳治疗方法，以获得长期生存率（5年生存率约40%）和治愈可能。然而，只有不到30%的患者被认为有初始可切除的转移，适合早期手术，而且手术的潜在治愈方法仍然很差。肿瘤降期是促进最初不可切除的结直肠肝转移患者进行二次切除的主要治疗目标。在一项大型回顾性研究中，发现化疗反应后完全切除与33%的5年生存率相关。尽管在使用双药或三药方案进行靶向治疗的3期随机对照试验中反应率很高（54−80%），但只有13-50%的患者进行了二次根治性手术。因此，全身化疗代表了大多数永久不可切除的结直肠肝转移患者的标准治疗。然而，在1980-1990年代在欧洲接受肝移植的50例结直肠肝转移患者的初步结果显示，5年生存率只有18%。由于器官稀缺和肝移植的常见适应症中生存率高，结直肠肝转移被认为是肝移植的禁忌症。尽管有国际建议，但“肝移植加化疗与单独化疗”需要在系统治疗的持续改进下进行验证。肝移植加肝转移治疗结直肠肝转移的结果应在肝移植适应症内进行评估，预计5年生存率为70−80%。最近的一项系统综述得出结论，需要从正在进行的前瞻性试验中获得进一步的证据来确定肝移植是否以及在何种程度上在肝脏手术不可切除的转移性结直肠癌中发挥作用。因此，TransMet试验（NCT02597348）开始评估肝移植加化疗与单纯化疗在永久不可切除的结直肠肝转移患者中的潜在临床益处。试验方法TransMet是一项多中心、开放标签、前瞻性、随机对照试验，在欧洲20家三级医疗中心进行。患者年龄在18-65岁之间，EasternCooperativeOncologyGroup体能评分为0-1分，不可切除的BRAF野生型结直肠癌肝转移灶，对系统性化疗（≥3个月，≤3线）有反应，且无其他部位的转移病灶的患者可参与入组。患者按区组随机分配（1:1）接受肝移植加化疗或单纯化疗。肝移植加化疗组在最后一次化疗周期后接受肝移植的时间不超过2个月。在随机分配时，肝移植加化疗组接受的化疗周期数中位数为21.0个，而单纯化疗组接受的化疗周期数中位数为17.0个，最多接受三线化疗。一线化疗期间，64/94例患者接受双药化疗，30/94例患者接受三药方案化疗；76/94例患者（80%）接受了靶向治疗。移植患者接受个性化免疫抑制治疗术后接受化疗，化疗组继续接受化疗。主要终点是分析意向治疗和符合方案人群的5年总生存率。在接受治疗的人群中评估了安全性事件。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT02597348），并且已完成招募。图2试验流程图试验结果患者基线数据在2016年2月18日至2021年7月5日期间，对157名患者进行了资格评估，63名患者被排除（图2）。在4例在原发肿瘤切除前被要求合格的患者中，3例因肝外肿瘤（n=2）或潜在可切除的结直肠肝转移（n=1）而被排除，1例在原发肿瘤切除后4个月被随机分配。因此，94例患者被纳入意向治疗人群，其中肝移植加化疗组47例，单纯化疗组47例。排除肝移植合并重大偏差的患者后，肝移植联合化疗组36例，单纯化疗组38例。两组患者在诊断时的基线疾病特征（表1）和随机分组（表2）是相似的。表1在意向治疗人群中诊断结直肠肝转移的基线特征表2：在意向治疗人群中，随机分组时的基线特征总生存期和无进展生存期在意向治疗人群中，在数据截止时，中位随访59.3个月后，报告了56例死亡。肝移植加化疗组的中位生存期未达到，化疗组的中位生存期为29.7个月。肝移植加化疗的5年总生存率为56.6%，化疗组的5年总生存率为12.6%（图3）。图3意向治疗人群总生存期肝移植加化疗组60个月预估的限制性平均生存时间为43.9个月，化疗组为31.3个月，相当于肝移植加化疗组限制性平均生存时间增加了12.6个月。在意向治疗分析中，肝移植加化疗组的3年总生存率为65.5%，化疗组的3年总生存率为38.9%。在符合方案人群中，肝移植加化疗组的5年总生存率为73.2%，化疗组为9.3%。肝移植加化疗组的中位生存期未达到，化疗组为26.6个月（图4)。图4符合方案人群的总生存期肝移植加化疗组的中位无进展生存期为17.4个月，化疗组为6.4个月，两组的3年无进展生存率为32.9%和3.9%，5年无进展生存率分别为19.9%和0%（图5)。图5符合方案人群的无进展生存期在符合方案分析的36例接受移植的患者中，26例（72%）出现肝脏（1例4%）、肺(14例54%）、淋巴结（3例12%）、其他部位（5例19%）或多个部位（3例12%）的孤立性复发。这26例患者中有19例（73%）接受了化疗。12例（46%）患者进行了具有治疗目的的手术或局部消融。肝移植加化疗组患者首次复发均未接受最佳支持治疗。肝移植加化疗组的中位继发性无进展生存期为35.4个月，5年二次无进展生存率为36.1%（图6）。在符合方案人群的最后一次随访中，肝移植加化疗组的36例患者中有15例（42%）无疾病存活，而单独化疗组有1例（3%）存活。图6在符合方案人群中，化疗联合肝移植组的二次无进展生存期安全性安全性方面，肝移植加化疗组中3例患者因原发性无功能等原因再次接受移植治疗，1例患者术后死于多器官功能衰竭，常见3级及以上严重并发症主要为胆道并发症、肺部并发症、早期同种异体移植物功能障碍等。符合治疗方案人群中，肝移植加化疗组接受移植后化疗的患者中，36%（8/22）观察到3级或4级毒性，而单纯化疗组中这一比例为47%（17/36）。试验结论本研究表明，与单独化疗相比，肝移植联合化疗显著提高了不可切除的结直肠肝转移患者的总生存期，并提供了治愈的潜力。肝移植后患者的生存率，当有效执行时，与肝移植的常见指征相似。这些结果支持验证肝移植作为永久不可切除的仅肝脏转移患者的新标准选择。参考资料：trialAdam,RenéAdam,Renéetal.Livertransplantationpluschemotherapyversuschemotherapyaloneinpatientswithpermanentlyunresectablecolorectallivermetastases(TransMet):resultsfromamulticentre,open-label,prospective,randomisedcontrolled.TheLancet,Volume404,Issue10458,1107-1118编辑：小小熊

肝转移瘤最常见是由胃癌、肠癌、胰腺癌等转移而来。首先需要治疗原发肿瘤。如果原发肿瘤和转移瘤能同时完整安全的切除，则可以考虑同期或分期手术切除。如果无法同时完整安全的切除，则以全身用药为主，对原发癌和肝转移瘤都有用。降期以后再完整安全的切除。肝转移瘤的治疗只是治疗中的一环，包括手术切除、消融、外放疗、质子治疗、灌注化疗/化疗栓塞、钇90内放疗等。不同的治疗方式适合不同的患者，需要综合考虑患者的身体状况、肝功能的状况、肿瘤大小、数目、位置等因素。如果肝转移瘤能彻底治疗，生活质量和生存时间都可以大大提高。每个患者均有特殊性，具体病因、治疗指征和方式请咨询专科医生。欢迎收藏及转发给有需要的亲人朋友。

这是一位江西来的阿姨，刚来时结肠癌肝转移，制定了治疗方案，先做了几次转化化疗，这次来腹腔镜微创手术，联合肝胆外科同时切除了结肠原发肿瘤和肝转移瘤，病人和家属都很开心！肠癌晚期也不要放弃，现在治疗手段多，有机会治愈的～

   肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，大约50%的结直肠癌患者在病程中会出现肝转移（15%~25%的患者在肠癌初诊时即有肝转移，另15%～25％的患者在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移）。大多数人可能认为，结直肠癌一旦发生肝转移，已经属于晚期，预期生存时间短，已经不具备治疗的价值了，真的是这样吗？   其实，这是一个普遍存在的认识误区！结直肠癌的肝转移是一种特殊状态，多数情况可能仅局限于肝脏，不伴有其它地方转移。通俗地说：出现了肝转移，只要手术能切除肝脏的转移，约一半的患者可以获得和没有肝转移类似的治疗效果。以往没有采取任何治疗手段的肝转移患者，中位生存期仅6.9个月。无法切除患者的5年生存率低于5%。而如今，在接受根治性肝转移灶治疗的肝转移患者中，中位生存期为35个月，五年生存率已接近50%。我院普外二病区最近1个月内成功治疗了4例结直肠癌肝转移患者，均预后良好。患者情况如下：患者1，外地体检发现CEA高于正常，进一步行CT检查发现直肠恶性肿瘤，肝脏多发转移，慕名来我院，王云峰主任团队组织全院MDT讨论后考虑到患者低位直肠癌合并肝转移，开腹手术需要两个切口，故施行腹腔镜下肝叶切除+术中超声引导下肝转移灶微波消融+直肠癌全系膜切除（TME）术。仅下腹部5cm小切口，取出肝切除标本及直肠癌根治标本，术后给予综合治疗（腹腔热灌注化疗HIPEC+HAIC及辅助化疗）。患者2，腹痛腹胀4天来我院就诊，CT提示横结肠肿瘤伴有肝脏多发转移，在我院普外二住院治疗，王云峰主任团队根据患者的病情进行了详细的分析和讨论，通过术前的内镜，影像学检查；营养状态及肝脏体积功能评估；经过全院MDT讨论，决定全麻下同期手术处理横结肠癌及三处肝转移癌，其中横结肠肿瘤行扩大右半结肠癌根治，肝右叶肿瘤行转移瘤切除，左叶肿瘤行术中超声引导下微波消融治疗。手术在保证切缘、根治肿瘤的前提下成功实施，未阻断肝门，未输血，达到NED状态。患者恢复良好，在MDT再次讨论后行术后辅助治疗HAIC（肝动脉灌注化疗）。目前顺利出院，继续密切随访及择期来院评估后化疗等综合治疗。患者3，外地体检CEA异常升高，CT提示结肠肝曲恶性肿瘤，肝多发转移，王云峰主任团队组织全院MDT讨论后给予实施同期手术，全麻下右半结肠切除+肝多发转移瘤切除。术后给予综合治疗（HAIC及辅助化疗）。患者4，因便血肠镜检查及病理提示直肠恶性肿瘤，肝多发转移，王云峰主任团队组织MDT讨论后给予腹腔镜下肝切除+直肠癌根治术。术后给予综合治疗（HAIC及辅助化疗）。1.如何诊断肠癌肝转移？临床上，超声、CT和MRI都是结直肠癌肝转移常用的诊断方法。超声检查是肠癌肝转移较为经济实惠的诊断方法，但敏感性和特异性不足，常用于初筛。肝脏增强CT检查是目前肠癌肝转移诊断和术前分期的最常用的影像学检查。目前，MRI是诊断与评价结直肠癌肝转移最准确的方法，敏感性约91.0%～97.0%。2.肠癌肝转移的治疗方法有哪些？发现肠癌肝转移后，需要根据患者的身体状况、转移灶的数量、大小、部位的不同，而采取相应不同的治疗方法。目前，对于肠癌肝转移，国际上推荐进行MDT（多学科讨论），集合各个学科的优势，综合应用手术、消融、化疗、靶向治疗、放疗等手段，使患者能够获得最优的系统治疗方案，从而达到最佳的治疗效果。•   可手术的肠癌肝转移：对于初始可切除的肠癌肝转移的患者，手术切除是国际公认的能治愈结直肠癌肝转移的标准方法。肝脏具有很好的代偿性和可再生性，即便进行大范围的手术切除后，依旧能保证患者日常生活所需的肝功能。尽管近年来肠癌肝转移的系统化疗和分子靶向治疗取得了重要进展，如果单纯姑息化疗或对症支持治疗，大部分患者存活不会超过1年，但如果可以通过局部治疗，包括手术切除和局部消融，仍是唯一可能治愈肠癌肝转移的方法，配合化疗等综合治疗，大约有接近一半的患者能存活5年以上，而在肿瘤治疗中，我们认为存活5年就算达到了治愈标准。因此，碰到结直肠癌肝转移，务必要找外科大夫看看，如果能手术完整切除所有病灶的话，即有可以获得治愈的可能。•   不可手术的肠癌肝转移：对于确实无法手术切除的肠癌肝转移，或除了肝脏之外，还有肝外其它脏器转移，则无法从手术治疗中获益。因此，建议患者化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗的方法，尽可能地延缓肿瘤的生长，提高患者的生存质量。此外，还可以采用介入、消融、放疗等局部治疗方式，针对性地杀灭或缩小肝转移灶，延长患者的生存期。

结直肠癌，在病程中，一开始发现可能会有1/4到1/5出现肝转移，这企是同期肝转移，且在后续中大约总共有一半病人可能出现肝转移，所以为了治疗肿瘤，与肝转移战斗或妥协是一个不可避免的内容。若是条件允许，同期处理肝与肠肿瘤完全是可行的，且对预后有利。下面就上两张图，同期结肠与肝的病例。

最近做的一例肠癌肝转移，切除4个，消融5个，能找到的全处理了，全微创手术。术前增强磁共振和CT总共报了5个转移灶，术中超声多找到4个。结直肠癌50%会发生肝转移，大家可能会觉得，都远处转移了，肯定不能做手术了。的确，对于大多数恶性肿瘤，比如肝癌、胆管癌，如果有远处转移，一般是无法切干净的，以全身用药为主，很少推荐手术。因为手术很难让患者活的更久。但是，肠癌肝转移，如果单纯用药，平均存活期只有2年，但如果肝转移灶能彻底切除干净，平均可以存活5年以上，效果可以同早期肝癌相媲美。因此，结肠癌肝转移，如果能切除干净，内外科医生早已达成共识，都会推荐外科手术。但如果评估无法切除干净或者风险很高，就不太适合手术。中山大学肿瘤防治中心是国内顶尖的癌症中心，在全世界也能排名前几。对于结直肠癌肝转移的患者，他们平均每个患者会处理10-20个转移灶，切除+消融相结合，因为转移灶往往是多发的。需要强调一点，必须有术中超声设备，因为大部分转移灶在肝脏内部，肝脏表面看不到。术中超声甚至能发现CT和磁共振发现不了的病灶，也能发现药物治疗后萎缩的病灶，可以最大限度清除转移灶。每个患者均有特殊性，具体病因、治疗指征和方式请咨询专科医生。欢迎收藏及转发给有需要的亲人朋友。

作者：中国医师协会外科医师分会 中华医学会外科分会胃肠外科学组 中华医学会外科分会结直肠外科学组 中国抗癌协会大肠癌专业委员会 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会 中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会 中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会 中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会 中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 中国医疗保健国际交流促进会转移肿瘤治疗学分会 中国医疗保健国际交流促进会结直肠病分会摘要 肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，自2008年起联合编写《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》并后续进行了多次修订，以期指导对结直肠癌肝转移患者进行全面评估，精准地制定个体化的治疗目标，开展综合治疗，达到预防肝转移发生、提高肝转移灶局部毁损率、延长长期生存和改善生活质量的目的。本次修订后的2023版《指南》包括结直肠癌肝转移的诊断和随访、预防、MDT作用、手术及其他毁损治疗、可达到“无疾病证据”状态结直肠癌肝转移的新辅助和辅助治疗、无法达到“无疾病证据”状态结直肠癌肝转移的综合治疗等六部分，汇集总结国内外该领域的先进经验和最新成果，内容详尽，可操作性强。第一部分 诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（colorectalcancerlivermetastases）是结直肠癌治疗的重点和难点之一[1-2]。有15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%～25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除[3-7]。肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因[2]。未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%[8-9]。而肝转移灶能完全切除［或可以达到“无疾病证据（noevidenceofdisease，NED）”状态］患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%～57%[10-14]。研究表明，有一部分最初肝转移灶无法根除的患者，经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态。因此，通过多学科团队（multidisciplinaryteam，MDT）对结直肠癌肝转移患者进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年生存率[15-16]。为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点学科项目资助（2008—2010年），中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（草案），以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗，并于2010年、2013年先后进行了两次修订。2016年、2018年和2020年联手中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会、中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会、中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会、中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组及中国医师协会外科医师分会等多次共同修订了《指南》。2022年再次一起总结国内外先进经验和最新进展，修订本《指南》。（本《指南》对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综合治疗提出的建议，请各地医院根据实际情况予以应用。本文中出现的推荐级别、循证医学证据分类的界定，详见附录一。）一 结直肠癌肝转移的诊断与随访（一）结直肠癌肝转移的定义按照国际共识：同时性肝转移（synchronouslivermetastases）是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移（metachronouslivermetastases）[17]。本指南为便于诊疗策略的制定，将按照“结直肠癌确诊时合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面阐述。（二）结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CA19-9等肿瘤标记物检查、病理分期评估外，应常规进行肝脏超声和腹部增强CT等影像检查筛查及诊断肝脏转移瘤。对于超声或CT影像高度怀疑但不能确诊的患者可加行血清AFP、肝脏超声造影和肝脏MRI平扫及增强检查[18]（1a类证据，A级推荐），肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查对于发现<1cm的微小病灶准确率更高，有条件时可考虑。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用[19-21]（2a类证据，B级推荐）。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用[22]。结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能[23]，对可疑的肝脏结节可行术中超声检查，必要时考虑同步切除或术中活检[9]（3a类证据，B级推荐）。（三）结直肠癌根治术后肝转移的监测结直肠癌根治术后，应对患者定期随访[24-26]，了解有无肝转移或其他远处转移的发生。1.每3~6个月进行一次病史询问、体格检查、肝脏超声检查和检测血清CEA、CA19-9等适当的肿瘤标志物，持续2年，以后每6个月一次直至满5年[27]（1a类证据，A级推荐），5年后每年一次。2.Ⅱ期和Ⅲ期的结直肠癌患者，建议每年进行一次胸、腹、盆腔增强CT扫描，共3~5年[28]（1b类证据，A级推荐），以后每1~2年一次。对于超声或CT影像高度怀疑肝转移瘤但不能确诊的患者应加行肝脏MRI等检查，并建议在随访过程中保持影像检查方法的一致性。PET-CT扫描不作常规推荐。3.术后1年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在一年内复查[29]；如无异常则推荐术后第3年复查，以后每5年一次。如果患者发病年龄<50岁、或确诊Lynch综合征，则应适当增加电子结肠镜的检查频度。对于结直肠癌原发灶切除术前因梗阻等原因未完成全结肠镜检查的患者，应在术后3~6个月内完成首次电子结肠镜检查[29]（1a类证据，A级推荐）。（四）结直肠癌肝转移灶达到NED后的随访结直肠癌肝转移灶达到NED后，对患者也应进行密切的随访，了解有无肝转移复发或出现其他远处转移的可能。1.建议术后2年内每3个月随访血清CEA、CA19-9和其他适当的肿瘤标志物，以后第3~5年内每6个月随访一次（1a类证据，A级推荐），5年后每年一次。2.术后2年内每3个月进行一次腹、盆腔增强CT扫描或肝脏MRI增强检查，必要时肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。以后每6~12个月进行一次，共5年[28]（1a类证据，A级推荐），5年后每年一次。不推荐常规PET-CT扫描。3.其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。（五）结直肠癌及其肝转移的相关基因检测1.RAS检测：推荐所有结直肠癌肝转移的患者均进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测[30-32]。RAS基因是否突变不仅具有预后意义[33-35]，更是预测抗EGFR治疗有效性的重要生物学标记物[36-37]（1a类证据，A级推荐）。其中KRASG12C突变还有助于后线治疗对靶向药物的选择。2.BRAF检测：推荐结直肠癌肝转移患者进行V600E突变检测[38-39]，作为预后的评估指标[40-42]（1b类证据，A级推荐）以及疗效预测因子，以指导治疗方案选择。3.错配修复基因（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）检测：推荐结直肠癌患者均进行检测[43-45]（2b类证据，B级推荐），以便更精准地制定治疗策略，尤其是对免疫检查点抑制剂的应用至关重要。采用PCR+毛细管电泳法比较肿瘤组织与正常组织中微卫星序列长度的差异检测微卫星状态，是MSI检测的金标准[46-47]。免疫组化检测MMR的蛋白表达（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），因简便快捷已成为目前最常用的检测方式，可达到与PCR检测90%~95%以上的一致率[48]。另外，有经过验证合格的二代测序法（NGS）也可用于MSI检测。4.UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。因此，建议尽可能获取UGT1A1基因检测结果，据此慎重考虑伊立替康的给药剂量[49-51]（2b类证据，B级推荐）。5.HER2检测：在标准治疗失败的转移性结直肠癌患者中，抗HER2治疗逐渐受到重视。建议转移性结直肠癌患者进行HER2检测[52]，为晚期患者后线治疗的临床决策提供依据（2b类证据，B级推荐）。6.其他：二代测序（NGS）检测肿瘤突变负荷（TMB）[53]、DNA聚合酶epsilon和delta1（POLE/POLD1）、神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）融合基因[54]等，均可作为潜在的预测免疫检查点抑制剂治疗或靶向药物治疗疗效的生物标志物。结直肠癌原发灶和肝转移灶的基因状态大多无差别[55-57]，对于无法获取肿瘤组织进行检测时可考虑液态活检技术（2b类证据，B级推荐）。有研究发现，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）指导的微小残留病灶（minimumresidualdisease，MRD）评估可有效提示结直肠癌患者接受治疗后的治愈情况。因此，MRD有助于判断预后和制定下一步治疗策略，但目前仍存在诸多困难。二结直肠癌肝转移的预防（一）结直肠癌原发灶根治性切除术根治性手术切除结直肠癌病灶是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法[58]，也是预防肝转移发生的重要环节。1.结肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区，具体手术方式依照肿瘤部位不同而异，但均应遵循完整结肠系膜切除（completemesocolicexcision，CME）原则。2.直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结。直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除（totalmesorectalexcision，TME）原则。3.术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结，应进行术中活检或切除。（二）结直肠癌确诊时无肝转移（及其他远处转移）的新辅助治疗术前通过新辅助治疗杀灭未被影像学检测到的微小转移灶，可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移[59-61]。1.中低位直肠癌的新辅助治疗（注：高位直肠癌，即肿瘤下缘距肛缘12cm以上者，其新辅助治疗参照结肠癌）（1）联合放化疗或放疗：建议术前诊断为T3期及以上或任何T、淋巴结阳性的直肠癌，在不伴有明显出血、梗阻症状、无穿孔以及其他远处转移等情况时应用。包括长程联合放化疗和单纯短程放疗[62-64]。近年来，局部进展期直肠癌出现新治疗模式，全程新辅助治疗（totalneoadjuvanttreatment，TNT）[65]，将直肠癌术后辅助化疗提至术前，即术前进行新辅助化疗和同步放化疗，可获得更高的完全缓解率，有助于器官保留，还可以降低远处转移发生，改善长期生存[66]（2a类证据，B级推荐）。（2）肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗：对于术前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻症状或无穿孔的患者，在有条件的单位可考虑应用。5-FU（或其前体药物）并可联合奥沙利铂，经肝动脉、肿瘤区域动脉分别灌注，化疗后7~10d施行根治性切除术。目前的临床研究表明，该方案虽不能明显降期，但对Ⅲ期结直肠癌患者有预防肝转移的作用[67]，建议在有条件的单位开展，不作为常规推荐。2.结肠癌的新辅助治疗结肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据，对于术前判断为Ⅲ期的患者可考虑肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗，以减少肝转移的发生[67]，不作为常规推荐。（三）无转移结直肠癌患者术中门静脉化疗、腹腔化疗对于该治疗方案的探讨目前有了一些令人鼓舞的数据[68]，如能联合术后辅助化疗，将可以减少肝转移的发生。但这一结果仍需进一步临床研究证实，故不作为常规手段推荐，临床研究可关注。（四）无转移结直肠癌患者根治术后的辅助治疗1.对于Ⅲ期结肠癌，术后辅助化疗能延长5年无病生存率及总生存率[69]。因此，上述结肠癌患者在手术治疗后应进行3~6个月的辅助化疗，可选择的治疗方案有：FOLFOX、CapeOX、5-FU+LV或卡培他滨单药（1a类证据，A级推荐）。pMMR/MSS/MSI-L的Ⅱ期患者如不存在复发转移高危因素（T4、组织分化差、肿瘤周围淋巴管神经侵犯、肠梗阻、或T3伴有局部穿孔、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量<12枚），术后两药联合的辅助化疗在许多临床研究中获益不显著，故建议接受临床观察和随访[70]（1b类证据，A级推荐），或建议氟尿嘧啶单药治疗。但对于高危Ⅱ期患者应予以辅助化疗，方案参照Ⅲ期患者[71-72]（2a类证据，B级推荐）。dMMR/MSI-H的Ⅱ期患者，无论是否存在高危因素，均可接受临床观察和随访；但T4患者是否需辅助化疗目前尚有争议[73]。2.T3及以上和任何T，淋巴结阳性的中低位直肠癌患者，如术前没有进行放化疗，术后辅助化疗或放化疗能提高3年无病生存率及降低局部复发率[74-75]。但对于能否减少直肠癌肝转移方面研究有限，与辅助治疗的结合方式也需更多临床试验验证。术前接受过放疗或联合放化疗的患者，术后也应接受辅助治疗，但尚无充分的循证医学证据。总而言之，结直肠癌肝转移最有效的预防方式就是规范化治疗结直肠癌。三多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用对于肿瘤性疾病，多学科团队（multidisciplinaryteam，MDT）治疗模式是有效的手段[76-77]。因此建议结直肠癌肝转移的患者进入MDT治疗模式[78]（1a类证据，A级推荐）。结直肠癌的MDT以患者为中心，成员应包括结直肠外科、胃肠外科、肝外科、肿瘤内科、放疗科、放射介入科、放射和超声影像科、病理科及其他相关专业有一定资质的医生[79]。MDT治疗模式可以减少个体医生做出的不完善决策[80]，其重要作用还包括：①更精确的疾病分期[81]；②减少治疗混乱和延误[82-83]；③更个性化的评估体系和治疗[84]；④更好的治疗衔接[85]；⑤更高的生活质量[86]；⑥最佳的临床和生存获益[87]；⑦最优的卫生经济学[88-91]。MDT根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症和肿瘤的分子病理特征等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案[79,92]（1a类证据，A级推荐）。1.患者全身状况较差，不适合进行高强度治疗时，建议单药（或联合靶向药物）、减量的两药方案或最佳支持治疗，以提高生活质量并尽量延长生存时间。如全身情况好转，可以再进行高强度治疗。2.适合高强度治疗的患者，应依据肝转移的具体情况和是否伴有其他转移等，制定不同的治疗目标，给予个体化的治疗方案。（1）肝转移灶初始即可以R0切除，且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好的患者，其治疗目的是获得治愈[93]。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和/或辅助治疗，以降低手术后复发的风险。肝转移灶是否可以R0切除的判断应由肝外科、肿瘤外科、影像科专家联合进行。肝转移灶可以R0切除，但手术切除难度较大时，也应积极联合其他肿瘤局部毁损手段［如射频消融或（和）立体定向放疗等］，以达到NED状态[94]。（2）肝转移初始无法切除，但经过一定的治疗，有望转为可以NED状态，且全身情况能够接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗手段和高强度治疗的患者。这类患者的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，应采用最积极的综合治疗，即转化治疗。①结直肠癌确诊时合并无法达到NED的肝转移1）结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而进行系统性化疗（或加用肝动脉灌注化疗），并可联合应用分子靶向药物治疗（1b类证据，A级推荐），其中dMMR/MSI-H患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。治疗后每6~8周进行肝脏超声检查和CT增强扫描并依据RECIST标准予以评估。临床重大决策时，建议MRI平扫及增强扫描。如果肝转移灶转变成可切除或有望NED时，即予以手术治疗或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED，则继续进行综合治疗。2）结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状及无穿孔时可以行系统性化疗（或加用肝动脉灌注化疗），并可联用分子靶向治疗（1c类证据，B级推荐），其中dMMR/MSI-H患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。每6~8周评估一次，如果转移灶转化成可切除或有望NED时，即手术治疗（一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶）或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。此类患者也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上。②结直肠癌根治术后发生的无法达到NED的肝转移：1）采用5-FU+LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或（和）伊立替康的两药或三药方案作为一线化疗，并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗[95]（1b类证据，A级推荐），其中dMMR/MSI-H患者可选择免疫检查点抑制剂治疗[96]。对氟尿嘧啶类药物不耐受的患者可考虑使用雷替曲塞（2b类证据，B级推荐）。2）在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利铂为基础的化疗作为辅助治疗的患者，应采用FOLFIRI方案[97]；化疗结束后12个月以上发生肝转移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗（3a类证据，B级推荐），其中dMMR/MSI-H患者可选择免疫检查点抑制剂治疗[96]。治疗后每6~8周检查肝脏超声、CT增强扫描予以评估，临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描，肝转移灶转为可切除或可以达到NED的患者，即应接受肝转移灶切除手术或手术联合其他肿瘤局部毁损手段，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍不能达到NED，则应继续进行综合治疗。3）还有一部分患者，其肝转移灶可能始终无法切除或达到NED状态，但全身情况允许接受较高强度的治疗。对于这类患者是以控制疾病进展为目的进行治疗，应该采用较为积极的联合治疗。对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状及无穿孔时合并始终无法达到NED的肝转移灶的患者是否应该切除原发灶目前仍有争议[98]。因此，需要MDT综合考虑肿瘤和患者情况，进行个体化决策，是否切除原发灶。四结直肠癌肝转移灶的手术及其他毁损治疗（一）手术治疗手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法[99-104]。故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的患者，经治疗后转化为可切除病灶时，也应适时接受手术治疗。1.手术适应证和禁忌证（1）适应证：是否适合手术切除的标准一直在演变，但主要应从以下3方面来判断[15,105]（2a类证据，B级推荐）。①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。②根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的功能性肝组织（肝脏残留容积≥30%~40%，采用三维CT或3D数字成像技术等有助于评估残肝体积[106-107]）。③患者全身状况允许，没有不可切除或毁损的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。另外，当前的文献资料已经将切缘不足1cm[108-109]、可切除的肝门淋巴结转移[110-112]、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）[112-116]等也纳入了适宜手术切除的范畴（4类证据，C级推荐）。（2）禁忌证[9,105,111]（3a类证据，B级推荐）①结直肠癌原发灶不能取得根治性切除。②出现不适合局部处理的肝外转移。③预计术后残余肝脏容积不够。④患者全身状况不能耐受手术。2.结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗（1）结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除：在肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于60％，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者可建议一期同步切除[117-121]。有研究认为，一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术的并发症和病死率可能高于二期分阶段手术[122-126]。故患者的选择上应较为慎重，尤其是需要在两切口下完成的同步手术。急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会，不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除[127]（2c类证据，B级推荐）。（2）结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除：术前评估不能满足一期同步切除条件的患者，可以先手术切除结直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后4~6周；若在肝转移灶手术前进行系统性治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶。先切除肝转移灶、再切除结直肠原发灶的“肝优先模式”（liverfirstapproach）也已开展应用[128-131]。其手术的并发症、病死率和5年生存率均与传统模式的二期分阶段切除相同[132-133]（3b类证据，B级推荐）。3.结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗：既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于70％（无肝硬化者），应予以手术切除肝转移灶，也可考虑先行新辅助治疗（3b类证据，B级推荐）。诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当有两项以上的影像学检查依据，包括肝脏超声、增强CT及MRI等，必要时可结合PET-CT扫描以确定病变的范围和有无肝外转移，从而避免不必要的手术治疗[134]。4.肝转移灶手术方式的选择[135-138]（3b类证据，B级推荐）（1）肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根、且残肝容积≥40%（同时性肝切除）或≥30%（异时性肝切除）。转移灶的手术切除应符合R0原则，切缘至少>1mm[139-142]。（2）如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。（3）建议肝转移手术时采用术中超声或超声造影检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。（4）应用门静脉选择性的栓塞（PVE）或结扎（PVL）可以使肝转移灶切除术后预期剩余肝脏代偿性增大，增加手术切除的可能。此方法被用于预计手术切除后剩余肝脏体积不足30%的肝转移患者。对于那些剩余肝脏体积在30%~40%，并且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者，同样也可从中得益[143-145]（4类证据，C级推荐）。放射性同时门静脉和肝静脉栓塞（radiologicalsimultaneousportohepaticveinembolization，RASPE），又称肝静脉剥夺术[146]（livervenousdeprivation，LVD）。其对比联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）[147]，不仅可使残余肝迅速增生，而且并发症发生率和病死亡低于ALPPS[148]。具有操作简捷、创伤小、安全等优点，但目前仍需更多研究进一步评价，临床研究可关注。（5）联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）可使残留肝脏的体积在较短时间内明显增大而获得更多二期肝切除的机会，但此手术复杂，并发症及病死率均高于传统肝切除，故建议在严格选择的患者中由经验丰富的肝脏外科医师实施手术[149-150]。（6）肝移植对于经过肝切除、局部消融治疗、系统性化疗、介入治疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗等多种方法的联合或序贯治疗仍无法达到NED但仍局限于肝转移的患者，可酌情谨慎选择肝脏移植[151-152]。5.肝转移灶切除术后复发和肝外转移灶的切除：在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，经MDT讨论后，可再次选择手术切除或其他局部治疗，文献报道显示，其手术并发症和死亡率并不高于第一次肝转移灶的切除，而且可获得相同的术后生存率[153-155]（3b类证据，B级推荐）。同样，在患者全身状况允许时，如果肺[157]和腹腔[156-157]等的肝外转移病灶可完全切除，也应进行同步或分阶段切除（3b类证据，B级推荐）。（二）可以达到NED状态的肿瘤局部毁损治疗除了手术切除肝转移灶外，有些治疗手段（如射频消融、微波消融和放射治疗）也能使病灶发生彻底毁损，所以对于手术切除难度较大的个别肝转移灶应积极联合此类手段，以使更多的患者有机会达到NED状态，提高5年生存率。五可达到“无疾病证据”状态结直肠癌肝转移的新辅助治疗及辅助治疗（一）新辅助治疗对可达到NED的结直肠癌肝转移患者可考虑进行新辅助治疗，主要基于以下几方面原因：①新辅助化疗提供了“窗口期”，观察有无新的无法切除的转移灶的出现，减少没有必要的手术[158]。②新辅助治疗可增加R0手术的机会，增加术后残余肝脏的体积[159-160]。③新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据，指导术后化疗方案的选择[161-165]。④新辅助化疗的疗效，可作为患者预后评估的一个指标[161,166]。⑤新辅助化疗结合辅助化疗，可能改善接受治愈性手术患者的预后[167-168]。新辅助治疗在应用时也应关注如下情况的发生：①化疗可能会造成肝脏损伤：如与奥沙利铂治疗相关的肝窦阻塞综合征[169-175]；与伊立替康治疗相关的脂肪变性和脂肪性肝炎等[176-178]。这些损害均可能增加肝切除术后的并发症[179-180]。②影像学检查消失的转移灶术中仍应积极探查[181-183]。例如术中超声造影等[184]，若病灶有残存，应积极切除；若病灶消失而无法精确定位者应慎重考虑是否切除[160,185]。③转移灶进展致使无法达到NED。1.结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗：在原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时，除肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素的患者［如临床危险评分（clinicalriskscore，CRS）<3］外，可考虑应用新辅助治疗[15,186-188]（2a类证据，B级推荐）。尤其是肝转移灶体积较大、转移灶数量较多或存在原发灶淋巴结可疑转移的患者。系统性化疗的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[189-192]。可否联合分子靶向治疗目前仍有争议，同时也可以考虑联合肝动脉灌注化疗[193-195]。为减少化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过6个周期[71,196]（1a证据，A级推荐），一般建议2~3个月内完成并进行手术[197-198]。2.结直肠癌根治术后发生的肝转移的新辅助治疗：原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移12个月前已完成化疗的患者，可采用新辅助治疗（方法同上），时间2～3个月[196,199]（2a证据，B级推荐）。而肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者，一般认为新辅助化疗作用可能较为有限，宜直接切除肝转移灶，继而术后辅助治疗[186]（2a类证据，B级推荐）。也可考虑更换化疗方案进行新辅助化疗[182,195]；或术前联合肝动脉灌注化疗[193]。（二）肝转移灶切除术后的辅助治疗建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化疗[200-202]。特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的患者，推荐手术前后的化疗时间总长不超过6个月（2c类证据，B级推荐）。对于术前接受过肝动脉灌注化疗且有效的患者，术后也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗[203-206]。经过术前化疗（包括联合分子靶向药物）证实有效的方案，术后如无禁忌应该作为首选的辅助治疗方案。六无法达到“无疾病证据”状态结直肠癌肝转移的综合治疗对于无法达到NED的结直肠癌肝转移的综合治疗包括系统性化疗和介入化疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如消融治疗、无水酒精注射、放射治疗等，治疗方案的选择应基于对患者治疗前的精确评估。部分初诊无法达到NED的肝转移患者，经过系统的综合治疗后，即转化治疗，可转为适宜手术切除[207-208]或达到NED。其术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似[209-210]。此类患者应当采取较为积极的诱导方案，应用有效的强烈化疗，并考虑联合肝动脉灌注化疗及分子靶向药物治疗。对于肝转移灶始终无法达到NED的患者，综合治疗也可明显延长中位生存期，控制疾病快速进展，明显改善生存质量[211-214]。因此，积极的综合治疗对于适合强烈治疗的晚期结直肠癌肝转移患者同样意义重大。（一）系统性化疗和肝动脉灌注化疗化疗开始前应充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗毒性反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑患者的分类（详见“多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用”节）、化疗的安全性以及将来手术或（和）局部病灶毁损治疗的可能性。1.初始化疗（1）对于肝转移灶有潜在NED可能的患者进行的转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩（earlytumorshrinkage，ETS）更是预后的重要指标之一[215-217]。对于pMMR/MSS/MSI-L的患者，5-FU+LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或（和）伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率（1b类证据，A级推荐），应该作为首选的化疗方案。化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率[218-220]（1b类证据，A级推荐）。现有的研究数据显示，化疗联合贝伐珠单抗有良好的疾病控制率和转化切除率[221]；而RAS野生型患者还可以采用化疗联合西妥昔单抗治疗[222-223]。（1b类证据，A级推荐）对于dMMR/MSI-H的患者，相较于化疗±靶向治疗，帕博利珠单抗免疫检查点抑制剂治疗可明显提高疾病控制率和转化切除率[97,224]。可以作为首选。BRAF的状态是重要的预后指标，BRAFV600E突变的结直肠癌肝转移患者大多预后较差。有数据提示，对该类患者化疗联合抗EGFR治疗的获益比较有限[225]。因此，对BRAFV600E突变的结直肠癌肝转移患者，初始治疗采用化疗联合抗VEGF单抗也是值得考虑的选择。有数据提示，对于RAS野生型的结直肠癌肝转移患者，抗EGFR治疗的疗效与肿瘤部位存在相关性[208,222,226]。原发灶位于左半结肠（脾曲至直肠）肝转移患者使用抗EGFR单抗在客观缓解率和总生存上优于抗VEGF单抗，而原发灶位于右半结肠（回盲部至脾曲）肝转移患者，抗EGFR单抗在客观反应率上优于抗VEGF单抗，但总体生存不如抗VEGF单抗。以FOLFOXIRI为代表的三药化疗方案也有较高的切除转化率[227-229]。在分子靶向药物无法使用且综合患者年龄、体能状况及肝功能状态等因素均适宜的情况下应该作为首选，但该方案的不良反应较多，应予以关注。目前，三药化疗方案联合贝伐珠单抗的研究有了较好的临床数据[229-232]；可在选择性的患者中谨慎地应用[212,228,231]（2b类证据，B级推荐）。还有研究发现，三药化疗联合抗EGFR单抗比单纯三药化疗有更高的客观缓解率，能潜在提高R0切除率，改善总体生存[226-227]（2b类证据，B级推荐）。（2）对于肝转移灶始终无法达到NED的患者，5-FU+LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是首选，也可以联合分子靶向药物治疗[158,201,212]（2b类证据，B级推荐）。含奥沙利铂和伊立替康的三药化疗尽管有较高的反应率，但毒性也较大，是否应在此类患者中应用尚不明确。2.诱导化疗后病情缓解或稳定，但肝转移灶仍无法R0切除时可考虑进入维持治疗（如采用毒性较低的5-FU+LV或卡培他滨单药，均可联合贝伐珠单抗）[233-237]或单独使用贝伐珠单抗[238]或暂停化疗，以降低持续高强度联合化疗的毒性反应[238-239]。3.初始化疗病情进展后的化疗选择（1）FOLFOX（或CapeOX）方案±分子靶向治疗，如果病情进展后可以考虑改用FOLFIRI（或mXELIRI[229]）方案；FOLFIRI方案±分子靶向治疗，如果病情进展可考虑改用FOLFOX（或CapeOX）方案，仍可考虑与分子靶向药物的联合[240-242]。如果病情第二次进展，可以使用瑞戈非尼[243]或呋喹替尼[244]或西妥昔单抗[245-246]（未用过此类药者，仅限RAS野生型，可联合伊立替康）或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）±贝伐珠单抗[247-248]或最佳支持治疗[61]（2a类证据，B级推荐）。（2）5-FU+LV联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可联合分子靶向治疗），病情再次进展时推荐瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或进行最佳支持治疗[249]（3b类证据，B级推荐）。（3）已有研究表明，对于dMMR/MSI-H的结直肠癌肝转移患者，免疫检查点抑制剂治疗用于二线及三线治疗显示出令人鼓舞的效果[250-253]。对于未使用过该类治疗的dMMR/MSI-H患者可以优先选择免疫检查点抑制剂。（4）对于三线失败后的治疗，目前尚无标准方案。据文献报道，联合抗BRAFV600E（伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制剂，或抗EGFR+BRAF抑制剂±MEK抑制剂）的治疗方案[38-39,254-257]、抗HER2治疗（HER2阳性患者）[258-260]都能起到一定作用，但考虑到上述药物的适应证和可及性问题，仅建议在临床研究中谨慎使用，不做常规推荐。4.对于肝转移为主的肿瘤负荷较大且药物治疗效果不明显的患者，或者难治性患者，或者不能耐受系统治疗的患者，可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗（HAI）、肝动脉化疗栓塞（TACE），有助于延长疾病无进展时间和总体生存期[261-263]。尤其是药物洗脱微球动脉化疗栓塞（DEB-TACE），可以进一步提高疗效[264-265]。但是单独应用这些治疗并不比全身化疗更具优势[266-267]。（二）局部毁损治疗对于无法手术切除的肝转移灶，应根据其位置、治疗目标、治疗相关并发症及患者自身情况，在系统性化疗基础上选择适当的局部毁损工具（如射频消融、微波消融、冷冻治疗、放射治疗等）以加强局部病灶的控制，具体应由MDT进行决策并结合患者意愿。1.消融治疗（1）射频消融：射频消融术使用方便，安全性好[268-270]；且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞。对于始终无法达到NED状态的晚期结直肠肝转移患者，现有资料表明，单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗[271-274]。目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。建议应用时选择肝转移灶最大直径<3cm[275]且一次消融最多5枚[15]。对于预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径<3cm的转移病灶进行射频消融。或对于一般情况不适宜、或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者，也可以考虑射频消融治疗，但应注意避免肝外热损伤[276-277]、针道转移、感染和消融不彻底等问题。（2）微波消融：微波的传导不受组织干燥碳化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底[278]。与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者，可以更有效地提高生存率[279-281]。（3）冷冻治疗：尽管冷冻治疗严格挑选的不可切除的结直肠癌肝转移患者在一定程度上提高了生存率[282-284]；但是较高的局部复发率和并发症发生率（可达35%，包括ARDS和DIC等[285]）限制了该技术的广泛应用。2.放射治疗：对于直径<3cm的肝脏寡转移灶，立体定向放射治疗（SBRT）可以取得较好的局部控制率。SBRT是一种精确的外放疗技术，采用单次高剂量（5~30Gy）大分割（1~5次）照射，以取得类似外科手术的效果，又称之为立体定向消融放疗（SABR）。生物等效剂量（BED）与肿瘤控制率正相关，BED≥100Gy有更高的局控率。SABR安全性较高，常见不良反应为肝功能异常[286-288]及胃肠道反应。Child-Pugh评分、胃肠道疾病史、全身治疗和肿瘤位置等需在实施SABR前评估。放射治疗计划设计时应避免危及胃肠、脊髓等器官的高剂量照射。（三）其他治疗方法其他治疗方法包括选择性内放射（selectiveinternalradiotherapy，SIRT），无水酒精瘤内注射[289]、局部放射性粒子植入和中医中药治疗等，可作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义。第二部分 诊疗流程第三部分 附录附录一 推荐级别的分类附录二结直肠癌分期附录三临床危险评分（CRS）包括以下五项参数，每符合一项计1分（0~2分为CRS低评分，3~5分为CRS高评分）：1.原发肿瘤淋巴结阳性；2.同时性肝转移或原发灶切除后无病生存时间<12个月；3.肝转移肿瘤数目>1；4.术前CEA>200ng/ml；5.转移肿瘤最大直径>5cm。附录四分子靶向药物简介在无法达到NED状态的结直肠癌肝转移治疗中应用分子靶向药物已被证实安全有效[290-292]，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用[293-296]。目前，中国大陆范围内批准使用的分子靶向药物如下：（1）西妥昔单抗：西妥昔单抗为人鼠嵌合型的EGFR单克隆抗体，单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移均有良好的临床效果[297-301]。但是西妥昔单抗只对RAS基因野生型患者治疗有较好的效果，而在RAS基因突变型患者中应用并不提高疗效[302-304]。BRAF突变的患者获益有限，这可能与疾病的不良预后有关[300,305-308]。目前认为可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI[226,297,309]，不建议其与CapeOX或5-FU推注方案联用[308]，且对于西妥昔单抗的跨线治疗是否有效仍存在争议[310]。约有3%的患者会在西妥昔单抗的给药过程中出现严重的输液反应，包括过敏性反应，应引起足够的重视。•含西妥昔单抗的方案西妥昔单抗首次剂量400mg/m2输注，输注时间为120min，然后每周250mg/m2输注时间为120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。西妥昔单抗首次剂量400mg/m2输注，输注时间为120min，然后每2周500mg/m2输注时间为120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。（2）贝伐珠单抗：贝伐珠单抗为人源化的VEGF单克隆抗体，联合化疗作为不可切除的结直肠癌肝转移一线治疗有良好的效果[311-314]。同样，贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实[314-318]（3b类证据，B级推荐）。但贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单抗使用后的6~8周[190,319-321]。•含贝伐珠单抗的方案贝伐珠单抗5mg/kg静脉滴注，每2周重复，+5-FU或FOLFOX或FOLFIRI或FOLFOXIRI贝伐珠单抗7.5mg/kg静脉滴注，每3周重复，+CapeOX（3）瑞戈非尼：瑞戈非尼（Regorafenib）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以阻断数个促血管生成的血管内皮生长因子受体（VEGFR）、抑制与肿瘤生成和肿瘤微环境相关的多种激酶的活性。新近的临床研究表明，对于RAS野生型的转移性结直肠癌患者在初始化疗进展后应用瑞戈非尼序贯二线化疗联合分子靶向药物治疗有更好的生存获益[322]，但仍需更多的临床研究证实。瑞戈非尼大部分的不良反应发生在治疗的早期阶段，主要包括手足皮肤反应、疲乏、腹泻、高血压、皮疹等，均可预测且可通过暂停给药、剂量下调及对症处理后缓解。目前，瑞戈非尼已获批用于治疗之前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过抗VEGF治疗，抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者[243,323]。•瑞戈非尼用法瑞戈非尼160mg口服，每日1次，第1～21天，每28天重复（4）呋喹替尼：呋喹替尼（Fruquintinib）也是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），高度选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3三种亚型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，从而抑制肿瘤血管生成，最终抑制肿瘤生长。全国多中心FRESCO研究发现对于二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，呋喹替尼单药治疗显著延长生存，且安全性良好，不良反应可控[244]。呋喹替尼常见的严重副作用为高血压、手足综合征和蛋白尿等。目前呋喹替尼已获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及无论既往是否接受过抗VEGF治疗或抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。•呋喹替尼用法呋喹替尼5mg口服，每日1次，第1~21天，每28天重复附录五化疗方案•5-FU/LVLV500mg/m2静脉滴注2h，每周1次×65-FU500mg/m2在LV滴注开始1h后静脉推注，每周1次×6每8周重复5-FU370~400mg/m2+LV400mg/m2每日1次×5，每4周重复•卡培他滨卡培他滨1250mg/m2每日2次口服，第1~14天，每3周重复•FOLFOXmFOLFOX6奥沙利铂85mg/m2 静脉滴注2h，第1天LV400mg/m2 静脉滴注2h，第1天5-FU400mg/m2 静脉推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46~48h）每2周重复•CapeOX奥沙利铂130mg/m2，第1天卡培他滨850~1000mg/m2，每日2次，持续14d每3周重复•FOLFIRI伊立替康180mg/m2静脉滴注30~120min，第1天LV400mg/m2与伊立替康同时输注，持续时间相同，第1天5-FU400mg/m2静脉推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46~48h）每2周重复•mXELIRI伊立替康200mg/m2，第1天卡培他滨800mg/m2，每日2次，持续14d每3周重复•FOLFOXIRI伊立替康150mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，LV400mg/m2静脉滴注，第1天5-FU2400mg/m2 48h持续滴注，第1天开始每2周重复•曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）35mg/m²（单次不超过80mg）口服，每日2次，第1~5天和第8~12天，每28天重复曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种新型口服核苷类复方制剂，其中曲氟尿苷干扰癌细胞DNA合成，抑制细胞增殖，替匹嘧啶抑制曲氟尿苷的代谢降解，维持有效血药浓度。国际多中心RECOURSE研究和TERRA研究均显示TAS-102可降低疾病进展风险和死亡风险[247-248]。常见的不良反应以骨髓抑制为主，而手足综合征、腹泻等非血液学不良反应发生率较低。目前TAS-102已获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及无论既往是否接受过抗VEGF治疗或抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。•雷替曲塞雷替曲塞3mg/m2静脉输注，每3周重复雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸合成酶，导致DNA断裂和细胞凋亡。目前已批准在患者无法接受联合化疗时，雷替曲塞单药用于治疗不适合5-FU/LV的晚期结直肠癌患者。主要的不良反应是对胃肠道、血液系统及肝功能的影响。附录六免疫检查点治疗•帕博利珠单抗2mg/kg，第1天，每3周重复•纳武利尤单抗3mg/kg，第1天，每2周重复•特瑞普利单抗3mg/kg，第1天，每2周重复•信迪利单抗200mg/次，第1天，每3周重复•卡瑞丽珠单抗200mg/次，第1天，每2周重复附录七直肠癌的联合放化疗放疗剂量总量45~54Gy，采用常规分割剂量（通常为35天），同时接受如下方案化疗：●不伴有肝转移：卡培他滨850~1000mg/m2，每日2次，每周5d●伴有肝转移：奥沙利铂每周60mg/m2，共6周；5-FU200mg/m2，第1~40天伊立替康50mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU200mg/m2，第1~33天奥沙利铂每周d160mg/m2，卡培他滨650mg/m2 bid，d1~d5，共6周附录八肝动脉和结直肠肿瘤区域联合灌注化疗奥沙利铂75mg/m2，FUDR650mg/m2，丝裂霉素8mg/m2采用股动脉穿刺法（Seldinger法），经动脉导管超选择插管至结直肠肿瘤主要的滋养动脉内注入化疗1/2剂量；再超选择插管至肝固有动脉或肝肿瘤的滋养动脉内注入1/2剂量。

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，约有15%~25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%~25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的肝转移患者的中位生存期仅6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%，而肝转移灶能完全切除或达到“无疾病证据（noevidenceofdisease，NED）”状态患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%~57%。研究表明，有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到无疾病状态。因此，通过多学科团队（MDT）对结直肠癌肝转移患者进行全面的评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年生存率。多学科团队（MDT）根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症和肿瘤的分子病理特征等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案（1a类证据，A级推荐）。一、患者全身状况较差，不适合进行高强度治疗时，建议单药（或联合靶向药物）、减量的两药方案或最佳支持治疗，以提高生活质量并尽量延长生存时间。如全身情况好转，可以再进行高强度治疗。二、适合高强度治疗的患者，应依据肝转移的具体情况和是否伴有其他转移等，制定不同的治疗目标，给予个体化的治疗方案。1.肝转移灶初始即可以R0切除，且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好的患者，其治疗目的是获得治愈。应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和/或辅助治疗，以降低手术后复发的风险。肝转移灶是否可以R0切除的判断应由肝外科、肿瘤外科、影像科专家联合进行。肝转移灶可以R0切除，但手术切除难度较大时，也应积极联合其他肿瘤局部毁损手段［如射频消融或（和）立体定向放疗等］，以达到NED状态。2.肝转移初始无法切除，但经过一定的治疗，有望转为可以NED状态，且全身情况能够接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗手段和高强度治疗的患者。这类患者的治疗目的主要是最大程度地缩小瘤体或增加残肝体积，应采用最积极的综合治疗，即转化治疗。2.1结直肠癌确诊时合并无法达到NED的肝转移1）结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而进行系统性化疗（或加用肝动脉灌注化疗），并可联合应用分子靶向药物治疗（1b类证据，A级推荐），其中dMMR/MSI-H患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。治疗后每6~8周进行肝脏超声检查和CT增强扫描并依据RECIST标准予以评估。临床重大决策时，建议MRI平扫及增强扫描。如果肝转移灶转变成可切除或有望NED时，即予以手术治疗或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED，则继续进行综合治疗。2）结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状及无穿孔时可以行系统性化疗（或加用肝动脉灌注化疗），并可联用分子靶向治疗（1c类证据，B级推荐），其中dMMR/MSI-H患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。每6~8周评估一次，如果转移灶转化成可切除或有望NED时，即手术治疗（一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶）或手术联合其他肿瘤局部毁损手段；如果肝转移灶仍不能达到NED，则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶，术后继续对肝转移灶进行综合治疗。此类患者也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗，具体方案同上。2.2结直肠癌根治术后发生的无法达到NED的肝转移：1）采用5-FU+LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或（和）伊立替康的两药或三药方案作为一线化疗，并可加用分子靶向治疗，或联用肝动脉灌注化疗（1b类证据，A级推荐），其中dMMR/MSI-H患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。对氟尿嘧啶类药物不耐受的患者可考虑使用雷替曲塞（2b类证据，B级推荐）。2）在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利铂为基础的化疗作为辅助治疗的患者，应采用FOLFIRI方案；化疗结束后12个月以上发生肝转移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化疗方案，并可加用分子靶向药物治疗，或联用肝动脉灌注化疗（3a类证据，B级推荐），其中dMMR/MSI-H患者可选择免疫检查点抑制剂治疗。治疗后每6~8周检查肝脏超声、CT增强扫描予以评估，临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描，肝转移灶转为可切除或可以达到NED的患者，即应接受肝转移灶切除手术或手术联合其他肿瘤局部毁损手段，术后再予以辅助化疗；如果肝转移灶仍不能达到NED，则应继续进行综合治疗。3）还有一部分患者，其肝转移灶可能始终无法切除或达到NED状态，但全身情况允许接受较高强度的治疗。对于这类患者是以控制疾病进展为目的进行治疗，应该采用较为积极的联合治疗。对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状及无穿孔时合并始终无法达到NED的肝转移灶的患者是否应该切除原发灶目前仍有争议。因此，需要MDT综合考虑肿瘤和患者情况，进行个体化决策，是否切除原发灶。