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曾可斌主任医师 重医大附一院 神经内科 隐球菌脑膜炎是一种由新型隐球菌导致的常见中枢神经系统真菌感染性疾病，常见于患有获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome）患者，具有较高的致残率及致死率，临床症状多变，常见表现为发热、头痛、恶心、呕吐、意识水平改变、脑膜刺激症状等，部分感染隐球菌但未处于免疫抑制状态患者更易出现一些神经系统损害症状，如视觉缺损、脑卒中、类周围神经病等少见表现，进一步认识这些些症状将有助于早期正确的诊治，现主要的少见表现综述如下。1.视神经损害隐球菌脑膜炎常伴继发性眼球或视神经受累，40%的患者可出现视乳头水肿，但其导致视力缺损的发生率较低，单侧或双侧视力缺损均有文献报道，易被患者或医务人员忽视。视力缺损也可出现于隐球菌脑膜炎患者同时伴卒中或短暂性脑缺血发作、可逆性后部脑病综合征、多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病等多种疾病中，需仔细进行鉴别。隐球菌脑膜炎导致的视力缺损可急性进展，也可缓慢发生。在澳大利亚进行的一项为期12年的隐球菌脑膜炎回顾性研究发现，10％的患者由于颅内压缓慢性增加而出现永久性失明，但也有很少部分患者在起病初期就已表现出视力缺损，这种快慢不一的发展形式主要与隐球菌导致视力缺损的机制不同有关。缓慢进展性视力缺损主要是因为继发于颅内压升高而引起的压迫性视神经病变所致，而颅内压升高则与新型隐球菌的多糖荚膜阻塞了蛛网膜颗粒对脑脊液的吸收有关。而当新型隐球菌直接浸润并侵犯视神经或导致视神经周围粘连性蛛网膜炎时可出现快速进展性视力缺损（3天之内）。此外，免疫介导的神经损害也可引起视神经损害。早在1997年SEATON等回顾性分析了82例免疫功能正常合并视力缺损的隐球菌脑膜炎患者，结果显示，免疫介导的视神经病变可能在视力缺损中具有重要作用。近年来，有文献报道了隐球菌脑膜炎同时合并AIDS患者在接受高效联合抗反转录病毒治疗治疗过程中出现了视力缺损，表明高效联合抗反转录病毒治疗所介导的免疫重建炎症综合征可能参与了视神经的损害。值得注意的是，虽然视力缺损在免疫功能正常患者或合并AIDS患者中均可出现，但最近有新的研究表明，免疫功能正常的隐球菌脑膜炎患者视力缺损发生率更高，推测可能是此类患者潜在的相对正常完整的免疫细胞所介导的免疫反应所致。因此，适时使用免疫抑制剂可能有助于改善此类患者视力缺损的预后。抗真菌药物及降颅内压为主的多种治疗方法有助于改善患者视力损害。2016年进行的一项研究表明，在发生视力损害时单纯使用抗真菌药物治疗是不够的，若能在视神经发生萎缩前及时进行相关治疗可能会对是否遗留永久性视力缺损产生至关重要的影响。目前，对颅高压所致的视力缺损有很多治疗方案，如常用的有药物降压、腰穿引流、腰大池置管引流、留置贮液囊（如ommaya囊）、侧脑室外引流、脑室-腹腔分流术、视神经鞘开窗术等，最近也有学者指出，可利用脑脊液净化装置降低颅内压及过滤真菌，但尚缺乏有力的循证医学证据。因此，就现阶段而言，对发生视力缺损的隐球菌脑膜炎患者采取何种治疗方式最有利于改善患者预后仍需进一步的临床研究，但降低颅内压及控制隐球菌感染将会是治疗的核心。2.脑卒中隐球菌脑膜炎患者并发脑卒中可出现于病程中的各阶段，甚至可表现为首发症状；26.0%的隐球菌脑膜炎患者可出现脑卒中，但在不合并AIDS的隐球菌脑膜炎患者中脑卒中发生率仅为4.0%，其原因尚不明确。隐球菌脑膜炎患者并发脑卒中多为急性或亚急性缺血性脑卒中，且多为腔隙性、多发性，最常见的损害部位是豆纹动脉和丘脑穿通动脉的支配区域，常导致瘫痪、认知能力减退及听力损害，隐球菌脑膜炎患者并发脑卒中常提示患者预后不佳；可能由于其较低的发生率及多变的临床表现导致的误诊从而影响了患者预后。隐球菌脑膜炎患者发生脑卒中与多种因素有关。有研究表明，恶性肿瘤、贫血和低钠血症的隐球菌性脑膜炎患者发生卒中的风险更高，且隐球菌性脑膜炎相关卒中患者神经功能缺损发生率更高。对不伴AIDS的隐球菌脑膜炎患者而言，脑积水、吸烟及糖尿病是发生脑卒中的独立危险因素，其中脑积水患者卒中发生率为未发生脑积水患者的23倍，因此，积极处理脑积水可能有助于降低脑卒中发生率；脑积水导致缺血性脑卒中的机制可能与其所引起的脑血管痉挛有关。此外，隐球菌还可通过分泌血管内皮生长因子直接侵犯脑微血管内皮细胞并破坏血脑屏障完整性，从而渗透到血管周围间隙并诱导内皮细胞增殖，导致动脉炎、引起血栓形成并最终诱发卒中。也有学者指出，隐球菌所致的炎症性纤维化导致蛛网膜下腔小静脉阻塞可能也参与了脑卒中的发生。因此，对缺血性脑卒中的患者，特别是合并上述危险因素的患者在寻找脑血管病危险因素时也需考虑是否合并隐球菌感染的可能性，以避免漏诊而延误患者治疗。3.类周围神经病及蛛网膜炎新型隐球菌感染后表现为类周围神经损害也见有文献报道。2019年CORREA-FORERO等报道了1例非AIDS的隐球菌脑膜炎患者表现为急性弛缓性麻痹和周围神经受累，出现包括构音障碍、单侧周围性面瘫、不对称性四肢瘫痪、对称性腱反射减弱和尿潴留等表现，临床初步诊断为吉兰-巴雷综合征，在完善腰椎穿刺后在患者脑脊液中找到了隐球菌，在给予患者抗真菌治疗后周围神经病变明显好转。目前，隐球菌导致的周围神经损害的发病机制尚不明确，可能与隐球菌侵犯脊髓神经根及脊髓膜从而导致周围神经病有关。隐球菌对神经系统具有特殊的趋向性，可能与脑脊液和基底神经节组织提供了某种特殊的营养成分有关。目前已发现，隐球菌脑膜炎患者脑脊液中人可溶性CD21、人可溶性CD27和神经丝轻链蛋白水平升高。但周围神经受累所引起的症状在蛛网膜炎患者中也可见到，蛛网膜在受到隐球菌侵犯后可出现以增厚、粘连和囊肿形成为主要特征的蛛网膜炎，患者也可出现下运动神经元受累的表现，如弛缓性麻痹、感觉减退等。治疗类周围神经病及蛛网膜炎根本方案仍是标准的两性霉素B加氟康唑或氟胞嘧啶等药物，包括诱导期和巩固期治疗。需注意的是，对不明原因周围神经病患者可能会考虑采取血浆置换的治疗方案，但其疗效可能不佳。一项选取6例隐球菌性脊髓蛛网膜炎并遗留神经功能缺损患者的研究在采用免疫抑制剂[甲基强的松龙，他克莫司和（或）甲氨蝶呤]治疗后患者临床症状获得明显改善，因此，对隐球菌脑膜炎同时伴脊髓蛛网膜炎患者治疗时加用免疫抑制剂可能可以改善患者预后，但需注意的是，在采用此种治疗方案前需确认患者隐球菌感染已被控制，否则可能导致感染复发等不良后果。4.神经性耳聋隐球菌性脑膜炎患者并发神经性耳聋发生率为27.0％~30.8％，通常表现为双侧突发和缓慢进展，但听力下降很轻微，大多伴其他神经系统损伤的表现。MOBERLY等报道了1例仅表现为神经性耳聋的非人类免疫缺陷病毒感染的隐球菌性脑膜炎，患者最初表现为单侧神经性耳聋和步态不稳定，3周后听力损失变为双侧，无其他明显的神经系统或全身症状。WANG 等对7例并发神经性耳聋的隐球菌性脑膜炎幸存者的随访研究发现，其中3例患者听力损失改善，2例患者听力损失无明显改善或恶化，2例患者听力损害加重。 隐球菌脑膜炎引起神经性耳聋的机制可能与隐球菌直接侵入颞骨并破坏了耳蜗螺旋神经节和耳蜗神经纤维或脑膜浸润和感染有关。临床对突发神经性耳聋患者可能会使用大量糖皮质激素进行治疗，但对隐球菌脑膜炎所引起的突发性神经性耳聋患者激素治疗不仅无效，甚至可能诱发隐球菌暴发性全身性感染，这在临床治疗时应需引起注意并极力避免。5.小结隐球菌脑膜炎患者的临床表现除常见发热、头痛、恶心、呕吐等外，也可表现为视力损害、脑卒中、类周围神经病及脊髓蛛网膜炎和神经性耳聋等少见神经系统损伤症状。随着目前AIDS在全球感染人数的不断上升，隐球菌脑膜炎发病率亦也有所上升，而隐球菌脑膜炎起病隐匿，表现多样，易被漏、误诊从而延误治疗，且我国隐球菌脑膜炎患者中也常见不合并人类免疫缺陷病毒感染或长期服用免疫抑制剂免疫功能正常者，进一步增加了诊断难度。因此，在不明原因神经系统损害时应考虑到隐球菌脑膜炎并进一步完善脑脊液病原学检查，如墨汁染色、真菌培养及隐球菌荚膜抗原检测等以协助诊治，一旦确诊则需立即使用两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑等药物进行标准的抗真菌治疗，以挽救患者生命。2021年08月17日
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