继发性肝癌

肝脏是大肠癌最常见的转移器官。肠癌首次确诊时肝转移的发生率约20%（同时性转移），其他患者终身肝转移发生率约20%（异时性肝转移）。在临床工作中，我们经常碰到肠癌患者，肝脏一个转移病灶，在当地医院化疗半年，一年甚至两年，就是不手术。也许从来没人告诉他，这种情况的目标是治愈：肠癌病灶，肝转移病灶都切除，达到无瘤生存状态，5年生存率40%左右，是带瘤生存的4倍。而且，长期的化疗带来的治疗费用、对身体整体机能的影响，也是比较厉害的。另一个极端，我们也经常看到肠癌肝转移，20甚至30个病灶，通过化疗后肝脏外科医生积极手术。但是多数的情况是半年甚至一个月后复查CT肝脏依然有残留病灶。精神是可嘉的，通过过硬的技术争取为患者创造一个NED（无疾病状态）状态。但是忽略了肿瘤的生物学特性。几十个的肝转移病灶即使切除干净，基本也是要复发的，这是他的生物学特性决定的。因此，对于肠癌肝转移的患者，初次就诊一定要问问你的医生，治疗目标是什么？这样才能知道：1.以治愈为目标的：倾尽一切资源争取治愈，达到最长的生存期。2.以姑息治疗为目的的：适可而止，尤其是经济条件有限的情况下，避免人财两空的结局。3.介于治愈与姑息之间的临界状态的：根据病人的体能，经济等因素综合判断，争取通过化疗等手段达到一个能治愈的转化目的。这个时候你的化疗科医生的选择就太重要了！

患者，女，63岁，2023年6无明显诱因出现腹部不适。2023.06.20到我院查CT显示：胰腺颈体部肿块，考虑MT，肝胃间隙及胰周小淋巴结，肝肾多发囊肿。查CA19-9314；CA12532.7；CEA6.34。2023.06在全麻下行胰体尾切除+脾切除+门静脉部分切除人工血管置换手术，术后病理：中分化导管腺癌，淋巴结（2/19）（转移数/淋巴结总数），基因检测发现：KRASG12D突变。  术后复查：2023.07.24CA19-9 79.8U/ml术后辅助治疗方案：AG；时间：2023.07.-2023.12；期间2023.10.11查 CA19-920.3、2023.12.13查CA19-919.3，降到正常。建议患者再维持治疗一段时间，患者不愿意，遂在当地随访。2024.03.21复查 CA19-9:263    CA125110    CEA13，肿瘤标志物反弹。2024.03.21增强CT提示： 后腹膜软组织致密，肝转移可能2024.03.29PET-CT：肠系膜根部软组织致密影与术区分界不清，FDG高代谢，考虑复发可能；肝左叶M；腹膜后淋巴结M可能。  患者自行在外院行二线治疗方案：NALIRIFOX，疗程：2024.04-2024.06疗效：2024.06CA19-9 3000+；同期CT：评估PD，肝转移灶进展后患者又在外院改行三线治疗方案：卡度尼利单抗+戈沙妥珠单抗，疗程：2024.07-2024.09疗效：2024.09CA19-9 5000+；同期CT：较2024.07.31相比，术区复发同前，肝M较前进展。评估患者PD。患者又来我院寻求治疗方案，入组我院的临床研究，方案：KRASG12D抑制剂+ADC；定期复查肿瘤标志物，影像评估为PR。  最后总结下整个治疗过程中肿瘤标志物CA19-9等的变化，目前病情稳定。

1.什么是结直肠癌肝转移？众所周知，癌症在进展过程中可能会转移至远处器官。结直肠癌的转移形式包括血行转移、淋巴转移、腹膜播散和局部复发。其中，血行转移最常见的靶器官是肝脏和肺，而肝转移最为常见。根据日本结直肠癌研究小组的数据，结直肠癌根治性切除后，肝脏的初次复发率约为7.1%。2.如何准确诊断肝转移？为了准确判断结直肠癌是否发生肝转移，通常需要进行以下检查：影像学检查：超声波检查和CT检查是检测转移和复发的常规手段。增强CT扫描可明确肝脏是否存在转移，而 PET-CT 则有助于发现其他转移灶。肿瘤标志物检测：通过检测CEA和CA19-9等肿瘤标志物，当其水平升高时，提示可能存在转移或复发。MRI检查：为进一步评估肝转移的数量及部位，EOB增强型肝脏MRI检查可提供更精确的诊断，帮助判断肝转移是否适合手术治疗。3.结直肠癌肝转移的治疗方法结直肠癌肝转移的治疗主要包括肝切除、化疗以及热凝治疗。具体方案的选择取决于是否存在其他器官转移以及患者的肝功能状况。1)肝切除如果肝转移仅限于肝脏且没有其他器官转移，可以考虑进行肝切除手术，并尝试根治性治疗。手术方式取决于肝转移的部位、大小和数量。近年来，腹腔镜肝切除术因创伤小、恢复快而逐渐普及。有研究显示，肝切除术后5年生存率可超过30%。若能完全切除所有肝转移瘤，患者的生存期可能显著延长，甚至达到治愈。2)转化化疗对于无法手术的肝转移患者，化疗是主要治疗手段。化疗方案通常结合抗癌药物和分子靶向药物。近年来，随着治疗技术的进步，患者的中位生存时间已超过30个月。个体化治疗在化疗中发挥重要作用。根据患者癌组织的基因突变情况（如RAS基因、BRAF基因及MSI状态），医生会选择最合适的化疗方案。如果化疗有效且转移灶明显缩小，可能创造手术机会，这被称为“转化手术”。转化手术不仅能够进一步延长生存时间，甚至有望治愈疾病。具体案例某结直肠癌患者因多发性肝转移无法手术。通过5个疗程的FOLFOX化疗联合分子靶向药物治疗，肿瘤显著缩小。随后成功实施肝切除手术并完成根治性治疗。该患者术后存活超过10年，未见复发。3)热凝治疗热凝治疗包括微波凝固和射频消融。相比肝切除术，这种治疗方法创伤更小，出血风险更低，适用于手术风险较高或肿瘤位于难以切除部位的患者。然而，热凝治疗的复发率高于手术。对于肝转移瘤数量较多的患者，部分病灶可通过手术切除，其余病灶则通过热凝治疗进行控制。本文介绍了结直肠癌肝转移的流行病学、诊断方法和治疗策略。近年来，随着肝脏手术技术的提升和化疗药物的进步，患者的生存时间显著延长。正如具体案例所示，化疗在某些情况下能够使手术成为可能，从而进一步提高治愈机会。即便处于疾病的晚期阶段，患者也不应放弃治疗。通过外科医生（包括结直肠外科医生和肝脏外科医生）、肿瘤内科医生和护士组成的多学科团队协作治疗，有望显著改善患者的生存预后。

问题：对于药物治疗反应良好且影像学消失的肝转移是否还建议手术切除？强烈建议切除药物治疗后CT和MRI图像上消失的肝转移瘤。在最初不可切除、但对药物治疗反应良好、并变得可切除的肝转移患者中，消失性肝转移（DisappearingLiverMetastases，DLM）被诊断为在药物治疗后、在CT图像上消失了一个或多个的病灶，被认为是独立的预后因素。据报道，约20%至25%的转移性肝病灶在药物治疗6至12个疗程后消失，但即使在影像学上观察到完全缓解，也并不始终被证实为病理学完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR），即肿瘤细胞消失。目前，有关DLM的报道非常有限。所有报告都是在单一机构进行的回顾性观察研究。在术前诊断为DLM的患者中，术后影像学无复发或完全病理缓解的比例从33%到83%不等。说明，即使术前影像诊断DLM已经消失，肿瘤细胞仍然存在的可能性很高。因此建议切除DLM所在的部分肝脏。另一方面，也有考虑到将来残肝复发的肝再次切除，尽可能多的保存残肝，也有一种意见只推荐切除或烧灼可识别的病变。在我们实际的日常临床实践中，如果术前影像学诊断出的DLM能够在手术中通过超声识别出来，并且位于易于切除的位置，则DLM往往会被切除。由于术中超声也无法识别DLM，则往往也无法切除。DLM的最佳治疗方案仍在争论中，因为没有足够的科学数据来说明其与组织病理学结果的关系。-END-

原创小小熊肿瘤医学论坛2024年10月11日18:37广东2人近日，首个来自欧洲20家中心的化疗联合肝移植治疗永久性不可切除的结直肠癌肝转移临床随机试验（TransMet试验）研究结果发表于《柳叶刀》（TheLancet）。结果显示：相比于单纯化疗，采用肝移植加化疗方案治疗的患者，5年生存率可达到73.2%。研究结果支持肝移植作为永久不可切除的肝转移患者治疗新选择。图1文章封面截图研究背景完全手术切除加全身化疗是治疗结直肠癌肝转移的最佳治疗方法，以获得长期生存率（5年生存率约40%）和治愈可能。然而，只有不到30%的患者被认为有初始可切除的转移，适合早期手术，而且手术的潜在治愈方法仍然很差。肿瘤降期是促进最初不可切除的结直肠肝转移患者进行二次切除的主要治疗目标。在一项大型回顾性研究中，发现化疗反应后完全切除与33%的5年生存率相关。尽管在使用双药或三药方案进行靶向治疗的3期随机对照试验中反应率很高（54−80%），但只有13-50%的患者进行了二次根治性手术。因此，全身化疗代表了大多数永久不可切除的结直肠肝转移患者的标准治疗。然而，在1980-1990年代在欧洲接受肝移植的50例结直肠肝转移患者的初步结果显示，5年生存率只有18%。由于器官稀缺和肝移植的常见适应症中生存率高，结直肠肝转移被认为是肝移植的禁忌症。尽管有国际建议，但“肝移植加化疗与单独化疗”需要在系统治疗的持续改进下进行验证。肝移植加肝转移治疗结直肠肝转移的结果应在肝移植适应症内进行评估，预计5年生存率为70−80%。最近的一项系统综述得出结论，需要从正在进行的前瞻性试验中获得进一步的证据来确定肝移植是否以及在何种程度上在肝脏手术不可切除的转移性结直肠癌中发挥作用。因此，TransMet试验（NCT02597348）开始评估肝移植加化疗与单纯化疗在永久不可切除的结直肠肝转移患者中的潜在临床益处。试验方法TransMet是一项多中心、开放标签、前瞻性、随机对照试验，在欧洲20家三级医疗中心进行。患者年龄在18-65岁之间，EasternCooperativeOncologyGroup体能评分为0-1分，不可切除的BRAF野生型结直肠癌肝转移灶，对系统性化疗（≥3个月，≤3线）有反应，且无其他部位的转移病灶的患者可参与入组。患者按区组随机分配（1:1）接受肝移植加化疗或单纯化疗。肝移植加化疗组在最后一次化疗周期后接受肝移植的时间不超过2个月。在随机分配时，肝移植加化疗组接受的化疗周期数中位数为21.0个，而单纯化疗组接受的化疗周期数中位数为17.0个，最多接受三线化疗。一线化疗期间，64/94例患者接受双药化疗，30/94例患者接受三药方案化疗；76/94例患者（80%）接受了靶向治疗。移植患者接受个性化免疫抑制治疗术后接受化疗，化疗组继续接受化疗。主要终点是分析意向治疗和符合方案人群的5年总生存率。在接受治疗的人群中评估了安全性事件。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT02597348），并且已完成招募。图2试验流程图试验结果患者基线数据在2016年2月18日至2021年7月5日期间，对157名患者进行了资格评估，63名患者被排除（图2）。在4例在原发肿瘤切除前被要求合格的患者中，3例因肝外肿瘤（n=2）或潜在可切除的结直肠肝转移（n=1）而被排除，1例在原发肿瘤切除后4个月被随机分配。因此，94例患者被纳入意向治疗人群，其中肝移植加化疗组47例，单纯化疗组47例。排除肝移植合并重大偏差的患者后，肝移植联合化疗组36例，单纯化疗组38例。两组患者在诊断时的基线疾病特征（表1）和随机分组（表2）是相似的。表1在意向治疗人群中诊断结直肠肝转移的基线特征表2：在意向治疗人群中，随机分组时的基线特征总生存期和无进展生存期在意向治疗人群中，在数据截止时，中位随访59.3个月后，报告了56例死亡。肝移植加化疗组的中位生存期未达到，化疗组的中位生存期为29.7个月。肝移植加化疗的5年总生存率为56.6%，化疗组的5年总生存率为12.6%（图3）。图3意向治疗人群总生存期肝移植加化疗组60个月预估的限制性平均生存时间为43.9个月，化疗组为31.3个月，相当于肝移植加化疗组限制性平均生存时间增加了12.6个月。在意向治疗分析中，肝移植加化疗组的3年总生存率为65.5%，化疗组的3年总生存率为38.9%。在符合方案人群中，肝移植加化疗组的5年总生存率为73.2%，化疗组为9.3%。肝移植加化疗组的中位生存期未达到，化疗组为26.6个月（图4)。图4符合方案人群的总生存期肝移植加化疗组的中位无进展生存期为17.4个月，化疗组为6.4个月，两组的3年无进展生存率为32.9%和3.9%，5年无进展生存率分别为19.9%和0%（图5)。图5符合方案人群的无进展生存期在符合方案分析的36例接受移植的患者中，26例（72%）出现肝脏（1例4%）、肺(14例54%）、淋巴结（3例12%）、其他部位（5例19%）或多个部位（3例12%）的孤立性复发。这26例患者中有19例（73%）接受了化疗。12例（46%）患者进行了具有治疗目的的手术或局部消融。肝移植加化疗组患者首次复发均未接受最佳支持治疗。肝移植加化疗组的中位继发性无进展生存期为35.4个月，5年二次无进展生存率为36.1%（图6）。在符合方案人群的最后一次随访中，肝移植加化疗组的36例患者中有15例（42%）无疾病存活，而单独化疗组有1例（3%）存活。图6在符合方案人群中，化疗联合肝移植组的二次无进展生存期安全性安全性方面，肝移植加化疗组中3例患者因原发性无功能等原因再次接受移植治疗，1例患者术后死于多器官功能衰竭，常见3级及以上严重并发症主要为胆道并发症、肺部并发症、早期同种异体移植物功能障碍等。符合治疗方案人群中，肝移植加化疗组接受移植后化疗的患者中，36%（8/22）观察到3级或4级毒性，而单纯化疗组中这一比例为47%（17/36）。试验结论本研究表明，与单独化疗相比，肝移植联合化疗显著提高了不可切除的结直肠肝转移患者的总生存期，并提供了治愈的潜力。肝移植后患者的生存率，当有效执行时，与肝移植的常见指征相似。这些结果支持验证肝移植作为永久不可切除的仅肝脏转移患者的新标准选择。参考资料：trialAdam,RenéAdam,Renéetal.Livertransplantationpluschemotherapyversuschemotherapyaloneinpatientswithpermanentlyunresectablecolorectallivermetastases(TransMet):resultsfromamulticentre,open-label,prospective,randomisedcontrolled.TheLancet,Volume404,Issue10458,1107-1118编辑：小小熊

1例（男/82岁）胃癌肝转移以局部治疗为先导的综合治疗-TOMO放疗1例（男/91岁）下咽癌综合治疗（手术+TOMO辅助放疗）后3年余肝脏胆管细胞癌（男，89岁）IV期1例放疗为主的综合治疗报告并文献复习1例（89岁）前列腺癌骨转移急诊放疗＆痔疮/外痔放疗-TOMO放疗iSABR+直肠腺瘤低姑息放疗1例（男/71岁）胃癌幽门梗阻并肝转移以局部治疗为先导的综合治疗-（肝4DSCART）TOMO放疗胃癌-放疗视角

肝转移瘤最常见是由胃癌、肠癌、胰腺癌等转移而来。首先需要治疗原发肿瘤。如果原发肿瘤和转移瘤能同时完整安全的切除，则可以考虑同期或分期手术切除。如果无法同时完整安全的切除，则以全身用药为主，对原发癌和肝转移瘤都有用。降期以后再完整安全的切除。肝转移瘤的治疗只是治疗中的一环，包括手术切除、消融、外放疗、质子治疗、灌注化疗/化疗栓塞、钇90内放疗等。不同的治疗方式适合不同的患者，需要综合考虑患者的身体状况、肝功能的状况、肿瘤大小、数目、位置等因素。如果肝转移瘤能彻底治疗，生活质量和生存时间都可以大大提高。每个患者均有特殊性，具体病因、治疗指征和方式请咨询专科医生。欢迎收藏及转发给有需要的亲人朋友。